作為選擇性NK-3受體拮抗劑的新型N-酰基-(3-取代)-(8-取代)-5,6-二氫-[1,2,4]三唑 ...的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發明設及新型N-酷基-(3-取代）-(8-取代）-5,6-二氨-[1，2, "S挫并 [4, 3-a]化嗦，包括它們的藥學上可接受的溶劑化物在內，它們是神經激膚-3受體（NK-3) 的選擇性括抗劑并且可用作治療性化合物，特別是用于治療和/或預防一系列廣泛的CNS 和外周疾病或病癥。
【背景技術】
[0002]速激膚受體是包括P物質（SP)、神經激膚A(NKA)W及神經激膚B(N邸）在內的被 共同命名為"速激膚"的結構相關膚家族的祀標。速激膚是在中樞神經系統（CN巧和外周 組織中被合成的，在此它們發揮了多種生物活性。=種速激膚受體是已知的，它們被命名為 神經激膚-I(NK-I)受體、神經激膚-2 (NK-2)受體W及神經激膚-3 (NK-3)受體。速激膚受 體屬于視紫紅質樣屯次跨膜G蛋白偶聯受體。SP具有最高的親和力并且被認為是NK-I受 體的內源性配體，NKA是NK-2受體的內源性配體并且NKB是NK-3受體的內源性配體，盡管 在運些配體之間確實存在交叉反應性。已經在不同的物種中鑒定出NK-I受體、NK-2受體 W及NK-3受體。NK-I受體和NK-2受體在多種外周組織中表達并且NK-I受體還在CNS中 表達；而NK-3受體主要在CNS中表達。
[0003] 神經激膚受體介導了多種由速激膚刺激的生物效應，包括傳遞CNS和外周中的興 奮性神經元信號（例如疼痛）、調節平滑肌收縮活動、調節免疫反應和炎癥反應、經由擴張 外周脈管系統來誘導降壓作用W及刺激內分泌腺和外分泌腺分泌。
[0004] 在CNS中，NK-3受體在包括內側額葉前皮質、海馬體、丘腦W及杏仁核在內的 區域中表達。此外，NK-3受體在多己胺能神經元上表達。已經證實NK-3受體的激活調 節了多己胺、乙酷膽堿W及血清素的釋放，運提示了NK-3受體調節劑治療多種病癥的治 療效用，所述病癥包括精神病性障礙、焦慮癥、抑郁癥、精神分裂癥W及肥胖、疼痛或炎 癥（Giardina等，Exp.OpinionHier.Patents, 2000, 10巧），939-960!CurrentOpinion inInvestigationalDrugs, 2001, 2(7), 950-956 ；W及Dawson和Smith,Current PharmaceuticalDesi即，2010, 16, 344-357)。
[0005] 精神分裂癥被分為幾個亞組。偏執型的特征在于妄想和幻覺W及不存在思維障 礙、行為錯亂和情感冷淡。在錯亂型（在國際疾病分類（InternationalClassification ofDiseases,ICD)中也被命名為'青春型精神分裂癥'）中，思維障礙和情感冷淡共同存 在。在緊張型中，顯著的精神運動性障礙是明顯的，并且癥狀可W包括緊張性木僵和蠟樣 屈曲。在未定型中，存在精神病性癥狀，但是不符合偏執型、錯亂型或緊張型的標準。精神 分裂癥的癥狀本身通常表現為=大類，即陽性癥狀、陰性癥狀W及認知癥狀。陽性癥狀是 代表了 "過度"的正常體驗的那些癥狀，如幻覺和妄想。陰性癥狀是其中患者經受缺乏正 常體驗的那些癥狀，如快感缺乏和社會交往缺乏。認知癥狀設及精神分裂癥患者的認知障 礙，如缺乏持續性注意力和決策障礙。當前的抗精神病藥物（APD)在治療陽性癥狀方面是 相當成功的，但是對于陰性癥狀和認知癥狀來說進展不太理想。與此相反，已經在臨床上 證實NK-3括抗劑改善了精神分裂癥患者的陽性癥狀和陰性癥狀運兩者（Meltzer等，Am. J.PsychiatiT, 2004, 161,975-984)并且改善了精神分裂癥患者的認知行為（Curr.Opion. Invest.Drug, 2005, 6, 717-721) 〇
