外周阿片樣受體拮抗劑和其用圖
【專利說明】
[0001] 本申請是申請號為200980147762. 1，申請日為2009年9月30日，發明名稱為"外 周阿片樣受體拮抗劑和其用途"的發明專利申請的分案申請。
[0002] 相關申請的交叉引用 本申請要求美國臨時專利申請序列號61/101，201 (2008年9月30日申請）和 61/226, 581(2009年7月17日申請)的優先權，將其每一個的整體結合到本文中作為參考。
技術領域
[0003] 本發明涉及甲基納曲酮（"MNTX"）的雜質的鑒定、純化和合成及用途。本發明還 涉及包含液體組合物的預裝填的注射器及其用途，其中組合物包含甲基納曲酮。
【背景技術】
[0004] 阿片樣物質普遍地用于患有晚期癌癥及其它絕癥（terminal disease)的患者，以 便減少痛苦。阿片樣物質是活化阿片樣受體的麻醉性藥物，用于止（relieve)痛，阿片樣受 體位于中樞神經系統中。然而，阿片樣物質還與中樞神經系統外的受體反應，導致副作用， 包括便秘，惡心，嘔吐，尿潴留和嚴重的發癢。最顯著的是影響胃腸道（GI)，在胃腸道中，阿 片樣物質抑制胃排空和腸管的促進運動活性，由此降低腸內傳輸的速度，并引起便秘。阿片 樣物質對于疼痛的效果常常受到限制，這是由于所產生的副作用，這種副作用可以使患者 虛弱，并且常常使患者停止使用阿片樣鎮痛藥。
[0005] 除了鎮痛阿片樣物質誘導的副作用之外，研究說明，內源性的阿片樣化合物和受 體也可以影響胃腸（GI)道的活動性，并且可以在動物和人中參與腸內活動性和液體的粘 膜輸送的正常調節。（Koch, T. R,等人 Digestive Diseases and Sciences 1991，36， 712-728; Schuller, A. G.P·，等人，Society of Neuroscience Abstracts 1998，24， 524, Reisine, T. , and Pasternak, G. , Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics Ninth Edition 1996, 521-555 和 Bagnol, D.,等人，Regul. Pept. 1993，47，259-273)。由此，內源性的化合物的異常生理水平和/或受體活性可以 導致腸功能障礙。
[0006] 例如，進行手術的患者，特別是腹部手術，常常患有特殊的腸功能障礙，稱為術后 (或外科手術后）腸梗阻，其可以由固有的阿片樣物質水平的變動所引起。類似地，新近生 孩子的女性通常患有分娩后腸梗阻，人們認為其由類似的固有阿片樣物質變動（由于生產 應激反應）所引起。與術后或產后腸梗阻有關的胃腸功能失調可以典型地持續3至5天， 一些嚴重的病例可以持續一周以上。手術之后給予患者阿片樣鎮痛藥（這在現在幾乎是普 遍實踐的方法）可以加重腸功能障礙，由此延遲正常腸功能的恢復、延長住院時間、增加醫 療護理成本。
[0007] 甲基納曲酮（"MNTX"）是阿片樣物質拮抗劑納曲酮的衍生物（將胺季銨化）。MNTX 通常以鹽形式提供，例如，溴化物鹽。MNTX的溴化物鹽在文獻中也稱為，例如：甲基納曲酮 溴化物；N-甲基納曲酮溴化物；納曲酮甲溴化物；納曲酮甲基溴化物；和MRZ 2663BR。MNTX 首先由Goldberg等人報道，如美國專利4, 176, 186所述。人們認為，將甲基添加到納曲酮 的環氮上，可以形成比納曲酮極性更大和脂溶性更小的帶電荷的化合物，防止MNTX穿過人 的血腦屏障。因此，MNTX在外周而不是在中樞神經系統中產生其效果，優點是，不會抵消阿 片樣物質對中樞神經系統的鎮痛效果。
[0008] 通常，藥物組合物需要高水平的純度，以便滿足藥物質量和純度的規定標準。例 如，在合成和/或儲存MNTX期間，可以形成雜質，如果存在足夠高數量的雜質，其可以阻礙 MNTX的治療效果，和/或可以具有毒性。因此，具有測定MNTX純度的能力是合乎需要的。 為此，重要的是，鑒定、分離和化學表征雜質和降解物，可以作為標準用于確定MNTX純度的 色譜分析程序中。

【發明內容】

[0009] 在某些實施方案中，本發明涉及MNTX的雜質的鑒定、純化和合成。已經發現，該化合物 可以在制備MNTX的過程中以雜質形式產生，或當MNTX的某些溶液在一定條件下保存時以 降解物形式產生。相應地，在某些實施方案中，本發明提供了式I的化合物：
