一種加壓素拮抗藥物的制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及藥物合成領域，具體地，本發明提供了一種加壓素拮抗藥物的制備方 法。
【背景技術】
[0002] 托伐普坦英文名Tolvaptan，商品名：Samsca，化學名為N-[4_[(7-氯-2, 3, 4, 5-四 氫-5-羥基-1H-1-苯并氮雜.草-1-基）羰基]-3-甲基苯基]-2-甲基苯甲酰胺。2009年 托伐普坦獲美國FDA批準治療低鈉血癥的口服型選擇性加壓素拮抗劑。2011年托伐普坦獲 國家食品藥品監督管理局正式批準，開始在中國生產并銷售。該藥是一種選擇性加壓素V2 受體拮抗藥，能阻止AVP與腎單元遠端的V2受體結合，使尿液中水排泄物增加，但不改變尿 液鈉鉀分泌及血鉀值，降低尿液滲透壓，增加血鈉值，故臨床上用于治療因肝硬化，心力衰 竭、抗利尿激素分泌異常綜合癥（SIADH)所導致的高容量性和等容量性低鈉血癥。該藥具 有良好的耐受性，且不破壞電解質平衡，不良反應較輕。因此，該類結構藥物具有較好的開 發應用前景，其化學式如結構（I)所示。
[0003]
[0004]目前，已報道的托伐晉坦的制備工藝路線中，一般是通過7-氯-5-氧 代-2, 3, 4, 5-四氫-1H-1-苯并氮雜韋作為中間體來制備托伐普坦的，中間體7-氯-5-氧 代-2, 3,4, 5-四氫-1H-1-苯并氮雜草具有難以制備，路線長，收率低等缺點。
[0005] 已有報道的路線有：
[0006]線路一：
[0007]
[0008]專利WO2007/026971、FR2867187、JP2009107972 #&Bioorg.Med.Chem.，1999, 7 :17432-1754中報道了一種共11步反應得到托伐普坦的合成路線。該反應 有以下缺點：1)該反應的單線路線合成，大大降低了總體的收率；2)反應中還原反采用了 價格高且是重金屬的氧化鉬做催化劑，不適于經濟生產和環境保護；3)各部反應都采用了 柱層析方法提純，不利于工業化生產；4)過程中還大量采用了一些不利于安全生產的有機 溶劑，如氯仿做萃取試劑等。因此該路線不適合工業化生產。
[0009]路線二：
[0010]
[0011] AlejandroCordero-Vargas等在Bioorg.Med.Chem.，2006, 14 (18) : 6165-6173 中 報道了另一種托伐普坦的合成方法。該路線比較長，共10步，起始原料難以獲得；第一步反 應采用一類溶劑1，2-二氯乙烷，不利于環境保護；重排反應及后兩步還原的收率較低等缺 點，因此該路線不利于工業化操作和經濟工業化生產。
[0012] 綜上所述，本領域尚缺乏一種收率高、反應安全、適合工業化生產的N-[4_[ (7-氯 -2, 3, 4, 5-四氫一5-羥基-1H-1-苯并氮雜章-1-基）羰基]-3-甲基苯基]-2-甲基苯甲 酰胺的制備方法。

【發明內容】

[0013] 本領域尚缺乏一種收率高、反應安全、適合工業化生產的N-[4-[(7-氯-2, 3, 4, 5-四氫-5-羥基-1H-1-苯并氮雜革-1-基）羰基]-3-甲基苯基]-2-甲基苯甲酰胺的制備 方法。
[0014]本發明的第一方面，提供了一種如下式（VI)所示的化合物：
[0015]
[0016] 本發明的第二方面，提供了一種如本發明第一方面所述的式（VI)化合物的制備 方法，所述方法包括步驟：
[0017] (2)在惰性溶劑中，用式（IV)化合物與式（V)化合物反應，得到式（VI)化合物；
[0018]
[0019] 在另一優選例中，所述的步驟（2)中，所述的反應在堿催化劑存在下進行；
[0020] 較佳地，所述的堿催化劑選自下組：碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氫氧化鈉、 氫氧化鉀，或其組合；優選碳酸鈉、碳酸鉀，或其組合。
[0021] 在另一優選例中，所述的步驟（2)中，所述的惰性溶劑選自下組：二氯甲烷、四氫 呋喃、1，4-二氧六環、乙醚、甲苯、二甲苯、乙腈，或其組合；優選二氯甲烷、乙腈，或其組合。
[0022] 在另一優選例中，所述的步驟（2)中，所述的反應溫度為0~110°C，優選40~ 100。。。
[0023] 在另一優選例中，所述的步驟（2)中，所述的式（IV)化合物、式（V)與堿催化 劑的摩爾比為1:1~2 :1~5 ;優選為1 :1.05 :1· 5。
[0024] 在另一優選例中，所述的步驟（2)中，所述的反應時間為l_5h。
[0025] 本發明的第三方面，提供了一種如下式（IV)所示的化合物：
[0026]
[0027] 本發明的第四方面，提供了一種如本發明第三方面所述的式（IV)化合物的制備 方法，所述方法包括步驟：
[0028] (1)在惰性溶劑中，用式（II)化合物和式（III)化合物反應，得到式（IV)化合物；
[0029]
