用于治療神經退行性疾病的氙與nmda受體拮抗劑的組合產品的制作方法
【專利說明】用于治療神經退行性疾病的氙與NMDA受體拮抗劑的組合 產品
[0001] 本發明涉及氙氣作為可吸入藥物的用途，與NMDA受體拮抗劑（即美金剛胺或硝基 美金剛胺（nitromemantine))組合使用，治療、延緩或預防與神經退行性疾病相關的或由 其導致的神經損傷，所述神經退行性疾病特別是阿爾茨海默病或帕金森病。
[0002] N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA)受體/通道是神經元細胞的質膜的分子實體。這些 受體是在突觸和突觸外空間中釋放的谷氨酸分子的靶點，谷氨酸是自一個神經細胞向另一 個神經細胞提供通訊信號的興奮性神經遞質。
[0003] 在神經退行性疾病如阿爾茨海默病中，神經細胞產生谷氨酸并以異常高的量將其 釋放，因此由于對NMDA受體的過度刺激而導致神經元興奮性中毒。該興奮性中毒懷疑與阿 爾茨海默病有關（Hynd等，NeurochemInt，2004)，還可能與其它退行性病理學如帕金森病 有關（Metha等，EurJPharmacol, 2013)，其對攜有NMDA受體的突觸后神經元具有危害性 后果，尤其是鈣離子（Ca2+)大量流入細胞內隔室。
[0004] 美金剛胺（一種非競爭性低親和性NMDA受體拮抗劑）可以用于治療阿爾茨海默 病。美金剛胺與NMDA受體直接作用，通過阻斷它們并通過限制Ca2+離子流入，從而降低過 量的谷氨酸的毒性。結果是神經元細胞之間的神經信號的傳遞得到改善，阿爾茨海默病中 記憶和認知的衰退得到延緩。
[0005] 然而，美金剛胺的作用有限，該分子具有不良作用，例如混淆、眩暈、嗜睡、頭痛、失 目民、激動、幻覺、嘔吐、焦慮等。
[0006] 因此，該問題的解決需要改進治療方法以避免、延緩或盡可能減少與阿爾茨海默 病或帕金森病類神經退行性疾病相關的或由其導致的任何神經損傷，同時降低使用的美金 剛胺的劑量，從而降低與使用該化合物相關的負面不良反應。
[0007] 本發明的解決方案是通過吸入使用含有氙的氣態藥物，與液體或固體形式的至少 一種NMDA受體拮抗劑組合使用，用于在人類患者中治療、延緩或預防由神經退行性疾病導 致的神經損傷。
[0008] 在本發明中，的確顯示氙與NMDA受體拮抗劑（例如美金剛胺或美金剛胺的衍生物 或化合物，特別是硝基美金剛胺）的組合產生了這些化合物的協同作用，該組合可以為神 經退行性疾病（特別是例如阿爾茨海默病）導致的神經損傷提供有希望的療法。
[0009] 該組合特別有賴于這些化合物的作用方式。
[0010] 因此，氙不僅通過其對NMDA受體的拮抗作用抑制了興奮性谷氨酸信號通路，而且 對α-氨基-3-羥基-5-甲基異噁唑-4-丙酸（AMPA)受體以及紅藻氨酸受體也有拮抗作 用，它們組成了離子型谷氨酸受體。
[0011] 所以，氙/美金剛胺或氙/硝基美金剛胺的組合能夠對谷氨酸產生協同作用，特別 是對NMDA受體，同時不會導致美金剛胺不良反應增加的風險。
[0012] 換句話說，添加氙通過協同作用增強了美金剛胺或硝基美金剛胺的有益作用，但 是不會引起美金剛胺或硝基美金剛胺的不良反應。
[0013] 根據具體情況，本發明的氣態藥物可以包括下列一或多種特征：
[0014] 一NMDA受體拮抗劑為固體形式，特別是片劑或膠囊形式。
[0015] -NMDA受體拮抗劑為美金剛胺，或者為美金剛胺的衍生物或化合物。
[0016] -NMDA受體拮抗劑為美金剛胺或硝基美金剛胺。
[0017] -神經退行性疾病為阿爾茨海默病或帕金森病，優選阿爾茨海默病。
[0018] -給予患者的NMDA受體詰抗劑的日劑量小于或等于20mg/天。
[0019] -氙氣在NMDA受體拮抗劑給藥之前、期間或之后給予，優選在NMDA受體拮抗劑給 藥之后給予。
[0020] 一神經損傷包括患者的一或多組易受攻擊的神經元中的Ca2+離子的過量流入。
[0021] -其還包含氧，特別是體積至少21 %的氧。
[0022] 一其由氙和氧組成。
[0023] -其由氙、氮和氧組成。
[0024] 一所述患者為男性或女性。
[0025] 一所述患者為30歲以上的人，優選40歲以上，特別是50歲以上。
[0026] 一所述藥物包含有效量的氣。
[0027] -所述藥物包含非麻醉量（即麻醉量以下）的氣。
[0028] 一其包含體積為10% - 80%的氙。
[0029] 一所述藥物包含體積為15% - 80%的氙。
[0030] 一所述藥物包含體積為至少20%的氙。
[0031] 一所述藥物包含體積為少于60%的氙。
[0032] 一所述藥物包含體積為少于75%的氙。
[0033] 一所述藥物包含體積為20 % - 50 %的氙。
[0034] 一所述藥物包含體積為20 % - 40 %的氙。
[0035] 一所述氙在患者吸入之前一刻或吸入時與氧混合，或者以與氧預混合的"即用型" 氣體混合物的形式提供，任選還包含其它氣體化合物，例如氮。
