一種新型膽囊收縮毒受體拮抗劑類似物及其合成方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及一類新型阿斯普尼辛類似物的合成及其合成方法，具體涉及一種新型 膽囊收縮毒受體拮抗劑類似物及其合成方法。
【背景技術】
[0002] 在已有藥物的基礎上，利用有機合成手段設計合成藥物及其衍生物，并結合生物 活性測試開展藥物的篩選，對于新藥研發具有重要的科學和現實意義。許多藥物在臨床使 用過程中，因種種缺陷而受到限制或被淘汰，如半衰期短，導致服用不便等。因此為增加藥 效，改善吸收，延長作用時間及減少副作用等，將一些已應用于臨床的藥物作為先導化物進 行研究已是新藥研發的主要來源之一。著名的囊收縮素拮抗劑地伐西匹（devazepide)就是 由阿斯普尼辛(asperlicin)-是從蒜曲霉菌屬中得到的非肽類膽囊收縮素拮抗劑優化得 到。
[0003] 1985年，阿斯普尼辛（asperlicin)被Merk公司的Goetz研究小組從一種名叫 aspergillus alliaceus( 一種曲酶菌）的代謝產物中首次分離【Goetz, Μ.A, 了.八11衍1^(^.1985,36，1633;1^68(*，1.]\1，1.411衍1^(^.1985,36，1638】，三年之后，另外四種 同源吲哚生物堿asperlicin B、C、D、E接著被該小組從該霉菌代謝產物中分離出來 【1^〇8(*，了.]\1，了.厶11衍1^(^.1988,39,878 ;!1〇11。1^0.1?，了.厶11衍1^(^.1988,39,882】，并進行了 一系列的生物活性測試。研究結果表明，asperlicin系列化合物對于人體細胞內的膽囊收 縮毒受體(CCK A)有很好的抑制作用，且其中asperlicin的抑制效果非常優異，因此被發展 成為一種良好的膽囊收縮素受體拮抗劑先導化合物【Sun，H.H，J.Antibi 〇t.l994,47,599; Houck，D.R,J.Antibiot.1988,39,882;Evans B.E，J.Med.Chem.1987,30,1229】。

【發明內容】

[0004] 本發明的目的是提供一種新型膽囊收縮毒受體拮抗劑類似物及其合成方法，本發 明所制得的目標化合物為全新化合物，且合成路線較短，各步驟操作分離簡單，產率較高， 試劑均為常用廉價試劑，適合大量生產。
[0005] 本發明的技術方案如下：
[0006] -種新型膽囊收縮毒受體拮抗劑類似物，它具有如下結構：
[0008] -種新型膽囊收縮毒受體拮抗劑類似物的合成方法，包括以下步驟：
[0009] 1)在0~120°C下，將5-甲氧基靛紅酸酐溶于三乙胺的水溶液中，制成0. 1~ l.Omol/L溶液，再加入1個當量的L-甲硫氨酸，攪拌至反應完全，減壓濃縮除去水分，得到反 應中間體，該中間體無需分離純化，直接進行下一步反應；
[0010] 2)在0~180°C下，將步驟1)中制得的反應中間體加入DMS0中溶解并攪拌至反應完 全，加入冰水淬滅，經乙醚萃取、飽和氯化鈉洗滌、無水硫酸鈉干燥、濃縮、純化后得到相應 的七元環產物1;
[0011] 3)在-20~40°C下，將七元環產物1溶于一種干燥的醚類溶劑中，制成0.10~ 0.50mol/L溶液，先加入二異丙基乙胺和催化劑，并在惰性氣體保護中緩慢加入2-硝基芳基 酰氯(R=H或C1~C10烷基），繼續攪拌至反應完全，加入飽和氯化銨淬滅后，經二氯甲烷萃 取、飽和氯化鈉洗滌、無水硫酸鈉干燥、濃縮、純化后得到化合物2;
[0012] 4)在-100~50°C下，將化合物2溶于一種干燥的苯類溶劑中，制成0.1~1.0m〇l/L 溶液，并加一定量的冰醋酸，使化合物2濃度為0.1~1.0m〇l/L，之后緩慢加入4-10個當量的 鋅粉，攪拌至反應完全，加入冰水淬滅、經乙酸乙酯萃取、飽和氯化鈉洗滌、無水硫酸鈉干 燥、濃縮、純化后得到目標產物。
