拮抗劑的吡咯并喹啉衍生物、其制備方法和用圖
【技術領域】
[0001 ]本發明設及藥物和有機化學領域，并且提供了化咯并哇諾酬衍生物、制劑和方法。
【背景技術】
[0002] 血清素(5-徑色胺;5-HT)受體在人和動物中的很多生理和行為功能中發揮關鍵作 用化annon等，2008)。運些功能由5-HT受體的15種亞型介導巧oyer等，2002)。最近向血清素 受體超家族的添加之一構成5-HT6亞型，其通過刺激腺巧酸環化酶提高cAMP的細胞內水平 (Ruat等，I" 3; Schoeff ter和Weaber，1"4)。
[0003] 放射自顯影和免疫組織化學研究W及mRNA雜交實驗的結果掲示，5-肌6受體幾乎 排他性地見于中樞神經系統（cen化al nervous system，CNS)中，在嗅結節、皮層、紋狀體、 伏隔核和海馬中顯示出最高的密度化ohen等，1996 ;G紅ard等，1997;Ward等，1995)。
[0004] 最近對5-HTs受體的很多關注由W下事實引起：數種精神藥物（psychotropic agent)對5-肌6受體展現出高親和力并且在運些部位表現出括抗特性(Monsma等，1993)。運 些化合物包括阿米替林、氯氮平、哇硫平、奧氮平、舍嗎I噪（sertindole)。然而，它們展現出 多祀標特性。
[000引迄今公開的體內測試結果已表明，5-肌6括抗劑可在動物模型中引起抗抑郁和抗 焦慮應答。如Wesolowska等所證明的，化合物58-258585在對大鼠的強迫游泳測試中表 現出抗抑郁樣效應并且在對大鼠的沖突飲水測試中表現出抗焦慮樣效應（Wesolowska 和Nikiforuk，2007a)。另一些5-HTs括抗劑（即，SB-399885和SB-271046)在對大鼠的強迫游 泳測試中也產生抗抑郁樣活性化irano等，2009)。而且，SB-399885在于大鼠中進行的沖突 飲水(Vogel)測試和高架十字迷宮測試(elevated plus-maze test)中表現出抗焦慮樣效 應（W燃礎jwska 和Nikif or址，2007b)。
[0006] 在精神分裂癥之標準模型中進行的對5-HT6受體在該疾病中的潛在作用的研究掲 示，5-HT6括抗劑似乎不可能展現出抗精神病作用(Pouzet等，2002)。然而，此類化合物在 動物模型中改善學習和記憶，包括新物體識別化ing等，2004)、Morris水迷宮學習 （Rogers 和化gan，2001) W及注意力轉移（Rodef er等，2008)。運些結果表明，5-肌6括抗劑可能可用 于治療精神分裂癥及其他認知疾病(例如阿爾茨海默病(Alzheimer'S disease))中的認知 缺陷。
[0007] 對5-HT6配體的藥理學研究允許觀察5-HT6調節劑與其他腦神經遞質（主要是乙酷 膽堿（Ach)和谷氨酸（Glu))的相互作用。已表明，5-肌6受體括抗劑提高乙酷膽堿傳遞 (Bentl巧等，1999;Riemer等，2003)。另一些研究也已提出，SB-271046(-種5-HT6受體括抗 劑)提高皮層和海馬中的谷氨酸水平(Dawson等，2001 )，而5-肌6受體激動劑WAY-466的應用 導致海馬谷氨酸水平降低（Schechter等，2004)。考慮到Ach和Glu在學習和記憶中的作用， 運些結果可能暗示5-HT6受體可影響在情感障礙和神經變性疾病中通常受到干擾的認知過 程(Mitchel 1 和化皿aier，2005; Upton等，2008)。