[0006] 在大鼠中，形態學研究提供證據表明N邸神經元與下丘腦生殖軸之間假定的相互 作用（Krajewski等，J.Comp.Neurol.，2005, 489(3)，372-386)。在弓狀核神經元中，N邸 的表達與牽設到孕酬對促性腺激素釋放激素（GnRH)分泌的反饋的雌激素受體a和強啡 膚共定位度urke等，J.Comp.Neurol. , 2006, 498 (5), 712-726 ;Goo血an等，Endocrinolo gy，2004, 145化)，2959-2967)。此外，NK-3受體在下丘腦弓狀核中在參與調節GnRH釋放的 神經元中高表達。
[0007]WO00/43008公開了一種使用特異性NK-3受體括抗劑抑制促性腺激素和/或雄 激素產生的方法。更具體地說，WO00/43008申請設及通過施用NK-3受體括抗劑來降低 促黃體激素（LH)的血液水平。與抑制促性腺激素同時或二者擇其一，WO00/43008還設及 使用NK-3受體括抗劑抑制雄激素的產生。最近，已經假定的是，N邸在弓狀核中W自身突 觸的方式（autosynaptically)作用于親吻素化issp巧tin)神經元W使親吻素的脈沖式 分泌同步和成形并且驅使GnRH從正中隆起中的纖維釋放（化varro等，J.ofNeuroscien Ce,2009, 23(38)，11859-11866)。所有運些觀測結果均表明了NK-3受體調節劑對于性激素 依賴性疾病的治療效用。
[0008]NK-3受體還存在于人類乙狀結腸的腸肌叢和粘膜下神經叢W及胃底中值ass 等，Gastroenterol. , 2002, 122 (增刊1)，摘要M1033)，在腸肌層內在初級傳入神經元 (IPAN)上注意到特定的表達化omax和化rness,CellTissueRes, 2000, 302, 59-3)。 對IPAN的強烈刺激使腸能動性和腸道敏感性的模式發生改變。電生理學實驗已經證實 NK-3受體的激活使IPAN中動作電位的電壓闊值發生改變并且促進了持久的平臺期電 位的產生（Copel等，JF*hysiol, 2009, 587, 1461-1479)，所述平臺期電位可W使運些神 經元對機械刺激和化學刺激敏感，從而對腸能動性和分泌造成影響。類似地，腸易激綜 合征（IB巧的特征在于患者對機械刺激和化學刺激的超敏感性。因此，已經在IBS臨床 前模型中對NK-3括抗劑進行測試，其中它們已經被證實有效減少由結腸直腸擴張所引 起的傷害感受性行為（Fioramonti等，NeurogastroenterolMotil, 2003, 15, 363-369 ; Shafton等，NeurogastroenterolMotil, 2004, 16, 223-231)并且在此基礎上，NK-3 括 抗劑已經被推進到臨床研發階段W用于治療IBS化OU曲ton等，Neurogastroenterol Motil, 2007, 19, 732-743 ;D址es等，Gastroenterol, 2007, 132,A60)。