[0013] 上述過程的反應方程式如下
[0015]具體的，步驟1)所述的三乙胺的濃度為
[0016]具體的，步驟2)所述的中間體的濃度為0.1~lmol/L〇
[0017] 具體的，步驟3)所述的醚類溶劑為乙醚、四氫呋南中的一種或兩種。
[0018] 具體的，步驟3)所述的二異丙基乙胺加入的量為2-5個當量。
[0019] 具體的，步驟3)所述的催化劑為成肽類的脫水縮合催化劑，濃度為。
[0020] 具體的，步驟3)所述的2-硝基芳基酰氯(R = H或，C1~C10烷基)濃度為。
[0021] 具體的，步驟4)所述的溶劑為苯、甲苯中的一種或兩種。
[0022] 具體的，步驟4)所述冰醋酸的加入量為苯類溶劑的體積的十倍。
[0023] 本發明的有益效果是:本發明以L-甲硫氨酸為原料，先與5-甲氧基靛紅酸酐發生 成肽反應，接著在DMS0的作用下形成七元環得到化合物1;在二異丙基乙基胺以及催化劑的 作用下，化合物1與鄰硝基酰氯反應得到化合物2;化合物2最后在還原劑Zn和醋酸的作用下 發生分子內成環反應得到目標產物3，各步驟操作分離簡單，路線較短，產率較高，試劑均為 常用廉價試劑，適合大量生產，并且制得的目標產物對人體細胞內的膽囊收縮毒受體有較 好的抑制作用。
【具體實施方式】
[0024]現在結合具體實施例(R = H)對本發明作進一步詳細的說明。
[0025] 實施例1
[0026] -種新型膽囊收縮毒受體拮抗劑類似物，它具有如下結構：
[0028] 實施例1
[0029] -種新型膽囊收縮毒受體拮抗劑類似物的合成方法，包括以下步驟：
[0030] 1)常溫下，將5-甲氧基靛紅酸桿（5.79g，30mmo 1)溶于三乙胺的水溶液（三乙胺 4· 2mL,水30mL)中，制成1 · Omol/L溶液，再加入L-甲硫氨酸（4· 5g，30mmol)，反應物在室溫攪 拌5小時后，減壓濃縮除去水分，油栗抽干，中間體無需分離純化，直接作為下一步反應的原 料。
[0031 ] 2)將上一步的中間體加入DMS0中（lOOOmL)在135-150°c加熱攪拌5小時后，冷卻至 0°C，并在冷卻下加入冰水1000mL，并用乙醚萃取（150mL X 6)，合并有機相，用飽和氯化鈉溶 液洗滌，無水硫酸鈉干燥。經過濾、濃縮、純化得到化合物1(兩步總產率約為85%)。白色固 體，Mp 180-183°C(Et0Ac) ;[a]D2°+312.3(c 1.0，DMS0);IR(film)vmax: 3216,2917,1684， 1653，1607，1480，1441，1402，1259，1026，761cm-1;咕匪R(400MHz，DMS0-d 6)Sl0 · 35(s，1H, PhNHCO)，8.48((1. J = 4.7Hz，lH，PhC0NH)，7.74-7.66(m，lH，Ar-H) ,7.50-7.41 (m，lH，Ar-H), 7.20-7.03(m,2H,Ar-H),3.85(s,3H,0CH3),3.79-3.70(m,lH,C0CHN),2.58-2.43(m,lH, SCH2)，2·03-1·79(m，1H，CHCH2)，1·98(s，1H，SCH3); 13C 匪R(100MHz，DMS〇-d6) δ 172·3， 168.8,137.6,133.2,131.3,127.2,124.9,121.9,57.7,51.5,30.4,28.2,15.4；MS(ESI)m/ z303(M+Na+，100% ) ;HRMS-ESI Calcd for C23H22N4〇5(M+H+) :281.3500;found:281.3527.
[0032] 3)將化合物1 (0.5g，2 . Ommol)與催化劑DMAP(24mg，0 . lOmmol)溶解于