本發明屬(shu)于(yu)有機合成(cheng)和化學(xue)醫藥制備技術領域，涉及一(yi)種(1r,2r)-2-(3,4-二氟(fu)代苯基(ji))環(huan)丙烷(wan)腈的合成(cheng)方法，具體是一(yi)種用于(yu)制備抗(kang)凝(ning)血藥物(wu)替(ti)卡格雷(lei)的重要(yao)中間(jian)體(1r,2r)-2-(3,4-二氟(fu)代苯基(ji))環(huan)丙烷(wan)腈的合成(cheng)方法。
技術背景
替卡格雷(ticagrelor/brilinta)是由阿斯利康公司研發的一種新型、小分子抗血凝藥，是第一個可逆結合的、直接起效的、口服給藥的血小板二磷酸腺苷p2y12受體拮抗劑。新近發表的plato(43個國家862個中心進行的隨機、雙盲、多中心平行對照臨床試驗)結果顯示，與氯吡格雷相比，替卡格雷使心血管死亡、心肌梗死或卒中組成的主要復合終點相對危險度顯著降低16％，同時未增加主要安全性終點—大出血的發生率。尤其(qi)是(shi)替(ti)(ti)卡(ka)(ka)格(ge)雷停藥后血(xue)小板功能(neng)很快得(de)到恢復，用藥更加靈活。因(yin)此，在(zai)歐洲(zhou)心臟病協會公布的esc2010年(nian)指南中，替(ti)(ti)卡(ka)(ka)格(ge)雷已被推薦(jian)(jian)(i級推薦(jian)(jian)，b類證據)作(zuo)為(wei)氯吡格(ge)雷抵抗患(huan)者的重要替(ti)(ti)代治療藥。如今替(ti)(ti)卡(ka)(ka)格(ge)雷已在(zai)41個(ge)國家獲準上市，并納入其(qi)中7個(ge)國家的醫療補償(chang)范圍。據分析(xi)師(shi)預(yu)計，2015年(nian)之(zhi)前該(gai)藥的總銷(xiao)售額(e)將達到20億美元(yuan)。在(zai)這種形勢下(xia)，對替(ti)(ti)卡(ka)(ka)格(ge)雷及其(qi)相關的具有(you)戰略意義中間(jian)體的研發及產(chan)業化已成為(wei)業界關注的焦點(dian)。
如式iv所示(shi)的(de)(1r,2r)-2-(3,4-二氟(fu)代(dai)苯基(ji)(ji))環丙(bing)烷腈(jing)是合成(cheng)(cheng)抗凝血藥(yao)物(wu)替卡格(ge)雷(lei)的(de)關鍵手(shou)性(xing)(xing)(xing)中間體，目前為(wei)止，已有文獻報道(1r,2r)-2-(3,4-二氟(fu)苯基(ji)(ji))環丙(bing)烷腈(jing)的(de)合成(cheng)(cheng)路線(xian)主要有以下三種(zhong)(zhong)：第一(yi)種(zhong)(zhong)、以1,2-二氟(fu)苯為(wei)起(qi)始原料(liao)，通(tong)過酰化(hua)合、取代(dai)、還原、環丙(bing)烷化(hua)反應以及(ji)(ji)手(shou)性(xing)(xing)(xing)拆分(fen)獲得(de)目標(biao)化(hua)合物(wu)[wo，2013124280a1]；第二種(zhong)(zhong)、樟腦锍葉立德camphor-derivedsulfoniumylide與丙(bing)烯腈(jing)的(de)環丙(bing)烷化(hua)反應，不(bu)對稱(cheng)合成(cheng)(cheng)[kunhuang,zhi-zhenhuang,apracticalandcontrollableenantioselectivesynthesisof2-phenyl-1-cyclopropanecarboxylatesviaacamphor-derivedsulfoniumylidesynlett2005,10：1621–1623]；第三種(zhong)(zhong)、以3,4-二氟(fu)苯甲(jia)醛(quan)為(wei)起(qi)始原料(liao)，通(tong)過縮(suo)合、環丙(bing)烷化(hua)反應及(ji)(ji)手(shou)性(xing)(xing)(xing)拆分(fen)獲得(de)目標(biao)化(hua)合物(wu)[wo2013144295a1]。