[0008] 在過去幾年內，5-HT6受體藥劑被報道在大鼠中降低食物攝取，由此表明5-肌6受體 調節劑可能在攝食性疾病(例如肥胖癥、厭食癥和貪食癥）中具有潛在用途化eal等，2008)。 由于當前治療肥胖癥的藥理學方法不夠有效，因此運些觀察結果使得5-HT6受體成為新型 抗肥胖癥藥劑的有前景的分子祀標。運些似乎很重要，因為肥胖癥體內脂肪含量提高導 致體重過度而高于公認標準為特征)是西方世界中最流行的營養性疾病。重要的是，其導致 由于疾病（例如屯、血管疾病、消化性疾病、呼吸性疾病和2型糖尿病的發病率提高而引起的 死亡率提高。
[0009] 總而言之，5-肌6選擇性藥劑已被鑒定為可潛在地用于治療或預防中樞神經系統 的某些疾病，例如帕金森病，精神分裂癥，焦慮抑郁，狂躁性抑郁，強迫癥，屯、境障礙，阿爾茨 海默病，年齡相關性認知衰退，輕度認知受損，W神經元生長受損為特征的神經變性疾病， 驚恐發作（panic attack),癒痛，注意缺陷多動障礙（attention deficit hyperactivity disorder,ADHD)，從可卡因、乙醇、尼古下或苯二氮蘭:類濫用的戒斷，W及疼痛。還預期5-HT6配體可用于治療或預防肥胖癥和2型糖尿病。
[0010] 最早的選擇性5-HT6受體配體通過對化合物文庫進行高通量篩選鑒定，其導致括 抗劑I-SB-271046(式(I))的選擇。其是最早進入針對精神分裂癥和阿爾茨海默病中之認識 受損的臨床試驗的5-HT6受體藥劑。
[0011]
[0012] 同時，基于EMDT的一系列色胺衍生物被報道作為5-HT油激動劑。下一步，設計了具 有嗎I噪結構和嗎I噪樣結構的芳基橫酷胺衍生物。發現，與其他單胺能受體相比，化合物MS-245 對 5-肌6 受體表現出 高親和力和高選擇性 (式 （II) 至 （III)) 。 此外， 橫酷胺部分的 引入將 功能特性從激動特性轉變為括抗特性。
[0013]
[0014]此后，已開發了數種具有橫酷基或橫酷胺部分的5-HT6配體。在化學上，它們可分 為兩個主要組。第一組由基于嗎I噪和嗎I噪樣的結構組成。其中，PF-05212365目前正處于臨 床開發中W用于治療精神分裂癥和阿爾茨海默病中的認知缺陷(式(IV))。
[0015] 第二組包括含有一個或更多個稠合芳環的芳基贓嗦衍生物。PRX-07034屬于經橫 酷基部分修飾的單芳基贓嗦衍生物(式(V))。目前，正在針對認知和抑制食物攝取的臨床試 驗中對其進行研究。具有平面芳族體系的另一些芳基贓嗦衍生物（例如SB-742457和R-1485)是針對神經分裂癥和阿爾茨海默病之認知受損的臨床試驗的主題(式(VI)至(VII))。
[0016]
[0017] 值得注意的是，在5-HT6受體括抗劑的藥效團模型中改造的上述結構由 Pullagu;rla(F^ullagu;rla等，2004)和L?pez-Ro化iguez化?pez-Ro化iguez等2005)獨立開 發。運些模型中提出的關鍵要素是該分子的兩個疏水性區域、雙氨鍵接受體(主要是橫酷基 或橫酷胺部分）W及堿性中屯、。
[0018] 盡管橫酷基或橫酷胺基團可被其酷胺或烷基生物等排體或甲酯胺基團取代(Cole 等，2003; W02005030724)，但是芳基橫酷基和芳基橫酷胺衍生物仍然是5-HT6配體的重要類 另Ij。數篇專利公開(例如US 8 003 670、US 6 423 717、US 7 960 374 B2、US 2009/0069337 A1、W0 2011/044134 A1、EP 2069310 Bl)公開了若干類的芳基橫酷胺并且要求保護其在治 療與5-HT6受體功能素亂相關的CNS疾病中的潛在應用。
