用于cgrp受體拮抗劑的制劑的制作方法
【專利說明】用于CGRP受體括抗劑的制劑
[0001] 發明背景
[0002] 本發明設及CGRP受體括抗劑的液體藥物組合物。
[0003] CGRP為一種強效的神經調節劑，其已經牽設在腦血管病癥諸如偏頭痛和叢集性頭 痛的病理學中。在臨床研究中發現在偏頭痛發作過程中在頸靜脈中出現CGRP的水平上升 (Goadsby等人（1990)Ann. Neurol. 28,183-187)，CGRP的唾液水平在偏頭痛受試者中在發作 之間（Bellamy等人（2006化eadache 46,24-33)及在發作過程中化日(17等人（2009化6日(1日油6 49，1258-1266)是上升的，且已經顯示CGRP本身能夠觸發偏頭痛化assen等人（2002) Ce地alalgia 22,54-61)。在臨床試驗中已經顯示〔63?受體括抗劑818附09685可有效治療 偏頭痛的急性發作(Olesen等人(2004)化W Engl.J.Med.350,1104-1110)且能夠在對照組 中預防由 CGRP 浸入所引起的頭痛（Petersen 等人（2005)Clin. Pharmacol. Ther. 77,202-213)。還已經顯示口服可生物利用的CGRP受體括抗劑Te 1 cagepant在III期臨床試驗中的抗 偏頭痛有效性化0等人（2008)Lancet 372,2115-2123;Connor等人（2009)化urology 73， 970-977)〇
[0004] CGRP受體括抗劑對于在人類和動物中且特別是在人類中設及CGRP的病癥而言可 為有用的藥理學藥物。運樣的病癥包括偏頭痛和叢集性頭痛（Doods( 200 1 ) Curr .Opin . Invest .Drugs 2,1261-1268 ;Edvinsson等人（1994)Cephalalgia 14,320-327);慢性緊張型頭痛(Ashina 等人(2000)化 urology 14,1335-1340);疼痛(化等人（1998) Eur. J. Pharmacol. 347，275-282);慢性疼痛化ulsebosch等人（2000)I^in 86，163-175);神 經源性炎癥和炎性疼痛化〇lzer( 1988)Neuroscience 24,739-768 ;Delay-Goyet等人 (1992)Acta Physiol. Scanda. 146,537-538;Salmon等人（2001)化ture 化urosci .4,357-358);眼部疼痛（]\1日7等人（2002)〔69}1日1日1旨13 22，195-196)、牙痛（4*日*(16}1等人（2002) 1111.611(1〇妊111.1.35,30-36)、非膜島素依賴性糖尿病（]\1〇1111日等人（1990)01日66163 39， 260-265);血管病癥;炎癥(Zhang等人(2001)化in 89,265);關節炎、支氣管高反應性、哮喘 (Foster 等人（ 1992) Ann. NY Acad. Sci. 657 ,397-404 ;Schini 等人（ 1994) Am. J. Physiol. 267,肥483-肥490 ;Zheng 等人（1993) J. Virol. 67,5786-5791);休克、敗血病 (Beer 等人（2002)Crit. Care Med. 30,1794-1798);鴉片戒斷綜合征（Salmon 等人（2001) NaUire 化urosci .4，357-358);嗎啡耐受(Menard等人（1996)J.化urosci . 16，2342-2351); 男性和女性中的熱潮紅（畑en等人（1993)Lancet :342,49;Spetz等人（2001)J.Urology 166,1720-1723);變應性皮炎(Wallengren(2000)Contact Dermatitis 43,137-143);銀屑 病；腦炎、腦外傷、局部缺血、中風、癒痛和神經變性疾病（Rohrenbeck等人（ 1999) Neurobiol .Dis.6,15-34) ；iJ；j3：^^；)S(Geppetti and HoIzer,Eds. .Neurogenic Inf lammation , 1996 , CRC Press , Boca Raton ,化）、神經性皮膚發紅、皮膚發紅（skin rosaceousness)和紅斑；耳鳴巧erzog等人（2002)J.Membr.Biol. 189,225);肥胖(Wa化er等 人(2010化ndocrinology 151,4257-4269);炎性腸病、腸易激綜合征化offman等人（2002) Scand. J.Gas化oenterol. 37，414-422)和膀脫炎。特別重要的是，急性或預防性處置包括偏 頭痛和叢集性頭痛在內的頭痛。