[0036] -所述藥物由氧和氮形成的氣體混合物組成。
[0037] 一所述氣體每天給予患者一或多次。
[0038] 一所述氣體以數分鐘至數小時的吸入周期給予患者，通常為15分鐘至6小時，優 選少于4小時。
[0039] 一給藥的周期、劑量方案和頻率可以根據相關患者的神經病狀態的變化而設定， 優選由醫師或醫務人員根據相關患者的神經病狀態確定。
[0040] 一所述氣態藥物包裝在高壓氣瓶中，容積至多50公升（相當于水），通常為0. 5 - 15公升，和/或絕對壓力小于或等于350bar，通常壓力為2 - 300bar。
[0041] 一所述氣態藥物包裝在高壓氣瓶中，氣瓶配備用于控制流速以及任選的傳遞氣體 壓力的閥或組合閥/調節器。
[0042] -所述氣態藥物包裝在由鋼、鋁或復合材料制成的高壓氣瓶中。
[0043] 一在治療期間，所述氣態藥物通過吸入給予患者，通過面罩或鼻罩、鼻導管或者通 過任何其它用于吸入氣體給藥的系統吸入。
[0044] 換言之，本發明涉及可吸入藥用組合產品或組合，其包含氙氣和至少一種液體或 固體形式的NMDA受體拮抗劑，用于在人類患者中治療、延緩或預防由神經退行性疾病導致 的神經損傷。
[0045] 根據另一方面，本發明還涉及用于在人類患者中治療、延緩或預防由神經退行性 疾病導致的神經損傷的治療性治療方法，其中：
[0046] i)識別患有神經退行性疾病或者易于患有此類神經退行性疾病的人類患者，
[0047] ii)將含有氙的氣態藥物通過吸入給予患者，并且
[0048] iii)將至少一種液體或固體形式的NMDA受體拮抗劑給予所述患者，以便于提供 神經元保護，從而在所述患者中治療、延緩或預防至少一種由神經退行性疾病所導致的神 經損傷。
[0049] 優選在步驟i)中：
[0050] -所述人類患者為男性或女性。
[0051] -所述人類患者年齡大于30歲，優選大于40歲，特別是大于50歲。
[0052] -所述患者由醫師或醫務人員確診。
[0053] 一所述患者通過徹底檢查確診。
[0054] -有可能導致至少一種神經損傷的神經退行性疾病為阿爾茨海默病或帕金森病， 優選阿爾茨海默病。
[0055] -所述神經損傷包括在患者的一或多組易受攻擊神經元中Ca2+離子的過量流入。
[0056] 優選在步驟ii)中：
[0057]-將至少一種固體形式NMDA受體拮抗劑給予所述患者。
[0058] 一將至少一種NMDA受體拮抗劑通過腸內給藥，即口服給藥。
[0059] -將片劑或膠囊形式的至少一種NMDA受體拮抗劑給藥于所述患者。
[0060]一將作為NMDA受體拮抗劑的美金剛胺或者美金剛胺的衍生物或化合物給藥于患 者。
[0061] 一將作為NMDA受體拮抗劑的美金剛胺或者硝基美金剛胺給藥于患者。
[0062]-將日劑量小于或等于20mg/天的NMDA受體詰抗劑給藥于患者。
[0063] 一將至少一種NMDA受體拮抗劑在患者吸入氙氣之前、期間或之后給藥于所述患 者。
[0064] 優選在步驟iii)中：
[0065] 一給予氙的期間、劑量方案和頻率可以根據相關患者的神經病狀態的變化而選擇 和/或改變。
[0066] 一給予有效量的氙。
[0067]一給予非麻醉量的氙.
[0068] 一給予體積為10 %-80 %的氙，優選體積為20 %-50 %的氙。
[0069] 一氙與氧可以在患者吸入前或吸入時混合，優選體積為至少21%的氧。
[0070] 一給予由氙和氧（二元混合物）或者氙、氧和氮（三元混合物）組成的即用型氣 態混合物。
[0071] -每天給予患者一或多次氙氣。
[0072] -氙氣以數分鐘至數小時的吸入周期給予患者，通常為15分鐘至6小時，優選少 于4小時。
[0073] -氙氣通過面罩或鼻罩、鼻導管或者通過任何其它用于給予患者氣體的系統或裝 置給藥。 實施例
[0074] 為了證明本發明的氙和NMDA受體拮抗劑的組合產品的療效，我們建立了皮質神 經元的細胞模型，其中通過L-反式-吡咯烷-2,4-二甲酸（roc)的長期處理阻斷谷氨酸再 攝取系統而引發神經元死亡，其中FOC的作用機制先前已經公開于Zuiderwijk等，（Europ JPharmacol, 1994)〇
[0075] 應用的技術如下所示，獲得的結果描述于附圖，顯示了在模擬慢性皮質退化的細 胞模型中氙和美金剛胺的協同保護作用。
[0076] 獲得皮質原代培養物的方案
[0077] 采用由妊娠第15. 5天的Wistar大鼠獲取的大鼠胚胎皮質制備培養物。
[0078] 獲得皮質培養物的方法包括制備均勻的細胞懸浮液，其采用Leibovitz'sL15介 質（SigmaAldrich)通過胚性組織的機械性（即非酶性）解離而制備。
[0079] 將等份的該懸浮液加至預先采用聚乙烯亞胺（lmg/ml，硼酸鹽緩沖液，pH8. 3)涂 層的Nunc48-孔板中，使得神經元細胞粘附（參見