其中X、#和R2如本文所定義和所描述。在一些實施方案中，提供的化合物是外周μ 阿片樣受體拮抗劑。下文列出了所提供化合物的其它用途。
[0010] 本發明還提供了包含液體組合物的預裝填的注射器，其中組合物包含甲基納曲 酮。在一些實施方案中，預裝填的注射器基本上不含鎢或其衍生物。本文詳細描述了這種 預裝填注射器和其用途。
【附圖說明】
[0011] 圖1描述了甲基納曲酮預裝填注射器的穩定性研究的LC/MS結果，在40°C和75%相對 濕度下，經過6個月之后。
[0012] 圖2描述了對RRT 0· 60峰所得到的全離子色譜（TIC)、UV色譜（λ =280 nm)、質 譜和UV譜。
[0013] 圖3描述了 pH值對化合物II1-1與H202反應形成化合物II-1的影響。
[0014] 圖4顯示了穩定樣品的UV色譜和加標（spiked with)按照實施例2所制備化合 物II-1的穩定樣品的色譜。
[0015] 圖5描述了基于NMR數據對具有該化學結構的化合物II-1的片段分配 (assignment)。
[0016] 圖6描述了化合物II-1的COSY譜。
[0017] 圖7描述了化合物II-1的HSQC譜。
[0018] 圖8描述了化合物II-1的1H NMR譜。
[0019] 圖9描述了化合物ΙΙ-1的HMBC譜。
[0020] 圖10描述了化合物ΙΙ-1的R0ESY譜。
[0021] 圖11描述了化合物ΙΙ-1的13C NMR譜。
[0022] 圖12描述了晶體化合物II-1的X射線衍射圖。
[0023] 圖13描述了化合物II-1晶體的M+H離子的質譜和質量測量。
[0024] 圖14描述了化合物II-1的1H NMR譜。
[0025] 圖15描述了晶體化合物ΙΙ-1的X射線衍射圖。
【具體實施方式】
[0026] 1.化合物和定義: 在某些實施方案中，本發明提供了式I的化合物：
其中： R1和R2各自獨立地是C i 6脂族基團；和 X是合適的陰離子。
[0027] 本文使用的術語"脂族基團"或"脂族基"是指完全飽和或包含一個或多個不飽和 單元的直鏈（即無支鏈）或支鏈烴鏈，或完全飽和或包含一個或多個不飽和單元的單環烴， 但其不是芳香烴（本文還指的是"碳環""環脂族"或"環烷基"），其與分子的其余部分具 有單一連結點。在某些實施方案中，脂族基包含1-4個脂肪族碳原子，在其它實施方案中， 脂族基包含1-3個脂肪族碳原子。在一些實施方案中，"環脂族"（或"碳環"）是指完全飽 和或包含一個或多個不飽和單元的單環(：3-(：6烴，但其不是芳香烴，其與分子的其余部分具 有單一連結點。這種環脂族基團包括環烷基、環烯基和環炔基。合適的脂族基包括但不局 限于：直鏈或支鏈烷基、烯基、炔基和其混合形式，例如（環烷基）烷基、（環烯基）烷基或 (環烷基）烯基。不范性的脂族基包括稀丙基，乙烯基，環丙基甲基，甲基，乙基，異丙基，等 等。
[0028] 本文使用的術語"不飽和"是指一個部分具有一個或多個不飽和單元。
[0029] 本文使用的術語"低級烷基"是指具有至多4個碳原子的烴鏈，優選1至3個碳原 子，且更優選1至2個碳原子。術語"烷基"包括但不局限于：直鏈和支鏈烷基，例如甲基， 乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基或叔丁基。
[0030] 本文使用的化合物或可藥用組合物的"有效量"可以獲得所需要的治療和/或預 防效果。在一些實施方案中，"有效量"至少是化合物或包含化合物的組合物的最小數量， 該數量應該足以治療與外周μ阿片樣受體的調節有關的障礙或病癥的一種或多種癥狀， 例如，與阿片樣物質鎮痛治療有關的副作用（例如，胃腸功能失調（例如，障礙性便秘，等 等），惡心，嘔吐，（例如，惡心），等等）。在某些實施方案中，化合物或包含化合物的組合物 的"有效量"可以足以治療與異常內源性外周阿片樣物質或μ阿片樣受體活性相關的疾病 有關的一種或多種癥狀（例如，特發性便秘，腸梗阻，等等）。
[0031] 術語"預裝填注射器"是指包含藥物產品（例如，甲基納曲酮溶液）并且預先裝填 用于患者的注射器，例如，自我給藥者，由其它人（例如醫學專業人員）給藥。在某些實施 方案中，預裝填注射器提供于無菌包裝中。在一些實施方案中，這種包裝包含多個預裝填注 射器。