[0005] CGRP受體括抗劑的代表性實例包括Merck Sharp&Dohme Corp.的在2012年5月18 日出版的國際公開文本W02012/064910所公開的那些，將其全部內容通過引用的方式并入 到本申請中。
[0006] CGRP受體括抗劑可針對口服給藥通過使用包括熱烙融擠出和噴霧干燥在內的各 種方法被配制為片劑。類似地，CGRP受體括抗劑可針對口服給藥被配制為明膠膠囊、軟膠囊 中的液體或硬膠囊中的干粉或半固體。另外，CGRP受體括抗劑可針對靜脈內給藥來配制。
[0007] 本發明的CGRP受體括抗劑液體藥物組合物為不含醇的低體積的液體藥物組合物， 其可在不使用水的情況下服用W治療偏頭痛。本發明的液體藥物組合物與CGRP受體括抗劑 的其它液體組合物相比的優勢在于在用唾液稀釋后活性成分不會析出。另外，本發明的液 體藥物組合物具有治療的快速起效。

【發明內容】

[0008] 本發明設及含有CGRP受體括抗劑的液體藥物組合物。本發明的CGRP受體括抗劑液 體藥物組合物為不含醇的低體積的液體藥物組合物，其可在不使用水的情況下服用W治療 偏頭痛。本發明還公開了制備所述藥物組合物的方法。
【具體實施方式】
[0009] 本發明設及含有CGRP受體括抗劑的液體藥物組合物。本發明的CGRP受體括抗劑液 體藥物組合物包含CGRP受體括抗劑或其藥用鹽及藥用載體。
[0010] 特別有效的CGRP受體括抗劑為（S)-N-((3S，5S，6R)-6-甲基-2-氧代-5-苯基-1-(2,2,2-立氣乙基)贓晚-3-基)-2'-氧代-Γ，2'，5,7-四氨螺兩戊并[b]郵晚-6,3'-化咯并 [2，3-b ]化晚]-3-甲酯胺Ξ水合物：
[0011]
[0012] 其可通過在W下文獻中所述的操作來制備:Me;rck Sha巧&Dohme Corp.的在2012 年5月18日出版的國際公開文本W02012/064910,其在本申請中也將稱為"化合物r\(S)-N-((35,55,61〇-6-甲基-2-氧代-5-苯基-1-(2,2,2-^氣乙基)贓晚-3-基)-2'-氧代-1'，2'， 5,7-四氨螺[環戊并[b]化晚-6,3'-化咯并[2,3-b]化晚]-3-甲酯胺也通過其通用名即 化rogepant被知曉。化合物I為BCS第4類化合物，其具有低的溶解性及低的滲透性（16.6X l〇- 6cm/s)。在本發明的液體藥物組合物中，化合物I保留在溶液中且在用唾液稀釋后不會立 即析出。
[0013] 本發明的液體藥物組合物也可含有一種或多種額外的制劑成分，其可選自在藥物 制劑領域中已知的很多種賦形劑。根據液體藥物組合物的所需性質，可單獨或組合選擇任 何數目的成分，運取決于它們在制備液體藥物組合物中的已知用途。運樣的成分包括但不 限于矯味劑、矯味增強劑、甜味劑、防腐劑和著色劑。
[0014] 本申請使用的術語"液體藥物組合物"意在涵蓋包含CGRP受體括抗劑的溶液。
[0015] 本發明的藥物組合物為包含CGRP受體括抗劑和藥用載體的液體藥物溶液。
[0016] 本發明的藥物組合物為液體藥物溶液，其包含（S)-N-( (3S，5S，6R)-6-甲基-2-氧 代-5-苯基-1-(2,2,2-Ξ氣乙基）贓晚-3-基)-2' -氧代-1 '，2'，5,7-四氨螺[環戊并[b]R比 晚-6,3'-化咯并[2,3-b]化晚]-3-甲酯胺或其藥用鹽及藥用載體，其中所述載體的體積小 于lOmL。在本發明的一個實施方案中，所述液體藥物溶液包含無定形形式的（S)-N-((3S, 5S，6R)-6-甲基-2-氧代-5-苯基-1-(2，2，2-Ξ氣乙基)贓晚-3-基)-2'-氧代-Γ，2'，5，7-四 氨螺[環戊并[b]化晚-6,3'-化咯并[2,3-b]化晚]-3-甲酯胺。在本發明的另一個實施方案 中，所述液體藥物溶液包含無水形式的（S)-N-( (3S，5S，6R)-6-甲基-2-氧代-5-苯基-1-(2， 氣乙基)贓晚-3-基)-2'-氧代-Γ，2'，5,7-四氨螺[環戊并[bM晚-6,3'-化咯并[2， 3-b]化晚]-3-甲酯胺。在本發明的另一個實施方案中，所述液體藥物溶液包含水合物形式 的（S)-N-((3S，5S，6R)-6-