本發明涉(she)及制藥(yao)領域，具體涉(she)及制備(bei)3r-1，1-二甲基-3-(2-羥基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)吡咯(ge)烷溴化物的干粉的方(fang)法。
背景技術：
中(zhong)國專(zhuan)利201310467219.8和201310521481.6公開了如下(xia)式(i)化合(he)物(wu)(3r-1，1-二甲基(ji)-3-(2-羥基(ji)-2，2-二噻吩(fen)-2-基(ji)乙酰氧基(ji))吡咯(ge)烷溴化物(wu))，它是(shi)一種高活(huo)性(xing)的m3毒蕈堿(jian)性(xing)受(shou)(shou)體拮(jie)抗劑，其活(huo)性(xing)顯(xian)著優于(yu)臨床上(shang)常用的m3受(shou)(shou)體拮(jie)抗劑格隆溴銨，因而有(you)望成為(wei)防治呼吸系統(tong)疾病(bing)、泌尿系統(tong)疾病(bing)和腸胃道疾病(bing)的新藥。
在進行(xing)制(zhi)劑(ji)(ji)工藝研(yan)究中(zhong)發現，式(i)化合物(wu)在儲存(cun)期間(jian)傾(qing)向于集聚，這(zhe)會嚴重影(ying)響藥(yao)物(wu)的理化性質及穩定(ding)性，給藥(yao)物(wu)制(zhi)劑(ji)(ji)帶來不(bu)(bu)良影(ying)響，尤其不(bu)(bu)利于肺(fei)部給藥(yao)的制(zhi)劑(ji)(ji)的制(zhi)備。
技術實現要素：
本發明人(ren)令人(ren)驚訝地發現(xian)將式(i)化合物與抗粘附劑混合、接著與載體顆粒(li)混合是有利的(de)，因(yin)為這(zhe)樣減少了所得藥物的(de)集聚傾向，并因(yin)此改善所得藥物的(de)穩定性。
因此(ci)，本發(fa)明(ming)提供了制(zhi)(zhi)備用于吸入的式(i)化(hua)合物干粉(fen)制(zhi)(zhi)劑的方法，該方法包括(kuo)：(a)將式(i)化(hua)合物與抗粘附劑一起(qi)微粉(fen)化(hua)；(b)與載體顆粒混合以形(xing)成(cheng)干粉(fen)制(zhi)(zhi)劑。以這種(zhong)方式處(chu)理式(i)化(hua)合物減少了所得(de)藥物的集(ji)聚(ju)傾向，特別是當其(qi)儲存在潮(chao)濕條件中或者暴露于濕氣時。
優(you)選方法是將式(i)化合(he)物(wu)與抗粘附劑(ji)預混(hun)合(he)以(yi)得到均一的混(hun)合(he)物(wu)，隨后一起進行微粉化。
優(you)(you)(you)選(xuan)的抗(kang)粘附劑是(shi)一種或多(duo)種金(jin)屬的硬脂酸鹽(yan)、一種或多(duo)種結晶的糖(tang)類或其混合(he)物。特(te)別優(you)(you)(you)選(xuan)的金(jin)屬硬脂酸鹽(yan)包括(kuo)硬脂酸銳(rui)和硬脂酸鈣(gai)。特(te)別優(you)(you)(you)選(xuan)的結晶糖(tang)包括(kuo)乳糖(tang)，更特(te)別是(shi)乳糖(tang)一水合(he)物或無水乳糖(tang)。
當抗粘附劑是金屬(shu)的(de)硬脂酸鹽時，將式(i)化合物與(yu)抗粘附劑以1-20％的(de)重量比、更優(you)選2-10％的(de)重量比、但最優(you)選3-5％的(de)重量比進行(xing)微(wei)粉(fen)化。
當抗粘附劑是結晶(jing)糖(tang)(tang)時(shi)，將(jiang)結晶(jing)糖(tang)(tang)與式(i)化合物以0.5∶1到(dao)10∶1的重量(liang)比、更優(you)(you)選(xuan)1∶1到(dao)5∶1的重量(liang)比、但最(zui)優(you)(you)選(xuan)2∶1到(dao)3∶1的重量(liang)比進行(xing)微(wei)粉化。
優選將載體顆(ke)粒(li)與微粉化(hua)的式(i)化(hua)合物(wu)和(he)抗粘附劑(ji)以2000∶1到5∶1的重量比(bi)、特別(bie)是200∶1到20∶1的重量比(bi)進行(xing)混合。所述載體顆(ke)粒(li)優選結晶(jing)糖類，例如乳糖一水(shui)(shui)合物(wu)或無(wu)水(shui)(shui)乳糖。