上述(shu)工藝(yi)路(lu)(lu)線(xian)經過數年的(de)(de)(de)(de)發展和(he)改進，雖已成(cheng)為目前(1r,2r)-2-(3,4-二氟苯基)環(huan)丙烷腈制備的(de)(de)(de)(de)主要(yao)方法，但還是存(cun)在其自身(shen)難以(yi)克服的(de)(de)(de)(de)缺點(dian)。主要(yao)體現在以(yi)下(xia)兩(liang)點(dian)：1).制備成(cheng)本較高。上述(shu)工藝(yi)路(lu)(lu)線(xian)存(cun)在路(lu)(lu)線(xian)較長、收率較低、手(shou)性(xing)(xing)(xing)產(chan)(chan)物(wu)(wu)需要(yao)拆分以(yi)及(ji)使用昂貴的(de)(de)(de)(de)手(shou)性(xing)(xing)(xing)物(wu)(wu)質(zhi)為手(shou)性(xing)(xing)(xing)誘導(dao)中(zhong)心等不足(zu)，這導(dao)致(1r,2r)-2-(3,4-二氟苯基)環(huan)丙烷腈的(de)(de)(de)(de)生(sheng)產(chan)(chan)成(cheng)本大(da)大(da)提高，且原有工藝(yi)路(lu)(lu)線(xian)技術改進的(de)(de)(de)(de)空(kong)間有限。2).制備過程(cheng)環(huan)保(bao)性(xing)(xing)(xing)欠佳，原子經濟性(xing)(xing)(xing)差。上述(shu)工藝(yi)路(lu)(lu)線(xian)中(zhong)的(de)(de)(de)(de)副產(chan)(chan)品難于回收再利(li)用、三(san)廢產(chan)(chan)生(sheng)量大(da)、生(sheng)產(chan)(chan)過程(cheng)環(huan)境污染大(da)。因此，迫切需要(yao)發展及(ji)建立(li)一種(zhong)高效、環(huan)保(bao)、低成(cheng)本替卡格雷關鍵手(shou)性(xing)(xing)(xing)中(zhong)間體(1r,2r)-2-(3,4-二氟苯基)環(huan)丙烷腈的(de)(de)(de)(de)合成(cheng)新方法。
隨著人(ren)們(men)對復雜手性(xing)分子(zi)(zi)對映體不(bu)(bu)同生理作(zuo)用的(de)深入了解，不(bu)(bu)對稱合成的(de)研究得(de)到(dao)了迅速發(fa)展(zhan)，目前已(yi)成為(wei)化(hua)學化(hua)工研究的(de)熱門(men)領域之一。糖類是自然界(jie)大量存在(zai)、廉(lian)價(jia)、易得(de)的(de)天然產物，結(jie)構和種類豐富且對環境(jing)友好的(de)有價(jia)值的(de)手性(xing)源(yuan)，糖分子(zi)(zi)結(jie)構中(zhong)具(ju)有多(duo)個(ge)手性(xing)中(zhong)心和官能(neng)團(tuan)，通過選擇性(xing)的(de)羥基保護和去保護可以調(diao)控(kong)所在(zai)分子(zi)(zi)的(de)電(dian)子(zi)(zi)云(yun)密度和空間結(jie)構排(pai)布，因此(ci)近(jin)年來糖作(zuo)為(wei)天然手性(xing)源(yuan)越(yue)來越(yue)多(duo)地受到(dao)化(hua)學家們(men)的(de)青睞。
技術實現要素：
本發明(ming)的(de)目的(de)是(shi)針對(dui)現有技術的(de)不足(zu)，對(dui)(1r,2r)-2-(3,4-二氟(fu)代(dai)苯基(ji))環丙烷腈合(he)成(cheng)工藝進行了更加深(shen)入的(de)研究，并為其提供(gong)一(yi)種操作(zuo)簡單(dan)，產物(wu)收(shou)率高(gao)、反應立體選擇性好、生產成(cheng)本低和環境友好的(de)不對(dui)稱(cheng)合(he)成(cheng)新(xin)方法。
本(ben)發明(ming)的(de)目的(de)在于(yu)公開了糖分子手性(xing)輔助(zhu)試劑誘導新型抗血(xue)凝(ning)藥物合成(cheng)的(de)關鍵手性(xing)中間體(1r,2r)-2-(3,4-二氟代苯基)環丙烷腈(iv)的(de)合成(cheng)方(fang)法。該制備方(fang)法包括以(yi)下步驟(zou)：