[0009] 已經針對速激膚受體中的每一種研發出非膚括抗劑。它們中的一些已經被描述為 能夠調節NK-2受體和NK-3受體運兩者的雙重調節劑（WO06/120478)。然而，已知的非膚 NK-3受體括抗劑存在許多缺點，特別是安全特征差W及CNS穿透性有限，運些缺點可能限 制了運些化合物在臨床研發中的成功。
[0010] 在此基礎上，新的強效和選擇性NK-3受體括抗劑可能具有治療價值W制備可用 于治療和/或預防其中設及NKB和NK-3受體的CNS和外周疾病或病癥的藥物。
[0011] 可W通過競爭性結合數據所證實的祀標效能單獨對于藥物研發來說是不夠的。相 反，體內功效是視在生理作用部位相對于祀標效能實現相關的"游離"藥物濃度而定的。藥 物分子通常可逆地與血漿中的蛋白質和脂質結合。"游離"分數指的是未結合的并且因此可 供用于接合生物祀標并且引出藥理活性的藥物濃度。運種游離分數通常使用血漿蛋白結合 (PPB)測定來確定。游離藥物分數不僅與實現所需的藥理活性有關，還與潛在地不希望有的 活性W及可能的脫祀活性有關，所述潛在地不希望有的活性包括快速的肝臟代謝（引起高 首過清除率并且從而引起不佳的口服生物利用度），所述可能的脫祀活性可能引起安全問 題（例如抑制hERG離子通道活性（一種被廣泛接受的屯、血管毒性的標志））。
[0012] 本發明因此涵蓋了通式I的化合物、它們的藥學上可接受的溶劑化物W及使用 運些化合物或包含運些化合物的組合物作為NK-3受體的括抗劑的方法。式I的化合物 是N-酷基-(3-取代）-(8-取代）-5,6-二氨-[1，2, 4]S挫并[4, 3-a]化嗦。本發明的 化合物大體上公開在國際專利申請W02011/121137中，但是沒有化合物被特定例證。另 一方面，未取代的并且因此非手性的5, 6, 7, 8-四氨[1，2, 4]S挫并[4, 3-a]化嗦已經在 W02010/125102中被公開為無關祀標，即P2X7的調節劑。

【發明內容】

[0013] 在一個總的方面，本發明提供了通式I的化合物：
[0014]
[0015]W及其藥學上可接受的溶劑化物，其中：
[001引 R堪H、F或甲基；
[0017]Ri'是H;
[001引R2是H、F、Cl或甲氧基；
[001引R2' 是H或F;
[0020] R3是H、F、Cl、甲基、S氣甲基、臘或在R5不是甲基的情況下，R3是嚷吩-2-基；
[0021] R4是甲基、乙基、正丙基、徑乙基、甲氧基乙基、S氣甲基、二氣甲基或氣甲基；
[002引 R5是甲基、乙基、甲氧基甲基、S氣甲基、二氣甲基、氣甲基、1-氣乙基、1，1-二氣 乙基或2, 2, 2-=氣乙基，優選地，R5是甲基、乙基、甲氧基甲基、=氣甲基、二氣甲基或氣甲 基；
[002引 X堪N并且X2是S或0;或X堪S并且X2是N;
[0024] 二^表示單鍵或雙鍵，運取決于X嘴X2;
[00巧]t--代表式I化合物的（R)型對映體或外消旋體。
[0026] 在另一個方面，本發明提供了一種藥物組合物，所述藥物組合物包含至少一種根 據本發明的化合物或其藥學上可接受的溶劑化物。
[0027] 本發明還設及上述化合物或它們的藥學上可接受的溶劑化物用作NK-3受體的調 節劑，優選地用作NK-3受體的括抗劑的用途。
[0028] 本發明還設及上述化合物或它們的藥學上可接受的溶劑化物用作循環LH水平的 降低劑的用途。
