一種膽堿m受體拮抗劑阿地溴銨及其制備方法
【技術領域】
[0001]本發明屬于呼吸系統藥物阿地溴銨及其制備領域，特別涉及一種膽堿Μ受體拮抗 劑阿地溴銨及其制備方法。
【背景技術】
[0002] 慢性阻塞性肺病（Chronicobstructivepulmonarydisease，C0PD)是一種常見 的呼吸系統疾病，是一種具有氣流受限特征的可以預防和治療的疾病。其氣流受限不完全 可逆并呈進行性發展。阿地溴銨（Aclidiniumbromide)由美國森林實驗室制藥公司、 Almirall公司研制開發，2013年經美國FDA批準上市，商品名為TudorzaPressair，阿地溴 銨吸入性粉劑獲準用作慢性阻塞性肺病（C0PD)引起的支氣管痙攣的長期維持治療藥。 Tudorza為每日2次用藥，屬于吸入性長效抗膽堿藥，其作用機制為通過抑制乙酰膽堿對氣 管平滑肌毒蕈堿受體的作用，促進支氣管擴張。本品屬于吸入性長效抗Μ膽堿藥，該藥為選 擇性Μ3受體拮抗劑，可用于用于長期維持治療慢性阻塞性肺疾病(C0PD)相關的支氣管痙攣 (肺部氣道變窄），包括慢性支氣管炎和肺氣腫。阿地溴銨是繼異丙托溴銨和噻托溴銨后，第 3個上市的抗膽堿能支氣管擴張藥，其起效速度比噻托溴銨快，接近于異丙托溴銨。其對Μ3 膽堿能受體有高度選擇性，進入體內后可與M2和Μ3受體結合，但其與Μ3受體結合的更加牢 固，半衰期是Μ2受體的6倍，因此，其作用時間長，屬長效膽堿能受體拮抗劑，而其對抗Μ2受體 的不良反應如心動過速等，則相對較少。另外，阿地溴銨將叔氨基季銨化后，降低了其口服 生物利用度及透過血腦屏障的能力，通過吸入給藥后，全身不良反應更少。（Jones Pff.Clinicalpotentialofaclidiniumbromideinchronicobstructivepulmonary disease.Internationaljournalofchronicobstructivepulmonarydisease，2015， 10:677-687.；Stone,L.E.；Skelley,J.ff.；Kyle,J.A.；Elmore,L.K.Aclidiniumbromide forthetreatmentofchronicobstructivepulmonarydisease.AmericanJournal ofHealth-SystemPharmacy,2014,71(5),386-393.；Jones,P.AclidiniumBromide TwiceDailyfortheTreatmentofChronicObstructivePulmonaryDisease:A Review.AdvancesinTherapy,2013,30(4):354-368.)
[0003] 有關阿地溴銨的合成，文獻報道的合成路線主要有以下3種合成方法，第一種合成 方法是由2,2_二(2-噻吩基)-2-羥基乙酸甲酯（2)與R-3-奎寧醇(3)在甲苯中縮合，得到2， 2-二(2-噻吩基)-2-羥基乙酸-R-奎寧-3-基酯(4)，收率只有40%，而后與3-苯氧丙基溴(5) 反應進行季鞍化，制得阿地溴鞍（1) (Prat，M. ;Fernandez，D. ;Buil，M.A. ;Crespo，M.I.; Casals,G.；Ferrer,M.；Tort,L.；Castro,J.；Monleon,J.M.；Gavalda,A.；Miralpeix,M.； Ramos,I.；Domenech,T.；Vilella,D.；Anton,F.；Huerta,J.M.；Espinosa,S.；Lopez,M.； Sentellas,S.；Gonzalez,M.；Alberti,J.；Segarra,V.；Cardenaa,A.；Beleta,J. ；Ryder, H..DiscoveryofNovelQuaternaryAmmoniumDerivativesof(3R)-Quinuclidinol EstersasPotentandLong-ActingMuscarinicAntagonistswithPotentialfor MinimalSystemicExposureafterInhaledAdministration:Identificationof(3R)- 3~{[Hydroxy(di-2-thienyl)acetyl]oxy}-1-(3-phenoxypropyl)-1-azoniabieyelo[2.2.2]octaneBromide(Ac1idiniumBromide),JournalofMedicinalChemistry, 2009:52(16) ,5076-5092.)