步驟(1)、將式(shi)(shi)i所(suo)示(shi)的(de)葡萄糖分(fen)子(zi)手性輔助試(shi)劑與(yu)(2e)-3-(3,4-二氟苯(ben)(ben)基)丙(bing)烯酰(xian)氯溶于甲苯(ben)(ben)中，在堿(jian)a的(de)作用下，一定溫度(du)下進行酰(xian)胺(an)化反應，即得(de)式(shi)(shi)ii所(suo)示(shi)的(de)葡萄糖基α,β-不飽和酰(xian)胺(an)化合物，反應過程(cheng)如下所(suo)示(shi)：
所述的堿(jian)a為三乙(yi)胺或吡啶(ding)，優選為吡啶(ding)；
作為(wei)優(you)選，酰(xian)胺化(hua)反應中反應溫(wen)度(du)為(wei)60～65℃；
作為(wei)優(you)選，酰胺化(hua)反應的(de)反應時間為(wei)3～4h；
所(suo)述的葡萄糖分子手性輔(fu)助試劑、(2e)-3-(3,4-二氟苯(ben)基)丙(bing)烯酰氯、堿a的摩爾(er)比為1:(1.1～1.2):(1.5～1.8)；
步驟(2)、將(jiang)步驟(1)得(de)到的式ii所示(shi)n-葡(pu)萄糖(tang)基α,β-不飽(bao)和酰胺(an)化(hua)合物(wu)與(yu)硫(liu)葉立(li)德試劑，以dmso為(wei)溶劑，在堿b的作用下(xia)，在一定溫度下(xia)進(jin)行還丙烷(wan)化(hua)反(fan)應,即(ji)得(de)式iii所示(shi)的n-葡(pu)萄糖(tang)基(1r,2r)-2-(3,4-二氟苯基)環丙基甲(jia)酰胺(an)，反(fan)應過(guo)程如下(xia)所示(shi)：
作為優(you)選，環丙(bing)烷(wan)化反應溶劑為dmso；
作(zuo)為優選，環(huan)丙烷化反(fan)應(ying)堿b為nah；
所述(shu)的環丙烷化反應(ying)(ying)中(zhong)反應(ying)(ying)溫度(du)為0℃～20℃，優選15℃～20℃；
作為優(you)選，環丙烷(wan)化(hua)反(fan)(fan)應的反(fan)(fan)應時(shi)間為4～6h；
所述的n-葡萄糖基α,β-不飽(bao)和酰胺化合物、锍葉立(li)德(de)、nah的摩(mo)爾(er)比為1：(1.2～1.5):(1.5～2.0)；
步驟(3)、將步驟(2)得到(dao)的(de)式(shi)iii所示(shi)n-葡萄糖(tang)基(1r,2r)-2-(3,4-二(er)氟苯(ben)基)環丙(bing)基甲酰胺，在(zai)pph3、cbr4、nh3水和agotf的(de)作用下(xia)，進行β-n-糖(tang)苷化(hua)反應，即得式(shi)iv所示(shi)的(de)(1r,2r)-2-(3,4-二(er)氟代苯(ben)基)環丙(bing)烷(wan)腈(jing)和i所示(shi)的(de)葡萄糖(tang)分子手性輔助試劑。
作為優選(xuan)，n-糖苷化反應的溶劑為無水乙(yi)腈；
作(zuo)為優選，n-糖苷化反應的反應溫(wen)度為20℃～25℃；
作為優選，n-糖苷化反(fan)應(ying)的的反(fan)應(ying)時間為10～16h；
所(suo)述的(de)n-(1r,2r)-2-(3,4-二氟苯基)環(huan)丙基甲酰胺、pph3、cbr4、agotf和nh3水的(de)摩爾比為1:2:3:2:2。
本發(fa)明(ming)通(tong)過對(1r,2r)-2-(3,4-二(er)氟(fu)(fu)代(dai)苯(ben)基)環丙(bing)烷腈(jing)的合成方法進行了(le)進一步的研究，發(fa)明(ming)了(le)一種(zhong)利用葡萄糖分子手性輔助試劑不對稱合成(1r,2r)-2-(3,4-二(er)氟(fu)(fu)代(dai)苯(ben)基)環丙(bing)烷腈(jing)的新(xin)方法，該發(fa)明(ming)的方法與現有(you)方法對比(bi)具(ju)有(you)以下優點(dian)：
1)該方(fang)法(fa)具有工藝路線較短、起始(shi)物料廉價易得(de)，產率高，立體選(xuan)擇性和對映選(xuan)擇性好等特點，很(hen)大(da)程度上降低了生產成本(ben)，在經濟性方(fang)面更(geng)優秀。