[0029] 本發明進一步提供了治療和/或預防W下疾病的方法：抑郁癥、焦慮癥、精神病、 精神分裂癥、精神病性障礙、雙相型障礙、認知障礙、帕金森病、阿爾茨海默氏病、注意力不 足多動癥（AD皿)、疼痛、驚厥、肥胖、炎性疾病，包括腸易激綜合征（IB巧和炎性腸病，嘔吐、 先兆子痛、氣道相關疾病，包括慢性阻塞性肺病、哮喘、氣道高反應性、支氣管收縮W及咳 嗽，生殖障礙、避孕和性激素依賴性疾病，包括但不限于良性前列腺增生度PH)、前列腺增 生、轉移性前列腺癌、睪丸癌、乳腺癌、卵巢癌、雄激素依賴性瘦瘡、男性型秀發、子宮內膜異 位癥、青春期異常、子宮纖維化、子宮纖維瘤、激素依賴性癌癥、高雄激素血癥、多毛癥、男性 化、多囊卵巢綜合征（PC0巧、經前煩躁癥（PMDD)、HAIR-AN綜合征（高雄激素血癥、膜島素 抵抗W及黑棘皮病）、卵巢卵泡膜細胞增生癥（HAIR-AN伴有卵巢間質中黃體化卵泡膜細胞 增生）、高卵巢內雄激素濃度的其它表現（例如卵泡成熟停滯、閉鎖、無排卵、痛經、功能失 調性子宮出血、不孕癥）、產生雄激素的腫瘤（男性化卵巢瘤或腎上腺瘤）、月經過多W及子 宮腺肌癥，所述方法包括向有需要的患者施用治療有效量的式I的化合物或藥學上可接受 的溶劑化物。本發明進一步提供了治療和/或預防W下疾病的方法：抑郁癥、焦慮癥、精神 病、精神分裂癥、精神病性障礙、雙相型障礙、認知障礙、帕金森病、阿爾茨海默氏病、注意力 不足多動癥（AD皿)、疼痛、驚厥、肥胖、炎性疾病，包括腸易激綜合征（IB巧和炎性腸病，嘔 吐、先兆子痛、氣道相關疾病，包括慢性阻塞性肺病、哮喘、氣道高反應性、支氣管收縮W及 咳嗽，尿失禁、生殖障礙、避孕和性激素依賴性疾病，包括但不限于良性前列腺增生度PH)、 前列腺增生、轉移性前列腺癌、睪丸癌、乳腺癌、卵巢癌、雄激素依賴性瘦瘡、男性型秀發、子 宮內膜異位癥、青春期異常、子宮纖維化、子宮纖維瘤、子宮平滑肌瘤、激素依賴性癌癥、高 雄激素血癥、多毛癥、男性化、多囊卵巢綜合征（PC0巧、經前煩躁癥（PM孤)、HAIR-AN綜合征 (高雄激素血癥、膜島素抵抗W及黑棘皮病）、卵巢卵泡膜細胞增生癥（HAIR-AN伴有卵巢 間質中黃體化卵泡膜細胞增生）、高卵巢內雄激素濃度的其它表現（例如卵泡成熟停滯、閉 鎖、無排卵、痛經、功能失調性子宮出血、不孕癥）、產生雄激素的腫瘤（男性化卵巢瘤或腎 上腺瘤）、月經過多W及子宮腺肌癥，所述方法包括向有需要的患者施用治療有效量的式I 的化合物或藥學上可接受的溶劑化物。優選地，所述患者是溫血動物，更優選地是人類。
[0030] 本發明進一步提供了治療婦科病癥和不孕癥的方法。具體來說，本發明提供了在 輔助受孕中降低和/或抑制LH高峰的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治療有效量 的式I的化合物或藥學上可接受的溶劑化物。優選地，所述患者是溫血動物，更優選地是女 性。
[0031] 本發明進一步提供了影響雄激素產生W在男性性犯罪者中引起男性去勢作用W 及抑制性欲沖動的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治療有效量的式I的化合物或 藥學上可接受的溶劑化物。優選地，所述患者是溫血動物，更優選地是男性。