[0030] 在另一優選例中，所述的步驟（1)中，所述的反應在堿催化劑存在下進行；
[0031] 較佳地，所述的堿催化劑為有機堿或無機堿，更佳地選自下組：三乙胺、吡啶、二異 丙基乙胺、N-甲基嗎啉、DBU、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸銫，或其組合；優選三乙胺、二 異丙基乙胺，或其組合。
[0032] 在另一優選例中，所述的步驟（1)中，所述的溶劑為二氯甲烷、乙腈、四氫呋喃、1、 4-二氧六環、甲苯、二甲苯，或其組合；優選二氯甲烷、乙腈，或其組合。
[0033] 在另一優選例中，所述的步驟（1)中，所述的反應溫度為0~50°C，優選10~ 40。。。
[0034] 在另一優選例中，所述的步驟（1)中，所述的式（II)化合物、式（III)化合物與 堿催化劑的摩爾比為1 :1~2 :1~5 ;優選摩爾比為1 :1. 1 :2。
[0035] 在另一優選例中，先加入所述堿催化劑，然后分批加入所述式（III)化合物。
[0036] 在另一優選例中，所述的步驟（1)中，所述的反應時間為0. 5_3h。
[0037] 本發明的第五方面，提供了一種式（VII)化合物的制備方法，所述方法包括步驟：
[0038] (2)在惰性溶劑中，用式（IV)化合物與式（V)化合物反應，得到式（VI)化合物；
[0039]
[0040] (3)在惰性溶劑中，在堿催化劑存在下，用式（VI)化合物進行反應，得到式（VII) 化合物：
[0041]
[0042] 在另一優選例中，在所述步驟（3)中，所述的反應在堿催化劑存在下進行；較佳 地，所述的堿催化劑選自下組：甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀，或其組合；優選為叔 丁醇鈉、叔丁醇鉀，或其組合。
[0043] 在另一優選例中，在所述步驟（3)中，所述的惰性溶劑選自下組：二氯甲烷、四氫 呋喃、1、4_二氧六環、乙醚、甲苯、二甲苯，或其組合；優選甲苯、二甲苯，或其組合。
[0044] 在另一優選例中，在所述步驟（3)中，所述的反應溫度為80~150°C，優選100~ 130。。。
[0045] 在另一優選例中，在所述步驟（3)中，所述的式（VI)化合物與堿催化劑的摩爾比 為1:1~5 ;優選為1:2。
[0046] 在另一優選例中，所述的步驟（3)中，所述的反應時間為0· 5_2h。
[0047] 本發明的第六方面，提供了一種如本發明第一方面所述的式（VI)化合物或如本 發明第三方面所述的式（IV)化合物用于制備式（I)化合物（托伐普坦）的用途。
[0048] 在另一優選例中，用式（VI)化合物制備所述式（I)化合物的方法包括步驟：
[0049] (3)在惰性溶劑中，在堿催化劑存在下，用式（VI)化合物進行反應，得到式（VII) 化合物：
[0050]
[0051]和
[0052] 用式（VII)化合物制備式⑴化合物。
[0053] 在另一優選例中，用式（IV)化合物制備所述式（I)化合物的方法包括步驟：
[0054] (2)在惰性溶劑中，用式（IV)化合物與式（V)化合物反應，得到式（VI)化合物；
[0055]
[0056] (3)在惰性溶劑中，在堿催化劑存在下，用式（VI)化合物進行反應，得到式（VII) 化合物：
[0057]
[0058]和
[0059] 用式（VII)化合物制備式⑴化合物。
[0060] 本發明的第七方面，提供了一種式（I)化合物的制備方法，包括步驟：
[0061] (2)在惰性溶劑中，用式（IV)化合物與式（V)化合物反應，得到式（VI)化合物；
[0062]
[0063] (3)在惰性溶劑中，在堿催化劑存在下，用式（VI)化合物進行反應，得到式（VII) 化合物：
[0064]
[0065] (4)在惰性溶劑中，在酸催化劑存在下，用式（VII)化合物進行反應，得到式 (VIII)化合物；
[0066]
[0067] (5)在惰性溶劑中，用式（VIII)化合物進行氫化還原，得到式（IX)化合物；
[0068]
[0069] (6)在惰性溶劑中，用式（IX)化合物與鄰甲基苯甲酰氯反應，得到式⑴化合物；
[0070]
[0071] (7)在惰性溶劑中，用式（IX)化合物與還原試劑反應，得到式⑴化合物；
[0072]
[0073] 在另一優選例中，在所述步驟（4)中，所述的惰性溶劑選自下組：甲醇、乙醇、水、 四氫呋喃、1，4-二氧六環、異丙醇，或其組合，優選水。
[0074] 在另一優選例中，在所述步驟（4)中，所述的酸催化劑選自下組：甲酸、醋酸、鹽 酸、硫酸、硝酸、磷酸，或其組合；優選醋酸、鹽酸，或其組合。
[0075] 在另一優選例中，在所述步驟（4)中，所述的反應溫度為80~130°C，優選80~ 1KTC。
[0076] 在另一優選例中，在所述步驟（5)中，所述的惰性溶劑選自下組：甲醇、乙醇、異丙 醇，或其組合；優選甲醇、乙醇，或其組合。
[0077] 在另一優選例中，在所述步