2)該方法反應(ying)條件(jian)溫和，操作(zuo)簡便，產品及副產物易于分離純化(hua)，改(gai)善了生產環境，適(shi)合規(gui)模化(hua)生產。
3)葡萄胺手性(xing)輔助試(shi)劑無需任何修飾即可(ke)回收(shou)再(zai)利用，環境友(you)好(hao)。
具體實施方式
下(xia)面結合實施例進一步說明(ming)本發明(ming)，但不限制(zhi)本發明(ming)。
首先，葡萄(tao)糖基(ji)α,β-不飽和(he)酰(xian)胺(an)化(hua)合(he)物(wu)ii的具(ju)體合(he)成實施例如下：實施例1-1.n-[2,3,4,6-四(si)-o-(3，4，5-三芐氧基(ji))苯甲酰(xian)基(ji)-β-d-吡(bi)喃葡萄(tao)糖基(ji)]-(2e)-3-(3,4-二氟(fu)苯基(ji))丙烯酰(xian)胺(an)的合(he)成
于(yu)500ml的四(si)口瓶中依次加入(ru)n-[2,3,4,6-四(si)-o-(3，4，5-三芐氧基)苯甲(jia)酰基-β-d-吡喃葡萄糖基]胺i(36.1g，0.02mol)，甲(jia)苯(200ml)和(he)吡啶(2.37g，0.03mol)，置于(yu)0℃條件下，緩慢滴加(2e)-3-(3,4-二氟苯基)丙烯酰氯甲(jia)苯溶液(ye)(4.44g(2e)-3-(3,4-二氟苯基)丙烯酰氯溶于(yu)甲(jia)苯100ml)，滴加完后(hou)升溫至(zhi)65℃并保溫反應(ying)，tlc檢測反應(ying)，反應(ying)結束后(hou)，冷(leng)卻至(zhi)室溫，分(fen)別(bie)用5％的nacl溶液(ye),6％的nahco3溶液(ye)和(he)純化水(shui)洗(xi)滌(di)，減(jian)壓蒸餾得淡(dan)黃色固體38.83g。產品收率98.5％，hplc含量99.5％。
實(shi)施例1-2.n-[2,3,4,6-四-o-(3，4，5-三芐氧基(ji))苯(ben)甲酰基(ji)-β-d-吡(bi)喃(nan)葡(pu)萄糖基(ji)]-(2e)-3-(3,4-二氟苯(ben)基(ji))丙烯酰胺(an)的(de)合成
于(yu)(yu)500ml的(de)(de)四口瓶中依次加入n-[2,3,4,6-四-o-(3，4，5-三芐氧基(ji)(ji))苯(ben)甲酰基(ji)(ji)-β-d-吡喃(nan)葡萄糖基(ji)(ji)]胺i(36.1g，0.02mol)，甲苯(ben)(200ml)和(he)三乙胺(3.03g，0.03mol)，置于(yu)(yu)0℃條(tiao)件下，緩慢滴加(2e)-3-(3,4-二(er)氟(fu)苯(ben)基(ji)(ji))丙烯酰氯(lv)甲苯(ben)溶(rong)液(4.44g(2e)-3-(3,4-二(er)氟(fu)苯(ben)基(ji)(ji))丙烯酰氯(lv)溶(rong)于(yu)(yu)甲苯(ben)100ml)，滴加完(wan)后(hou)升溫至(zhi)65℃并保溫反應，tlc檢測反應，反應結(jie)束后(hou)，冷卻至(zhi)室溫，分別用5％的(de)(de)nacl溶(rong)液,6％的(de)(de)nahco3溶(rong)液和(he)純(chun)化水洗滌(di)，減壓蒸餾得(de)淡(dan)黃(huang)色固(gu)體37.64g。產(chan)品收(shou)率95.5％，hplc含量99.0％。實施例(li)1-3.n-(2,3,4,6-四-o-特(te)戊酰基(ji)(ji)-β-d-吡喃(nan)葡萄糖基(ji)(ji))-(2e)-3-(3,4-二(er)氟(fu)苯(ben)基(ji)(ji))丙烯酰胺的(de)(de)合成
于500ml的(de)(de)四口瓶中依次(ci)加入n-[2,3,4,6-四-o-特戊(wu)酰(xian)基(ji)-β-d-吡喃葡(pu)萄糖基(ji)]胺i(10.3g，0.02mol)，甲(jia)苯(200ml)和(he)吡啶(2.37g，0.03mol)，置于0℃條件下(xia)，緩(huan)慢滴加(2e)-3-(3,4-二氟(fu)苯基(ji))丙烯酰(xian)氯甲(jia)苯溶(rong)(rong)液(4.44g(2e)-3-(3,4-二氟(fu)苯基(ji))丙烯酰(xian)氯溶(rong)(rong)于甲(jia)苯100ml)，滴加完后升溫至65℃并保溫反應，tlc檢測(ce)反應，反應結束后，冷(leng)卻(que)至室溫，分別用5％的(de)(de)nacl溶(rong)(rong)液,6％的(de)(de)nahco3溶(rong)(rong)液和(he)純化(hua)水洗滌，減壓(ya)蒸餾得類白色固體13.35g。產品收率98.0％，hplc含(han)量99.6％。