[0032] 本發明還提供了式I化合物或其藥學上可接受的溶劑化物用作藥物的用途。優選 地，所述藥物用于治療和/或預防抑郁癥、焦慮癥、精神病、精神分裂癥、精神病性障礙、雙 相型障礙、認知障礙、帕金森病、阿爾茨海默氏病、注意力不足多動癥（AD皿)、疼痛、驚厥、月己 胖、炎性疾病，包括腸易激綜合征（IB巧和炎性腸病，嘔吐、先兆子痛、氣道相關疾病，包括 慢性阻塞性肺病、哮喘、氣道高反應性、支氣管收縮W及咳嗽，生殖障礙、避孕和性激素依賴 性疾病，包括但不限于良性前列腺增生度PH)、前列腺增生、轉移性前列腺癌、睪丸癌、乳腺 癌、卵巢癌、雄激素依賴性瘦瘡、男性型秀發、子宮內膜異位癥、青春期異常、子宮纖維化、子 宮纖維瘤、激素依賴性癌癥、高雄激素血癥、多毛癥、男性化、多囊卵巢綜合征（PCO巧、經前 煩躁癥（PMDD)、HAIR-AN綜合征（高雄激素血癥、膜島素抵抗W及黑棘皮病）、卵巢卵泡膜細 胞增生癥（HAIR-AN伴有卵巢間質中黃體化卵泡膜細胞增生）、高卵巢內雄激素濃度的其它 表現（例如卵泡成熟停滯、閉鎖、無排卵、痛經、功能失調性子宮出血、不孕癥）、產生雄激素 的腫瘤（男性化卵巢瘤或腎上腺瘤）、月經過多W及子宮腺肌癥。優選地，所述藥物用于治 療和/或預防抑郁癥、焦慮癥、精神病、精神分裂癥、精神病性障礙、雙相型障礙、認知障礙、 帕金森病、阿爾茨海默氏病、注意力不足多動癥（AD皿)、疼痛、驚厥、肥胖、炎性疾病，包括 腸易激綜合征（IB巧和炎性腸病，嘔吐、先兆子痛、氣道相關疾病，包括慢性阻塞性肺病、哮 喘、氣道高反應性、支氣管收縮W及咳嗽，尿失禁、生殖障礙、避孕和性激素依賴性疾病，包 括但不限于良性前列腺增生度PH)、前列腺增生、轉移性前列腺癌、睪丸癌、乳腺癌、卵巢癌、 雄激素依賴性瘦瘡、男性型秀發、子宮內膜異位癥、青春期異常、子宮纖維化、子宮纖維瘤、 子宮平滑肌瘤、激素依賴性癌癥、高雄激素血癥、多毛癥、男性化、多囊卵巢綜合征（PCO巧、 經前煩躁癥（PMDD)、HAIR-AN綜合征（高雄激素血癥、膜島素抵抗W及黑棘皮病）、卵巢卵 泡膜細胞增生癥（HAIR-AN伴有卵巢間質中黃體化卵泡膜細胞增生）、高卵巢內雄激素濃度 的其它表現（例如卵泡成熟停滯、閉鎖、無排卵、痛經、功能失調性子宮出血、不孕癥）、產生 雄激素的腫瘤（男性化卵巢瘤或腎上腺瘤）、月經過多W及子宮腺肌癥。所述藥物還可W用 于治療婦科病癥、不孕癥W及用于影響雄激素產生W引起男性去勢作用。
【具體實施方式】
[0033] 如上文所指出，本發明設及式I化合物：
[0034]
[0035] W及其藥學上可接受的溶劑化物，其中：
[003引R堪H、F或甲基；
[0037]Ri' 是H;
[003引R2是H、F、Cl或甲氧基；
[0039] R2' 是H或F;
[0040] R3是H、F、Cl、甲基、S氣甲基、臘或在R5不是甲基的情況下，R3是嚷吩-2-基；
[0041] R4是甲基、乙基、正丙基、徑乙基、甲氧基乙基、S氣甲基、二氣甲基或氣甲基；
[004引 R5是甲基、乙基、甲氧基甲基、S氣甲基、二氣甲基、氣甲基、1-氣乙基、1，1-二氣 乙基或2,2,2-=氣乙基，優選地，R5是甲基、乙基、甲氧基甲基、=氣甲基、二氣甲基或氣甲 基；
[004引 X堪N并且X2是S或0;或X堪S并且X2是N;
[0044] 心表示單鍵或雙鍵，運取決于X嘴X2;
[0045] t--代表式I化合物的（R)型對映體或外消旋體。
[0046] 在本發明的一個具體實施方案中，R5是甲基、乙基、甲氧基甲基、=氣甲基、二氣甲 基、氣甲基、1-氣乙基、1，1-二氣乙基或2,2,2-=氣乙基。在另一個具體實施方案中，R5 是甲基、乙基、甲氧基甲基、=氣甲基、二氣甲基或氣甲基。在另一個具體實施方案中，R5是 1-氣乙基、1,1-二氣乙基或2,2,2-二氣乙基。
