一種孟魯司特的合成方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬于醫藥化學合成領域，具體涉及一種孟魯司特的合成方法。
【背景技術】
[0002] 孟魯司特鈉 (Monte lukast Sodium)，化學名為：（ + )-1-[[[(lR)-1-[3_[( IE) _2_ (7_氣_2_卩奎琳基)-乙烯基]苯基]-3_[2_( 1-羥基-1-甲基乙基)苯基]丙基]硫]甲基]環丙烷 乙酸單鈉鹽，分子式:C35H35ClNNa〇3S，分子量:608.18，結構式為：
[0004] 孟魯司特鈉(商品名:順爾寧）由美國默克公司研發，1998年2月首次在芬蘭和墨西 哥上市，1999年獲得中國國家食品藥品監督管理局批準正式上市。該化合物是一種口服的 白三烯受體拮抗劑，能特異性抑制氣道中的半胱氨酰白三烯受體，從而達到改善氣道炎癥， 有效控制哮喘癥狀，此外還適用于過敏性鼻炎的治療。
[0005] 現有技術中關于孟魯司特鈉合成，多以化合物2-[2-[3-(R)-[3-[2_(7-氯-2-喹啉 基）乙烯基]苯基]-3-羥基]丙基苯基]-2-丙醇（以下簡稱喹啉二醇類化合物)為原料進行制 備。
[0006] 原研加拿大麥克氟羅斯特公司在CN1061407A中公開了該化合物的制備方法，它采 用喹啉二醇化合物在二異丙基乙基胺存在下與甲基磺酰氯反應，分離得到中間體2-[2-[3_ (R)-[3-[2-(7-氯_2_喹啉基）乙烯基]苯基]_3_甲基橫酰氧基]丙基苯基]_2_丙醇（以下簡 稱甲磺酸酯化合物），然后與1_(巰基甲基)_環丙基乙酸甲酯反應后經水解、成鹽得到孟魯 司特鈉，具體路線如反應方程式1所示。該方法中甲磺酸酯化合物的制備需要在_35°C左右 的低溫下進行，該反應對生產設備要求較高，大大增加了生產成本。且該甲磺酸酯化合物需 于-18°C干燥條件下保存，其對水分和空氣都不穩定。因此，該種方法進行大規模生產控制 的難度非常大。
[0007]
[0008] CN1139429A中公開了另一種合成孟魯司特鈉的方法，該方法是CN1061407A公開的 合成方法的改進方法，該方法首先在有機溶劑中將1-(巰基甲基)-環丙基乙酸與一種鋰堿 反應生成1-(巰基甲基)-環丙基乙酸二陰離子二鋰，然后將二陰離子二鋰子化合物與甲磺 酸酯化合物反應制備得到孟魯司特，進一步成鹽得到孟魯司特鈉。具體路線反應方程式2所 示。該法中使用的堿性丁基鋰試劑危險且昂貴，而且反應混合物中存在的過量丁基鋰導致 大量副產物，最終降低了產品純度和產率。
[0010] 反應方程式2
[0011] PCT國際專利W02005/105751公開了一種制備孟魯司特鈉的方法，所述方法包括在 溶劑/助溶劑/堿的存在下將1-(巰基甲基)環丙基乙酸的甲酯與甲磺酸酯化合物反應，在多 種溶劑存在下制得孟魯司特酸，并將所述酸轉化成孟魯司特鈉，具體路線見反應方程式3。
[0013] 以上所述方法中，均涉及采用喹啉二醇化合物合成甲磺酸酯化合物，其制備過程 一般需在_30°C左右低溫下進行，對設備要求較高，控制難度較大。且在整個合成中使用了 多種大量的有機溶劑，不利于環保。

【發明內容】

[0014] 針對上述問題，本發明提供了一種孟魯司特的合成方法。該合成方法采用微反應 器進行反應且反應過程中采用同一種有機溶劑，工藝簡單，反應條件溫和，環境友好，所得 孟魯司特的純度達99.8%以上，適宜于工業化生產。
[0015] 本發明的具體反應方程式如下所示。
[0017] 本發明的技術方案是:一種孟魯司特的合成方法，其特征是，包括以下步驟：
[0018] (1)將1-(巰基甲基)-環丙基乙酸和堿加入有機溶劑中，控溫10-30°C下攪拌反應 l-3h，得1_(巰基甲基)_環丙基乙酸二陰離子堿溶液（簡稱二陰離子堿溶液）；所述堿與1-(巰基甲基)_環丙基乙酸的摩爾比為1.5-2.5:1，優選2.05:1;
[0019] 將喹啉二醇類化合物和三乙胺溶于有機溶劑中得喹啉二醇溶液;所述三乙胺與喹 啉二醇類化合物的摩爾比為1.0-2.0:1，優選1.2:1;
[0020] 將對甲苯磺酰氯溶于有機溶劑中得對甲苯磺酰氯溶液；
[0021 ]所述喹啉二醇類化合物、1 _(巰基甲基)_環丙基乙酸和對甲苯磺酰氯的摩爾比1: 1.0-1.5:1.0-1.5，優選1:1.1:1.0;
[0022] (2)控制流速分別將喹啉二醇溶液和對甲苯磺酰氯溶液通入微反應器中，于溫度 10-30°C下混合反應(反應1)10-20分鐘，得對甲苯磺酸酯化合物溶液(如結構式II所示）；
[0023] (3)控制步驟(2)所得對甲苯磺酸酯化合物溶液流速與通入的1_(巰基甲基)_環丙 基乙酸二陰離子堿溶液在10-30°C下混合反應(反應2)20-40分鐘，得孟魯司特料液出微反 應器；
[0025] (4)將孟魯司特料液滴入純化水中，加有機溶劑萃取雜質；水相加酸調節pH5.0- 6.9(優選pH5.5-6.0)，然后攪拌析晶，過濾，干燥得孟魯司特固體。