實(shi)施例1-4.n-(2,3,4,6-四-o-特(te)戊酰基(ji)-β-d-吡喃葡萄糖基(ji))-(2e)-3-(3,4-二氟苯基(ji))丙烯酰胺的(de)合(he)成(cheng)
于(yu)500ml的四口(kou)瓶中依次(ci)加(jia)入n-[2,3,4,6-四-o-特(te)戊酰(xian)基(ji)(ji)-β-d-吡(bi)喃葡萄糖(tang)基(ji)(ji)]胺i(10.3g，0.02mol)，甲(jia)苯(ben)(200ml)和吡(bi)啶(ding)(2.84g，0.036mol)，置于(yu)0℃條件(jian)下，緩慢滴加(jia)(2e)-3-(3,4-二氟(fu)(fu)苯(ben)基(ji)(ji))丙烯酰(xian)氯甲(jia)苯(ben)溶(rong)液(ye)(0.024mol(2e)-3-(3,4-二氟(fu)(fu)苯(ben)基(ji)(ji))丙烯酰(xian)氯溶(rong)于(yu)甲(jia)苯(ben)100ml)，滴加(jia)完后升溫(wen)至(zhi)60℃并保溫(wen)反應，tlc檢測反應，反應結束后，冷卻(que)至(zhi)室(shi)溫(wen)，分別用5％的nacl溶(rong)液(ye),6％的nahco3溶(rong)液(ye)和純(chun)化水洗滌，減壓蒸(zheng)餾得(de)類(lei)白色(se)固體13.28g。產品收率97.5％，hplc含量(liang)99.5％。
然(ran)后(hou)利(li)用上述任一實(shi)施(shi)例1-1～1-4制備得到(dao)的葡(pu)萄糖(tang)基α,β-不飽和酰胺(an)化合(he)物ii用于合(he)成葡(pu)萄糖(tang)基(1r,2r)-2-(3,4-二(er)氟苯基)環丙基甲酰胺(an)iii，具體實(shi)施(shi)例如下：
實施例2-1.n-[2,3,4,6-四-o-(3，4，5-三芐氧基)苯(ben)甲酰基-β-d-吡喃葡萄糖基]-(1r,2r)-2-(3,4-二氟(fu)苯(ben)基)環丙(bing)基甲酰胺
n2保護下，于500ml四口(kou)瓶(ping)中(zhong)加(jia)入三甲基碘化亞砜(feng)tmsoi(2.64g，0.012mol)和dmso(100ml)，加(jia)熱攪拌(ban)溶(rong)清。然后(hou)(hou)降(jiang)溫至15℃，分(fen)批加(jia)入60％nah(0.80g，0.02mol)，加(jia)完(wan)(wan)后(hou)(hou)，控溫15～20℃，將(jiang)(jiang)n-[2,3,4,6-四-o-(3，4，5-三芐氧(yang)(yang)基)苯(ben)甲酰(xian)(xian)基-β-d-吡(bi)喃葡(pu)萄(tao)糖基]-(2e)-3-(3,4-二氟苯(ben)基)丙烯酰(xian)(xian)胺dmso溶(rong)液(19.71gn-[2,3,4,6-四-o-(3，4，5-三芐氧(yang)(yang)基)苯(ben)甲酰(xian)(xian)基-β-d-吡(bi)喃葡(pu)萄(tao)糖基]-(2e)-3-(3,4-二氟苯(ben)基)丙烯酰(xian)(xian)胺溶(rong)于80mldmso)，緩慢滴(di)加(jia)到(dao)上(shang)述四口(kou)瓶(ping)中(zhong)，滴(di)加(jia)完(wan)(wan)后(hou)(hou)保溫反(fan)(fan)應(ying)(ying)，tlc檢測約16h反(fan)(fan)應(ying)(ying)完(wan)(wan)成(cheng)。反(fan)(fan)應(ying)(ying)結束后(hou)(hou)，將(jiang)(jiang)反(fan)(fan)應(ying)(ying)液緩慢加(jia)入到(dao)冷(leng)的(de)飽(bao)和氯化銨溶(rong)液(200ml)中(zhong)，再(zai)用(yong)(yong)乙酸乙酯(400ml)萃取，將(jiang)(jiang)有(you)機層(ceng)用(yong)(yong)飽(bao)和食鹽水(shui)(2×200ml)洗滌兩(liang)次，再(zai)用(yong)(yong)無水(shui)硫酸鈉干燥，將(jiang)(jiang)有(you)機層(ceng)減壓濃縮(suo)得粗產物，再(zai)經(jing)正(zheng)己烷打漿便得17.46g淺黃(huang)色(se)固體目標產物,收(shou)率為88.0﹪。