[0047] 優選的式I化合物和其藥學上可接受的溶劑化物是如下的化合物，其中：
[004引 R堪H、F或甲基；
[0049] Ri，是H;
[0050] R2是H、F、Cl或甲氧基；
[0051] R2' 是H或F;
[005引 R3是H、F、Cl、甲基、S氣甲基、臘或在R5不是甲基的情況下，R3是嚷吩-2-基；
[0053] R4是甲基、乙基、正丙基或徑乙基；
[0054] R5是甲基、乙基、S氣甲基、二氣甲基、1-氣乙基、1，1-二氣乙基或2, 2, 2-S氣乙 基，優選地，R5是甲基、乙基或立氣甲基；
[005引 X堪N并且X2是S或0,優選地，X1是N并且X2是S。
[0056] 在本發明的一個實施方案中，式I化合物是（R)型對映體。在另一個實施方案中， 式I化合物是外消旋體。
[0057] 在一個實施方案中，優選的式I化合物是式I'化合物：
[0058]
[0059] W及其藥學上可接受的溶劑化物，其中R\Ri'、R2、R2'、R3、R4、R5、XiW及X2如式I 中所定義，并且^表示單鍵或雙鍵，運取決于公和X2。
[0060] 在一個實施方案中，優選的式I化合物是式I"化合物：
[0061]
[0062] W及其藥學上可接受的溶劑化物，其中R\Ri'、R2、R2'、R3、R4、R5、XiW及X2如式I 中所定義，并且--表示單鍵或雙鍵，運取決于公和X2。
[0063] 在一個實施方案中，優選的式I化合物是式Ia化合物：
[0064]
[0065] W及其藥學上可接受的溶劑化物，其中：
[006引R堪H、F或甲基；
[0067]Ri' 是H;
[006引 R2是H、F、Cl或甲氧基；
[0069] R2' 是H或F;
[0070] R堪H、F、C1、甲基、S氣甲基或臘；
[0071] R4是甲基、乙基、正丙基、徑乙基、甲氧基乙基、S氣甲基、二氣甲基或氣甲基，優選 地，R4是甲基、乙基、正丙基或徑乙基；
[0072] R5是甲基、乙基、甲氧基甲基、S氣甲基、二氣甲基、氣甲基、1-氣乙基、1,1-二氣乙 基或2,2,2-=氣乙基，優選地，R5是甲基、乙基、甲氧基甲基、=氣甲基、二氣甲基或氣甲基， 優選地，R5是甲基、乙基、立氣甲基或二氣甲基，優選地，R5是甲基、乙基或立氣甲基；
[0073] 代表式Ia化合物的佩型對映體或外消旋體。
[0074] 在一個實施方案中，優選的式Ia化合物是式Ia化合物和式Ia"化合物：
[00巧]
[0076] W及其藥學上可接受的溶劑化物，其中R\Ri'、R2、R2'、R3、R4W及R5如式Ia中所 定義。
[0077] 優選的式la'化合物和式Ia"化合物W及其藥學上可接受的溶劑化物是如下的化 合物，其中：
[007引 R堪H、F或甲基；
[0079] Ri' 是H;
[0080] R2是H、F、Cl或甲氧基；
[00引]R2' 是H或F;
[008引 R3是H、F、Cl、甲基、二氣甲基或臘；
[0083] R4是甲基、乙基、正丙基或徑乙基；
[0084] R5是甲基、乙基、S氣甲基或二氣甲基，優選地，R5是甲基、乙基或立氣甲基。
[0085] 在一個實施方案中，優選的式Ia化合物是式Ia-I化合物：
[0086]
[0087]W及其藥學上可接受的溶劑化物，其中：
[008引 R堪H、F、C1、甲基、立氣甲基或臘，優選地，R3是H、F或Cl;