[0019] 本發明的目的設及提供基于化咯并哇嘟核屯、結構的高效且選擇性的5-HT6括抗 劑，其作為可用于治療某些CNS疾病的化合物。
[0020] 多年W來，化咯并[3,2-c]哇嘟體系已被廣泛用作具備抗腫瘤（Helissey等， 1987)、低血壓(Wright等，1971)和抗炎特性化S 5 216162)的生物活性化合物的中屯、核屯、。 化咯并哇嘟衍生的雜環還表現出抑制胃化Vr)-ATP酶，其為負責使酸分泌到胃腔中的酶 (Brown等，1990)。
[0021] 發現化咯并[3,2-c]哇嘟的抗分泌活性在治療胃潰瘍方面具有益處并且公開于國 際專利公開W0 00/01696中（式(VIII)至（IX))。
[0022]
[0023] 此外，含有化咯并[3,2-C]哇嘟核屯、單元的衍生物可充當犬尿氨酸-3-徑化酶 化YN-OH)酶的抑制劑，所述酶參與絲氨酸代謝并且導致強效神經毒性哇嘟酸的累積。認為 KYN-OH的選擇性抑制可在神經元保護中發揮作用化eidemper曲er等，1999)。化咯并[3,2-C]哇嘟衍生物的合成及其由此作用機制掲示的用于預防和治療神經變性疾病的用途是國 際專利申請W0 98/05660的主題(式(X)至(XI))。
[0024]
[002引值得注意的是，化咯并[2，3-f ]哇嘟經報道對5-HT2A、5-HT2b和5-HT2C受體表現出親 和力。專利公開US 6 365 598 B1公開了作為5-HT2A和5-HT2G位點之激動劑和括抗劑的一系 列經不同取代的化咯并哇嘟W及其在治療CNS疾病中的應用（式(XII))，所述CNS疾病包括 肥胖癥、精神分裂癥、抑郁、焦慮、偏頭痛、性功能障礙(sexual disorder)、疼痛和胃腸功能 障礙。
[0026]
[0027]此外，已開發了其結構類似物化咯并哇喔嘟衍生物已被開發為為具有潛在止痛樣 特性的高效5-HT3受體激動劑。
[002引最近，Benakki等報道了通式(XIII)的N-甲基-化咯并-[3,2-c]哇嘟衍生物的合成 (Benakki 等，2008)。
[0029]
巧030] 公開內容
[0031] 令人驚訝的是，發現某些化咯并哇諾酬衍生物是5-HT6受體括抗劑。本發明設及通 式(XIV)的化合物：
[0032]
[0033] 或互變異構體、立體異構體、N-氧化物、同位素標記的類似物，或者上述任一種的 藥理學上可接受的鹽、水合物或溶劑合物，其中：
[0034] -Ri、R2獨立地表示氨，未經取代的烷基（C廣C3)，經一個或更多個面素原子取代的 烷基(C1-C3 )，烷氧基(C1-C3 )，或者獨立地表示選自氯基、硝基、氨基、徑基的基團；
[003引 -T表示C0、C出、經取代的烷基(C廣C2)、SO、S02;
[0036] -Ar表示未經取代的芳基（5至6元），聯芳基(8至10元），具有獨立地選自N、0、S的1 至3個雜原子的雜芳基(8至10元）、雜芳基（5至6元），其任選地經選自W下的一個或更多個 取代基取代:烷基(C1-C3)、經一個或更多個面素原子取代的烷基(C1-C3)、烷氧基(C1-C3)、締 基(C2-C4)、面素、硝基、徑基、氯基、氨基、烷基氨基、甲酯胺；
[0037] -R3表示選自由XV至XVIII組成的環狀或直鏈的取代或未取代胺基團的取代基：