實施例2-2.n-[2,3,4,6-四-o-(3，4，5-三芐氧(yang)基(ji)(ji))苯(ben)甲酰基(ji)(ji)-β-d-吡喃葡萄糖基(ji)(ji)]-(1r,2r)-2-(3,4-二氟苯(ben)基(ji)(ji))環丙基(ji)(ji)甲酰胺(an)
n2保護下，于(yu)(yu)500ml四口(kou)(kou)瓶中加(jia)(jia)入三(san)(san)甲基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)碘化(hua)亞砜tmsoi(3.3g，0.015mol)和dmso(100ml)，加(jia)(jia)熱攪拌(ban)溶(rong)清(qing)。然后降溫(wen)(wen)至(zhi)15℃，分批加(jia)(jia)入60％nah(0.80g，0.02mol)，加(jia)(jia)完后，控溫(wen)(wen)15～20℃，將n-[2,3,4,6-四-o-(3，4，5-三(san)(san)芐氧(yang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji))苯(ben)甲酰(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)-β-d-吡喃(nan)葡萄糖基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)]-(2e)-3-(3,4-二氟苯(ben)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji))丙烯酰(xian)胺dmso溶(rong)液(19.71gn-[2,3,4,6-四-o-(3，4，5-三(san)(san)芐氧(yang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji))苯(ben)甲酰(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)-β-d-吡喃(nan)葡萄糖基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)]-(2e)-3-(3,4-二氟苯(ben)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji))丙烯酰(xian)胺溶(rong)于(yu)(yu)80mldmso)，緩慢滴加(jia)(jia)到上述四口(kou)(kou)瓶中，滴加(jia)(jia)完后保溫(wen)(wen)反應(ying)(ying)，tlc檢測約(yue)16h反應(ying)(ying)完成(cheng)。反應(ying)(ying)結(jie)束后，將反應(ying)(ying)液緩慢加(jia)(jia)入到冷的飽(bao)和氯化(hua)銨(an)溶(rong)液(200ml)中，再用乙酸乙酯(400ml)萃取，將有機層用飽(bao)和食鹽(yan)水(shui)(2×200ml)洗滌(di)兩次，再用無(wu)水(shui)硫(liu)酸鈉干燥，將有機層減壓濃縮得(de)粗產(chan)物(wu)，再經正己烷(wan)打漿便(bian)得(de)17.86g淺黃色固體目(mu)標(biao)產(chan)物(wu),收率為90.0﹪。
實(shi)施例2-3.n-(2,3,4,6-四-o-特(te)戊酰基-β-d-吡喃葡萄糖基)-(1r,2r)-2-(3,4-二氟苯基)環(huan)丙基甲酰胺