[0089] R4是甲基、乙基、正丙基、徑乙基、甲氧基乙基、S氣甲基、二氣甲基或氣甲基，優選 地，R4是甲基、乙基、正丙基或徑乙基；
[0090] R5是甲基、乙基、甲氧基甲基、S氣甲基、二氣甲基、氣甲基、1-氣乙基、1，1-二氣乙 基或2,2,2-=氣乙基，優選地，R5是甲基、乙基、甲氧基甲基、=氣甲基、二氣甲基或氣甲基， 優選地，R5是甲基、乙基、S氣甲基或二氣甲基，優選地，R5是甲基、乙基或S氣甲基；
[0091] t--代表（R)型對映體或外消旋體。
[0092] 在一個實施方案中，優選的式Ia-I化合物是式la-r化合物：
[0093]
[0094]W及其藥學上可接受的溶劑化物，其中R3、R4W及R5如式Ia-I中所定義。
[0095] 在一個實施方案中，優選的式Ia化合物是式Ia-2化合物：
[0096]
[0097]W及其藥學上可接受的溶劑化物，其中：
[009引 Ri是H、F或甲基；
[0099]R1' 是H;
[0100]R2是H、F、Cl或甲氧基；
[0101]R2' 是H或F;
[0102] R堪H、F、Cl、甲基、S氣甲基或臘；
[0103]R5是甲基、乙基、甲氧基甲基、S氣甲基、二氣甲基、氣甲基、1-氣乙基、1，1-二氣乙 基或2, 2, 2-=氣乙基，優選地，R5是甲基、乙基、甲氧基甲基、=氣甲基、二氣甲基或氣甲基， 優選地，R5是甲基、乙基、S氣甲基或二氣甲基，優選地，R5是甲基、乙基或S氣甲基；
[0104] *---代表佩型對映體或外消旋體。
[0105] 在一個實施方案中，優選的式la-2化合物是式la-2'化合物：
[0106]
[0107] W及其藥學上可接受的溶劑化物，其中Ri、Ri'、R2、R2'、R3W及R5如式Ia-2中所定 義。
[0108] 在一個實施方案中，優選的式Ia化合物是式Ia-3化合物：
[0109]
[0110] W及其藥學上可接受的溶劑化物，其中：
[0111] R堪H、F或甲基；
[0112] Ri' 是H;
[0113] R2是H、F、Cl或甲氧基；
[0114] R2' 是H或F;
[011引 R堪H、F、C1、甲基、S氣甲基或臘；
[0116] R4是甲基、乙基、正丙基、徑乙基、甲氧基乙基、S氣甲基、二氣甲基或氣甲基，優選 地，R4是甲基、乙基、正丙基或徑乙基；
[0117] t--代表佩型對映體或外消旋體。
[0118] 在一個實施方案中，優選的式la-3化合物是式la-3'化合物：
[0119]
[0120]W及其藥學上可接受的溶劑化物，其中Ri、Ri'、R2、R2'、R3W及R4如式Ia-3中所定 義。
[0121] 在一個實施方案中，優選的式I化合物是式Ib化合物：
[0122]
[0123]W及其藥學上可接受的溶劑化物，其中：
[0124]R3是F或在R5不是甲基的情況下，R堪嚷吩-2-基；
[0125]R5是甲基、乙基、S氣甲基、二氣甲基、氣甲基、1-氣乙基、1，1-二氣乙基或 2, 2, 2-S氣乙基，優選地，R5是甲基、乙基、S氣甲基、二氣甲基或氣甲基，優選地，R5是甲 基、乙基、1-氣乙基、1，1-二氣乙基或2, 2, 2-S氣乙基，優選地，R5是甲基或乙基；
[0126]t_-代表式扣化合物的（R)型對映體或外消旋體。
[0127] 在一個實施方案中，優選的式Ib化合物是式扣'化合物：
[012 引
[0129] W及其藥學上可接受的溶劑化物，其中R3和R5如式Ib中所定義。
[0130] 在一個實施方案中，優選的