[003引
[0039] 其中；
[0040] -A 表示 NH、0、CH2、NR5;
[0041 ] -B 表示 NH、0、NR4;
[0042] -R4表示氨原子或烷基(&-C3);
[0043] -Rs表示烷基(C廣C3)或芐基；
[0044] -Rs表示烷基(C廣C3);
[0045] -η 選自 0、1、2;
[0046] -m 選自 0、1、2;
[0047] -1 選自 1 和2。
[0048] 本發明特別地設及通式(XIV)的化合物或互變異構體、立體異構體、N-氧化物、或 者前述任一種的藥理學上可接受的鹽、水合物或溶劑合物，其中：
[0049] -Ri、R2獨立地表示氨，任選經一個或更多個面素原子取代的乙基、甲基，或者獨立 地經選自氯基、硝基、氨基、徑基、甲氧基的基團取代；
[0050] -T表示C0、C出、經取代的烷基(C廣C2)、S〇2;
[0051] -Ar表示未經取代的芳基（5至6元），聯芳基(8至10元），具有獨立地選自N、0、S的1 至3個雜原子的雜芳基(8至10元）、雜芳基（5至6元），其任選地經選自W下的一個或更多個 取代基取代:烷基(C1-C3)、經一個或更多個面素原子取代的烷基(C1-C3)、甲氧基、乙氧基、 面素、硝基、徑基、氯基、氨基、烷基氨基、甲酯胺；
[0052] -R3表示選自由結構XV至XVIII組成的環狀或直鏈的取代或未取代胺基團的取代 基，其中:4、11、111、1具有如^上所給出的含義；
[0053] -B 表示畑、0;
[0054] -R4表示氨原子；
[005引 -Rs表示烷基(C廣C3)或芐基；
[0056] -Rs表示烷基(C廣C3)。
[0057] 本發明設及具有式(XIV)的化合物的外消旋體、非對映體混合物W及單獨的立體 異構體。
[0058] 式(XIV)的本發明化合物及其藥理學上可接受的鹽具有5-肌6受體括抗活性，并且 因此可用于治療和預防設及5-HT6受體或者通過操作運些5-HT6受體可治療的疾病、障礙或 病癥。因此，本發明的一個方面提供了用于在哺乳動物中治療、控制或預防此類疾病、障礙 或病癥的方法，其包括向所述哺乳動物施用治療有效量的式XIV的化合物。本發明化合物可 用于治療或預防的疾病、障礙或病癥包括但不限于:精神分裂癥，焦慮，抑郁，狂躁性抑郁， 癒痛，強迫癥，屯、境障礙，偏頭痛，阿爾茨海默病，年齡相關性認知衰退，輕度認知受損，睡眠 障礙，進食障礙，厭食癥，貪食癥，驚恐發作，注意缺陷多動障礙，注意缺陷障礙，帕金森病， 亨廷頓病，從可卡因、乙醇、尼古下或苯二氮：￥類濫用的戒斷，疼痛，肥胖癥和2型糖尿病， 功能性腸病，腸易激綜合征。
[0059] 本發明的另一些實施方案包括：
[0060] -用于治療由5-HT6傳遞素亂引起的疾病的藥物組合物，所述組合物包含式(XIV) 的化合物，其前藥、可藥用鹽和溶劑合物，W及可藥用載體；
[0061] -治療通過阻斷5-HT6受體可治療的疾病或病癥的方法，所述方法包括向有此治療 需要的哺乳動物施用式(XIV)的化合物或其可藥用鹽；
[0062] -用于治療選自本文中列舉之疾病的疾病或病癥的藥物組合物，所述組合物包含 式(XIV)的化合物或其可藥用鹽，W及可藥用載體；
[0063] -括抗5-HT6受體的方法，其包括向有此需要的對象施用有效量的化合物。
[0064] 本發明還提供了根據式(XIV)的化合物或鹽用于制備藥物的用途。