n2保護下，于500ml四(si)口瓶中(zhong)加(jia)(jia)入三甲基(ji)(ji)碘(dian)化(hua)亞砜tmsoi(6.6g，0.03mol)和(he)dmso(100ml)，加(jia)(jia)熱攪拌(ban)溶(rong)清。然后(hou)降溫至15℃，分(fen)批加(jia)(jia)入60％nah(1.60g，0.04mol)，加(jia)(jia)完(wan)后(hou)，控溫15～20℃，將(jiang)n-(2,3,4,6-四(si)-o-特戊酰(xian)基(ji)(ji)-β-d-吡(bi)喃葡萄糖基(ji)(ji))-(1r,2r)-2-(3,4-二(er)氟苯基(ji)(ji))丙烯酰(xian)胺dmso溶(rong)液(13.62gn-(2,3,4,6-四(si)-o-特戊酰(xian)基(ji)(ji)-β-d-吡(bi)喃葡萄糖基(ji)(ji))-(1r,2r)-2-(3,4-二(er)氟苯基(ji)(ji))丙烯酰(xian)胺溶(rong)于80mldmso)，緩慢滴加(jia)(jia)到上述四(si)口瓶中(zhong)，滴加(jia)(jia)完(wan)后(hou)保溫反應(ying)(ying)，tlc檢(jian)測約(yue)16h反應(ying)(ying)完(wan)成。反應(ying)(ying)結(jie)束后(hou)，將(jiang)反應(ying)(ying)液緩慢加(jia)(jia)入到冷(leng)的飽(bao)和(he)氯化(hua)銨(an)溶(rong)液(200ml)中(zhong)，再用(yong)乙酸(suan)乙酯(400ml)萃取，將(jiang)有(you)(you)機(ji)層用(yong)飽(bao)和(he)食鹽水(2×200ml)洗滌兩(liang)次，再用(yong)無水硫酸(suan)鈉(na)干燥，將(jiang)有(you)(you)機(ji)層減(jian)壓濃(nong)縮得粗產物，再經正己烷打漿便得12.18g類白(bai)色固體(ti)目標產物,收(shou)率為87.5﹪。
實施例2-4.n-[2,3,4,6-四-o-(3，4，5-三芐氧基(ji))苯甲酰(xian)基(ji)-β-d-吡喃葡萄糖(tang)基(ji)]-(1r,2r)-2-(3,4-二氟苯基(ji))環丙基(ji)甲酰(xian)胺
n2保(bao)護下，于(yu)500ml四(si)口瓶(ping)中加(jia)入三甲(jia)基(ji)碘化(hua)亞(ya)砜tmsoi(0.013mol)和(he)dmso(100ml)，加(jia)熱攪拌溶(rong)清。然后(hou)降溫至15℃，分(fen)批加(jia)入60％nah(0.015mol)，加(jia)完(wan)后(hou)，控溫0℃，將(jiang)n-[2,3,4,6-四(si)-o-(3，4，5-三芐氧基(ji))苯(ben)甲(jia)酰基(ji)-β-d-吡(bi)喃(nan)葡(pu)萄糖(tang)基(ji)]-(2e)-3-(3,4-二(er)氟苯(ben)基(ji))丙烯(xi)酰胺dmso溶(rong)液(19.71gn-[2,3,4,6-四(si)-o-(3，4，5-三芐氧基(ji))苯(ben)甲(jia)酰基(ji)-β-d-吡(bi)喃(nan)葡(pu)萄糖(tang)基(ji)]-(2e)-3-(3,4-二(er)氟苯(ben)基(ji))丙烯(xi)酰胺溶(rong)于(yu)80mldmso)，緩(huan)慢滴加(jia)到(dao)上述四(si)口瓶(ping)中，滴加(jia)完(wan)后(hou)保(bao)溫反應，tlc檢測約16h反應完(wan)成。反應結束(shu)后(hou)，將(jiang)反應液緩(huan)慢加(jia)入到(dao)冷(leng)的飽和(he)氯化(hua)銨溶(rong)液(200ml)中，再用乙酸(suan)乙酯(zhi)(400ml)萃取，將(jiang)有(you)機層用飽和(he)食鹽(yan)水(2×200ml)洗滌兩次，再用無水硫酸(suan)鈉干(gan)燥(zao)，將(jiang)有(you)機層減壓濃(nong)縮得(de)粗產物(wu)，再經(jing)正己(ji)烷打漿便得(de)17.56g淺黃色固體目標產物(wu),收率為88.5﹪。
然后(hou)利(li)用(yong)上述任一實(shi)施例(li)2-1～2-4制備得(de)到的n-葡萄糖(tang)基-(1r,2r)-2-(3,4-二(er)(er)氟苯基)環丙基甲酰胺iii用(yong)于合(he)成(1r,2r)-2-(3,4-二(er)(er)氟代苯基)環丙烷腈iv，具體實(shi)施例(li)如(ru)下：
實施例3-1.