[0032] 本文使用的術語"患者"是指哺乳動物，并且包括人和動物患者，例如家畜（例如， 馬，狗，貓，等等）。
[0033] 本文使用的術語"患有"或"遭受"是指已經確診患者具有的或懷疑具有的一種或 多種病癥。
[0034] 本文使用的術語"治療（treat) "或"治療（treating) "是指部分或完全地減輕、 抑制障礙或病癥或障礙或病癥的一或多種癥狀、延遲它們的發作，預防、改善它們和/或使 其減輕。
[0035] "治療活性劑"或"活性劑"是指用于治療（例如，人治療，獸醫治療）（包括預防 性和治療性治療）的物質，包括生物活性物質。治療活性劑包括有機分子，其是藥物化合 物，肽，蛋白質，碳水化合物，單糖，寡糖，多糖，核蛋白，粘蛋白，脂蛋白，合成多肽或蛋白質， 與蛋白質連接的小分子，糖蛋白，留體，核酸，DNA，RNA，核苷酸，核苷，寡核苷酸，反義寡核苷 酸，脂質，激素和維生素。治療活性劑包括用作藥物的任何物質，該藥物用于治療、預防、延 遲、減輕或改善疾病、病癥或障礙。在本發明制劑使用的治療活性劑當中，活性劑是阿片樣 受體拮抗劑化合物、阿片樣物質鎮痛化合物等等。下面提供了用作治療活性劑的化合物的 進一步詳細說明。治療活性劑包括可提高第二化合物的效力或效果的化合物，例如，增加第 二化合物的效能或減少其副作用。
[0036] "鎢或其衍生物"是指鎢、其鹽、其氧化形式或包含鎢的合金。術語"鎢"可與短語 "鎢或其衍生物"互換使用。
[0037] 本文使用的措詞"單元劑型"是指適合于給予所治療患者的本發明制劑的物理離 散單元。然而，應該理解，在可靠的醫學判斷范圍內，本發明組合物的總的日用量由主治醫 師決定。對于任何具體患者或有機體的具體有效劑量水平取決于各種因素，包括：所治療的 病癥和病癥的嚴重程度；所使用的具體活性劑的活性；所使用的具體組合物；患者的年齡、 體重、總體健康情況、性別和飲食；所使用的具體活性劑的給藥時間和排泄速度；治療持續 時間；與所使用的具體化合物組合或同時使用的藥物和/或額外的治療；和醫學領域眾所 周知的類似因素。
[0038] 2.示范性化合物的說明： 如上面所概括描述的，本發明提供了式I的化合物：
其中： R1和R2各自獨立地是C i 6脂族基團；和 X是合適的陰離子。
[0039] 本領域普通技術人員可以認識到，式I中描述的氮原子是手性中心，并因此可以 存在（R)或⑶構型。按照一個方面，本發明提供了式I的化合物，其中該化合物相對于氮 是（R)構型。在本發明的某些實施方案中，相對于氮，式I化合物的至少大約99. 6%、99. 7%、 99. 8%、99. 85%、99. 9% 或 99. 95% 是（R)構型。
[0040] 如上面所概括定義的，式I的X基團是合適的陰離子。在某些實施方案中，X是 合適布朗斯臺德酸的陰離子。示范性的布朗斯臺德酸包括鹵化氫，羧酸，磺酸，硫酸和磷酸。 在某些實施方案中，X是氯化物，溴化物，碘化物，氟化物，硫酸鹽，硫酸氫鹽，酒石酸鹽，硝 酸鹽，檸檬酸鹽，酒石酸氫鹽，碳酸鹽，磷酸鹽，蘋果酸鹽，馬來酸鹽，富馬酸鹽，磺酸鹽，甲磺 酸鹽，甲酸鹽，羧酸鹽，硫酸鹽，甲基硫酸鹽或琥珀酸鹽。在某些實施方案中，X是三氟乙酸 鹽。按照一個方面，X是溴化物。
[0041] 很明顯，式I的化合物包含季銨化的氮基團和酚羥基。本領域普通技術人員可以 認識到，式I化合物的酚羥基可以與式I化合物的季銨化的氮形成鹽。這種鹽可以通過分 子間相互作用而在兩個式I-a化合物的分子之間形成，或可以通過分子內部的相互作用而 在相同化合物的那些基團之間形成。本發明包括這種鹽的兩種形式。由此，在某些實施方 案中，本發明提供了式I-a的化合物：
其中R1和R2各自獨立地是C i 6脂族基團。
[0042] 在一些實施方案中，本發明提供了式Ι-b的化合物：
其中R1和R2各自獨立地是C i 6脂族基團；和 X是合適的陰離子。
[0043] 在某些實施方案中，本發明提供了式I的化合物，其中R1是C i 4脂族基團，R2是低 級烷基。在其它實施方案中，R1基團是（環烷基）烷基或烯基。按照某些實施方案，R1是 環丙基甲基或烯丙基。在其它實施方案中，R1是環丙基甲基或烯丙基，R2是甲基。在一些 實施方案中，R1是甲基，R2是環丙基甲基或烯丙基。