。徐艷等也報道了將2,2-二(2-噻吩基)-2-羥基乙酸甲酯與3-奎 寧醇反應，產物不經分離，直接與3-苯氧丙基反應，采用一鍋煮法制得阿地溴銨。在該合成 路線中，縮合一步收率低，且使用手性的3-奎寧醇，合成成本高。（徐艷，王濤，茍遠誠，黃莉 莎，王緒，侯春，馬蘇峰，一鍋法制備阿地溴銨的工藝，中國專利【申請號】201410004516.3，申 請日：2014年1月6日。）方法一合成路線如下：
[0004]
[0005]第二種合成方法是茍遠誠等報道的關于阿地溴銨的合成，首先將草酰氯與R-3-奎 寧醇反應，得到草酸二-R-奎寧-3-基酯(7)，而后與經2-溴噻吩與鎂粉反應制得的格氏試劑 反應，制得2,2_二(2-噻吩基)-2-羥基乙酸-R-奎寧-3-基酯(4)，而后與路線一報道的方法 一樣，將2,2-二噻吩基-2-羥基乙酸-R-奎寧-3-基酯(4)與3-苯氧丙基溴反應進行季銨化， 制得阿地溴銨。（茍遠誠，王濤，黃莉莎，侯春，徐艷，馬蘇峰，一種2-羥基-2，2-二噻吩-2-基 乙酸-1-氮雜二環[2,2,2]辛-3-(R)_基酯制備方法，中國專利【申請號】201410004537.5,申 請日：2014年1月6日。），方法二合成路線如下：
[0008] 方法三：
[0009]趙圣印等采用草酰氯單甲酯（10)與R-3-奎寧醇反應，得到化合物（11)，而后與2-溴噻吩與鎂粉制備的格氏試劑反應，由于立體位阻原因，格氏試劑與立體位阻小的甲酯反 應得到2-羥基-2，2-二(2-噻吩基）乙酸-3-(R)奎寧醇基酯(4)，最后將R-2-羥基-2，2-二(2-噻吩基）乙酸-3-奎寧基酯（4)與3-苯氧丙基溴反生季銨化反應得到阿地溴銨，總收率達 25 %。（趙圣印，王明，向遠輝.一種膽堿Μ受體拮抗劑阿地溴銨及其制備方法，中國專利申請 號：201410853938.8,申請日：2014年12月26日。）合成路線如下：
[0010]
[0011] 在上述三種合成方法中第一種方法由2，2-二（2-噻吩基)-2-羥基乙酸甲酯（2)與R-3-奎寧醇(3)在甲苯中縮合，得到2，2-二(2-噻吩基)-2-羥基乙酸-R-奎寧-3-基酯(4)，收 率只有40%，收率低;方法二:首先將草酰氯與R-3-奎寧醇反應，得到草酸二-R-奎寧-3-基 酯（7 )，而后與經2_溴噻吩與鎂粉反應制得的格氏試劑反應，制得2，2-二噻吩基-2-羥基乙 酸-R-奎寧-3-基酯(4)，在反應中使用了大量、昂貴的R-3-奎寧醇，造成最終藥品阿地溴銨 生產成本高。方法三也存在使用了大量、昂貴的R-3-奎寧醇，生產成本較高。
[0012] 綜上所述，上述方法存在反應路線長、收率低和生產成本高等缺點，在大規模生產 中成本相對較高。因此，研究開發新的合成路線，以降低生產成本，簡化操作，具有重要意 義。

【發明內容】

[0013]本發明所要解決的技術問題是提供一種膽堿Μ受體拮抗劑阿地溴銨及其制備方 法，本發明縮短了反應時間，降低了生產成本，三廢處理，本發明方法收率高，起始原料易 得，成本低，反應操作簡單，易于工業化生產。
[0014]本發明的一種膽堿Μ受體拮抗劑阿地溴銨，結構式為：
[0015]
[0016] 熔點：226~228°C;性狀：白色固體。
[0017] 阿地溴銨的核磁共振氫譜和核磁共振碳譜數據如下：
[0018] ΧΗNMR(400MHz,DMS〇-de)5 :1.77-1.69(m, 2H), 1.98-1.92(m2H), 2.13 (d,J= 6.7Hz，2H)，2.32(s，lH)，3.20(d，J=7.6Hz，lH)，3.53-3.39(m，6H)，4.00-3.92(m，lH),4.03 (d，J= 5.3Hz，2H)，5.24(s，lH)，6.96(t，J= 7.9Hz，3H)，7.02(s，2H)，7.18(s，2H)，7.31(t，J =7.7Hz，2H),7.53-7.50(m，3H);13C匪R(101MHz，CDC13)S: 18.14,20.81,22.20,23.95， 53.20,54.35,59.73,61.08,65.08,69.77,76.8