氬氣保(bao)護下(xia)，于500ml四口瓶中依次加入n-(2,3,4,6-四-o-特(te)戊酰(xian)基(ji)-β-d-吡喃葡萄糖基(ji))-(1r,2r)-2-(3,4-二(er)氟苯基(ji))環丙基(ji)甲酰(xian)胺(an)(13.91g，0.02mol)、pph3(10.48g，0.04mol)和(he)無(wu)水(shui)乙(yi)腈200ml，攪拌溶(rong)(rong)(rong)清，接(jie)著室溫(wen)下(xia)緩慢(man)滴加cbr4的乙(yi)腈溶(rong)(rong)(rong)液(ye)(ye)(19.8gcbr4溶(rong)(rong)(rong)于100ml乙(yi)腈),滴加完后20℃保(bao)溫(wen)反應(ying)(ying)4小時，接(jie)著加入濃(nong)氨水(shui)(70ml)和(he)agotf的乙(yi)腈溶(rong)(rong)(rong)液(ye)(ye)(agotf10.27g溶(rong)(rong)(rong)于50ml乙(yi)腈)，加完后繼(ji)續保(bao)溫(wen)反應(ying)(ying)6-16h。反應(ying)(ying)結束后過濾(lv)去除(chu)沉淀并加入二(er)氯甲烷100ml。所得(de)溶(rong)(rong)(rong)液(ye)(ye)經(jing)鹽酸水(shui)溶(rong)(rong)(rong)液(ye)(ye)洗滌、靜置分層(ceng)，有機層(ceng)經(jing)無(wu)水(shui)na2so4干燥，減壓蒸餾(liu)得(de)3.40g無(wu)色油狀(zhuang)產物iv,收(shou)率(lv)為(wei)95.0％。產品經(jing)過結構確認(ren)，為(wei)我們的目標產物。水(shui)層(ceng)經(jing)naoh調至堿性，二(er)氯甲烷萃取、無(wu)水(shui)na2so4干燥產減壓蒸去溶(rong)(rong)(rong)劑，再經(jing)正己烷重結晶得(de)19.78g白(bai)色固體產物i，回(hui)收(shou)率(lv)為(wei)96.0％，可直接(jie)再利用。
實施例3-2.
氬氣保護(hu)下，于500ml四口瓶中依(yi)次加入n-[2,3,4,6-四-o-(3，4，5-三芐氧基(ji)(ji)(ji))苯甲(jia)酰基(ji)(ji)(ji)-β-d-吡喃葡萄糖(tang)基(ji)(ji)(ji)]-(1r,2r)-2-(3,4-二(er)氟苯基(ji)(ji)(ji))環丙(bing)基(ji)(ji)(ji)甲(jia)酰胺(an)(39.70g，0.02mol)、pph3(10.48g，0.04mol)和無(wu)水(shui)乙(yi)腈(jing)(jing)(jing)200ml，攪拌溶(rong)(rong)(rong)清，接(jie)著室溫下緩慢滴加cbr4的乙(yi)腈(jing)(jing)(jing)溶(rong)(rong)(rong)液(19.8gcbr4溶(rong)(rong)(rong)于100ml乙(yi)腈(jing)(jing)(jing)),滴加完后(hou)25℃保溫反(fan)應4小(xiao)時，接(jie)著加入濃氨水(shui)(70ml)和agotf的乙(yi)腈(jing)(jing)(jing)溶(rong)(rong)(rong)液(agotf10.27g溶(rong)(rong)(rong)于50ml乙(yi)腈(jing)(jing)(jing))，加完后(hou)繼續保溫反(fan)應6-16h。反(fan)應結(jie)(jie)束后(hou)過(guo)濾去除沉淀并加入二(er)氯甲(jia)烷100ml。所得(de)溶(rong)(rong)(rong)液經(jing)鹽(yan)酸水(shui)溶(rong)(rong)(rong)液洗滌(di)、靜置分層(ceng)，有(you)機層(ceng)經(jing)無(wu)水(shui)na2so4干燥，減壓(ya)蒸(zheng)餾(liu)得(de)3.44g無(wu)色油狀產物(wu)iv,收率(lv)為96.0％。產品經(jing)過(guo)結(jie)(jie)構(gou)確認(ren)，為我們的目標產物(wu)。水(shui)層(ceng)經(jing)naoh調至堿性，二(er)氯甲(jia)烷萃取、無(wu)水(shui)na2so4干燥產減壓(ya)蒸(zheng)去溶(rong)(rong)(rong)劑，再經(jing)正己烷重結(jie)(jie)晶得(de)34.47g白色固體產物(wu)i，回收率(lv)為95.5％，可直接(jie)再利用(yong)。