[0044] 按照一個實施方案，本發明提供了式II或II'的化合物：
其中每個X是本文所描述的合適的陰離子。
[0045] 在某些實施方案中，本發明提供了化合物ΙΙ-a :
[0046] 式II的示范性的化合物包括化合物11-1、II-2和II-3 :
[0047] 按照另一個方面，本發明提供了包含下列的組合物： (a) 式III或III'的化合物：
其中Α是合適的陰離子， (b) 至少一種式I的化合物：
其中： R1和R2各自獨立地是C i 6脂族基團；和 X是合適的陰離子；和 (c) 任選地，式IV化合物：
其中： R1和R2各自獨立地是C i 6脂族基團；和 X是合適的陰離子。
[0048] 在一些實施方案中，將提供的組合物配制為口服組合物。在某些實施方案中，提供 的組合物是固體組合物，其包含式III的化合物、式I的化合物和任選式IV的化合物，其 中： (a) 相對于氮，式 III 化合物的至少大約 99. 6%、99. 7%、99. 8%、99. 85%、99. 9%或 99. 95% 是（R)構型；和 (b) 式I化合物的存在數量為60、10、5、3. 3、2.5、1 ppm或更小。
[0049] 在其它實施方案中，本發明提供了組合物，其包含式III的化合物、式I的化合物 和式IV的化合物，其中式I和IV化合物的總的存在數量小于大約60、大約10、大約5、大約 3. 3、大約2. 5或大約1 ppm。在一些實施方案中，基于固體制劑的總重量，提供的固體制劑 包含大約7%至大約75%、或大約25%至大約65%、或大約25%至大約55%、或大約40%至大約 50%、或大約20%至大約40%的式III化合物。在某些實施方案中，基于固體制劑的總重量， 提供的固體制劑包含大約7%、大約8%、大約10%、大約20%、大約30%、大約40%、大約50%、大 約60%、大約70%或大約75%的式III化合物。
[0050] 在一些實施方案中，口服固體制劑包含50 mg、75 mg、100 mg、125 mg、150 mg、175 mg、200 mg、225 mg、250 mg、275 mg、300 mg、325 mg、350 mg、375 mg、400 mg、425 mg、450 mg、475 mg 或500 mg、525 mg、550 mg、575 mg、600 mg、625 mg、650 mg、675 mg、700 mg、725 mg、750 mg、775 mg、800 mg、825 mg、850 mg、875 mg、900 mg、925 mg、950 mg、975 mg、1000 mg、1025 mg、1050 mg、1075 mg、1100 mg、1125 mg、1150 mg、1175 mg、1200 mg、1225 mg、1250 mg、1275 mg、1300 mg、1325 mg、1350 mg、1375 mg、1400 mg、1425 mg、1450 mg、1475 mg、1500 mg的式III化合物。在一些實施方案中，口服固體制劑包含50 mg和900 mg之間（包括端 值）或150 mg和450 mg之間（包括端值）的式III化合物。在一些實施方案中，口服固 體制劑包含 75 mg、150 mg、225 mg、300 mg、450 mg、600 mg 或 900 mg 的式 III 化合物。在 某些實施方案中，在任何這種口服固體制劑中，式I和IV化合物的總的存在數量小于大約 60、大約10、大約5、大約3. 3、大約2. 5或大約1 ppm。
[0051] 在一些實施方案中，本發明提供了口服固體制劑，其中所述制劑包含式III的化 合物、式II的化合物和任選式IV的化合物，其中該制劑每個劑量提供至多1. 5微克的式II 化合物。在某些實施方案中，本發明提供了口服固體制劑，其中所述制劑包含式III的化合 物、式II的化合物和式IV的化合物，其中該制劑每個劑量提供總量至多為1. 5微克的式II 化合物和式IV化合物。
[0052] 在某些實施方案中，以液體制劑形式配制這種組合物。這種液體制劑詳細描述在 TO2008/019115(2008年2月14日公開）中，本文結合其整體作為參考。在一些實施方案 中，本發明提供了組合物，其包