[0026] 本發明所用的微反應器包括三個控溫單元(二陰離子堿溶液控溫單元、喹啉二醇 溶液控溫單元和對甲苯磺酰氯溶液控溫單元）、反應1單元和反應2單元，其中對甲苯磺酰氯 溶液控溫單元、喹啉二醇溶液控溫單元均與反應1單元相連，反應1單元和二陰離子堿溶液 控溫單元均與反應2單元相連。喹啉二醇溶液和對甲苯磺酰氯溶液先分別進入微反應器的 喹啉二醇溶液控溫單元和對甲苯磺酰氯溶液控溫單元，控溫10-30°C，然后進入微反應器的 反應1單元混合反應10-20分鐘(Tl = 10-20分鐘）；然后再與進入微反應器的二陰離子堿溶 液控溫單元控制溫度為10-30°C的二陰離子溶液一起進入反應2單元，在反應2單元反應20-40分鐘（T2 = 20-40分鐘）后，出微反應器進行下一步操作。本發明的微反應器采用康寧（上 海)管理有限公司生產的康寧低流量微通道反應器LFR。
[0027] 所述步驟（1)中堿可為氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫化鈉、甲醇鈉、叔丁醇鉀、乙醇鈉等 中的一種或多種，優選氫氧化鈉和甲醇鈉。
[0028] 所述步驟（1)中三種溶液使用的有機溶劑是相同的。它可為二甲基甲酰胺、二甲基 亞砜、四氫呋喃、丙酮和乙腈中的一種，優選為二甲基甲酰胺或二甲基亞砜。
[0029] 所述步驟（1)中二陰離子堿溶液中有機溶劑與1-(巰基甲基)-環丙基乙酸用量比 為l-6ml/g，優選2-3ml/g。所述喹啉二醇溶液中有機溶劑與喹啉二醇類化合物用量比為1-6ml/g，優選2-3ml/g。所述對甲苯磺酰氯溶液中有機溶劑與對甲苯磺酰氯的用量比為1-2ml/g〇
[0030] 所述步驟(2)中反應1的控制反應溫度優選為10-15°C。所述步驟(2)中喹啉二醇溶 液進微反應器的流速為3-12ml/min，優選6ml/min。所述對甲苯磺酰氯溶液進微反應器的流 速為 l-3ml/min，優選 1 · 5ml/min〇
[0031] 所述步驟(3)中反應2的控制反應溫度優選為20_25°C。所述二陰離子堿溶液進微 反應器的流速為l-3ml/min，優選2ml/min。所述對甲苯磺酸酯化合物溶液的流速為5-15ml/ min，優選 10ml/min〇
[0032] 所述步驟(4)中純化水的用量為10_20ml/g(以喹啉二醇類化合物計），優選12ml/ g°
[0033]所述步驟(4)中萃取用有機溶劑為乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯、三氯甲烷、二氯 甲烷、甲苯、乙醚、二乙醚、甲乙醚、甲基叔丁基醚、甲基異丁基酮中的一種，優選乙酸乙酯和 二氯甲烷。所述萃取用溶劑的單次用量為2-10ml/g(以喹啉二醇類化合物計），優選3-4ml/
[0034] 所述步驟(4)中的酸可以為甲酸、乙酸、鹽酸、硫酸、磷酸、酒石酸、亞硫酸氫鈉等無 機酸和有機酸中的一種或多種，優選乙酸和酒石酸。
[0035]本發明的有益效果為：
[0036] 1、采用微反應器進行反應，可實現每個反應單元反應物料的充分混合和對反應的 精確控制，大大減少副反應的發生，從而獲得高收率和高純度產物，實現反應過程的連續性 和自動化，相比傳統反應方式，具有時間短，安全易控，生產效率高等優點；
[0037] 2、反應過程中使用同一種溶劑，溶劑易于循環回收利用，環境友好；
[0038] 3、合成反應條件溫和，沒有低溫反應，大大減少反應控制難度；
[0039] 4、本發明的合成方法中所用到的原料易得，操作簡單，各步反應副產物少，收率高 U 93.0%)，所得產品純度極好U 99.8%)，且各步反應產品易于分離提純，適合工業化生 產。
【附圖說明】
[0040] 圖1為本發明微反應器的結構示意圖。
【具體實施方式】
[0041] 下面結合具體實施例對本發明作進一步的說明，但本發明的保護范圍并不局限于 此:本發明中所用喹啉二醇類化合物、1-(巰基甲基)-環丙基乙酸及其他試劑和溶劑均可直 接從市場上采購得到。
[0042] 實施例1
[0043] 如圖1所示，本發明的微反應器包括三個控溫單元(二陰離子堿溶液控溫單元、喹 啉二醇溶液控溫單元和對甲苯磺酰氯溶液控溫單元）、反應1單元和反應2單元，其中對甲苯 磺酰氯控溫單元、喹啉二醇溶液控溫單元均與反應1單元相連，反應1單元和二陰離子堿溶 液控溫單元均與反應2單元相連。
[0044] 喹啉二醇溶液和對甲苯磺酰氯溶液先分別進入微反應器的喹啉二醇溶液控溫單 元和對甲苯磺酰氯溶液控溫單元，控溫10-30°C，然后進入微反應器的反應1單元混合反應 10-20分鐘(Tl = 10-20分鐘）；然后再與進入微反應器的二陰離子堿溶液控溫單元控制溫度 為10-30°C的二陰離子溶液一起進入反應2單元，在反應2單元反應20-40分鐘(Τ2 = 20-40分 鐘)后，出微反應器進行下一步操作。
[0045]實施例2孟魯司特的制備
[0046] (1)