[0065] 本發明還設及聯合治療，其中將本發明的化合物或其可藥用鹽或者包含本發明化 合物的藥物組合物或制劑與一種或更多種其他治療劑同時施用或者先后施用或者作為組 合制劑施用W用于治療所列舉的一種或更多種疾病。所述其他治療劑可在施用本發明的化 合物之前、同時或之后施用。
[0066] 與本發明化合物組合使用的治療劑設及用于治療選自本發明中列舉的疾病的疾 病或病癥并且作用機制為協同地改善治療的積極結果的化合物。
[0067] 本發明的化合物發揮5-HT6受體括抗劑特性。本發明化合物的運一活性可例如使 用本文中所述的或本領域中已知的一種或更多種測定容易地證明。
[0068] 本發明還提供了制備本發明化合物的方法W及運些方法中所使用的中間體。
[0069] 本發明設及通式XIX的中間體：
[0070]
[0071] 或互變異構體、立體異構體、N-氧化物、同位素標記的類似物或者前述任一種的藥 理學上可接受的鹽、水合物或溶劑合物，其中Ri、化、化與式(XIV)中的相同。
[0072] 本發明設及具有式(XIX)的化合物的外消旋體、非對映體混合物W及單獨的立體 異構體。
[0073] 式XIV的化合物可例如使用下文所述的反應和技術制備。一般來說，在本專利申請 的范圍內所述的化合物可通過方案1和實施例中所述的途徑合成。
[0074]
[007引方案1
[0076] 在方案1中，式XIWA-9)和XIX(A-8)的化合物可經如下制備：
[00八]a)在叔胺例如DABC0(1，4-二氮雜雙環[2.2.2]辛燒）、奎寧環(quinuclidine)或3-?基奎寧環W及選自Sc(0Tf)3、Yb(0Tf)3、Ti(0i-Pr)4和Cu(0Tf)2的路易斯酸存在下在選自 乙臘、乙醇、異丙醇、DMF或DMS0的極性溶劑中進行氮雜-貝里斯-希爾曼反應(aza-Bayliss-化liman reaction)。該過程通常在室溫下進行24至48小時，
[007引 b)在極性溶劑（優選地，醇、乙臘或DMF)中在選自t-BuOK、t-BuO化、K2C化、Cs (C03)2、TEA的強堿存在下用締丙基漠將A-1烷基化后生成二締衍生物A-2，
[0079] C)進行衍生物A-2的閉環易位反應(ring-closing metathesis reaction)。該過 程通常使用在二氯甲燒或甲苯中3mol%至lOmol%的釘催化劑進行并且另外地由微波福照 支持，
[0080] d)用強堿處理所得到的化咯嘟A-3W產生化咯衍生物A-4。所述反應通常在選自*-BuOK、t-BuONa、K2CO3、Cs (C〇3) 2或TEA的堿存在下在合適的溶劑(例如DMF或DMS0)中進行，
[0081] e)將硝基衍生物A-4還原成其氨基類似物A-5。轉化成氨基衍生物是使用5mol%至 lOmol%的活性炭負載鈕(palladium on activated charcoal)在氨氣氛下進行的常規過 程，
[0082] f)在極性質子溶劑（例如2-甲氧基乙醇、異丙醇、n-Bu0H、sec-Bu0H、t-Bu0H)中在 酸性條件下使化合物A-5環化成內酷胺A-6，
[008引g)通過在升高的溫度下用氯化劑（例如POCl3、SOCl2、PCl5)處理化合物A-6使內酷 胺衍生物A-6轉化為其氯代類似物A-7，
[0084] h)制備通用結構A-8的經胺/酸取代的化咯并哇嘟。該過程可使用選自非極性溶劑 (例如甲苯、苯、二甲苯、四氨巧喃和二氧六環)或者選自丙酬、乙臘、DMF、DMS0的極性溶劑的 多種溶劑進行。該