式(i)化(hua)合物(wu)與(yu)抗粘附劑任選地與(yu)一(yi)、二、三或(huo)(huo)更多(duo)種(zhong)其(qi)(qi)它(ta)活(huo)性(xing)成(cheng)分(fen)一(yi)起進(jin)行(xing)微(wei)(wei)(wei)粉(fen)化(hua)。或(huo)(huo)者，式(i)化(hua)合物(wu)與(yu)抗粘附劑與(yu)一(yi)種(zhong)或(huo)(huo)多(duo)種(zhong)其(qi)(qi)它(ta)活(huo)性(xing)成(cheng)分(fen)進(jin)行(xing)微(wei)(wei)(wei)粉(fen)化(hua)，并將所得(de)產物(wu)與(yu)一(yi)種(zhong)或(huo)(huo)多(duo)種(zhong)已經被微(wei)(wei)(wei)粉(fen)化(hua)的其(qi)(qi)它(ta)活(huo)性(xing)成(cheng)分(fen)混合。在各種(zhong)情況(kuang)下，所述(shu)的其(qi)(qi)它(ta)活(huo)性(xing)成(cheng)分(fen)選自抗炎藥、支氣管擴張藥、抗組胺藥、解充(chong)血(xue)藥和(he)鎮(zhen)咳(ke)藥。
本說(shuo)明(ming)書所用(yong)的″抗粘(zhan)附(fu)(fu)劑(ji)(ji)″是(shi)指減(jian)(jian)少顆(ke)(ke)粒之間粘(zhan)聚力并防止細(xi)顆(ke)(ke)粒粘(zhan)附(fu)(fu)于吸入裝(zhuang)置內(nei)表面的物(wu)(wu)質，或(huo)這類(lei)物(wu)(wu)質的混合物(wu)(wu)。抗粘(zhan)附(fu)(fu)劑(ji)(ji)還包括(kuo)減(jian)(jian)摩劑(ji)(ji)或(huo)助流劑(ji)(ji)，其給予該粉末制劑(ji)(ji)在吸入器中(zhong)更(geng)好(hao)(hao)的流動性。它(ta)們常導致更(geng)好(hao)(hao)的劑(ji)(ji)量(liang)重復性和更(geng)高(gao)的細(xi)顆(ke)(ke)粒比例。通常的抗粘(zhan)附(fu)(fu)劑(ji)(ji)包括(kuo)氨基酸(suan)如(ru)亮氨酸(suan)、磷脂(zhi)如(ru)卵磷脂(zhi)、或(huo)脂(zhi)肪(fang)酸(suan)衍生物(wu)(wu)如(ru)硬脂(zhi)酸(suan)鎂(mei)或(huo)硬脂(zhi)酸(suan)鈣。
如本說明(ming)書(shu)所(suo)(suo)用的(de)(de)干粉制(zhi)劑(ji)的(de)(de)″計量(liang)劑(ji)量(liang)″或″md″，是指由所(suo)(suo)述的(de)(de)吸入器裝置呈(cheng)遞的(de)(de)計量(liang)形式中(zhong)存(cun)在(zai)(zai)的(de)(de)活性劑(ji)總(zong)量(liang)。例如，md可(ke)能是在(zai)(zai)用于(yu)特(te)定干粉吸入器的(de)(de)膠囊(nang)中(zhong)或者在(zai)(zai)用于(yu)特(te)定干粉吸入裝置的(de)(de)結泡罩中(zhong)存(cun)在(zai)(zai)的(de)(de)式(i)化(hua)合物的(de)(de)質量(liang)。
如本說明(ming)書所用的(de)″發射(she)劑(ji)量″或(huo)″ed″，是(shi)指在(zai)啟動后(hou)從裝置中發射(she)的(de)活性(xing)劑(ji)總量。其不包括留(liu)在(zai)裝置內(nei)或(huo)裝置表面上的(de)物(wu)質。ed通過在(zai)儀器(通常指的(de)是(shi)劑(ji)量均(jun)勻(yun)性(xing)采樣裝置(dusa))中收集從裝置中發射(she)的(de)總量，并(bing)通過已驗證的(de)定(ding)(ding)量濕重化學分析來測定(ding)(ding)。
如本說明書所用(yong)的(de)″細顆粒(li)劑(ji)(ji)量(liang)″或(huo)(huo)″fpd″，是指在啟動(dong)后從(cong)裝置中發(fa)射的(de)小于限(xian)定(ding)(ding)標準(zhun)的(de)空(kong)氣動(dong)力(li)學(xue)(xue)粒(li)度(du)的(de)活性劑(ji)(ji)總量(liang)。如果(guo)沒有清楚(chu)地(di)說明是另一(yi)(yi)種限(xian)定(ding)(ding)標準(zhun)如1μm或(huo)(huo)3μm等的(de)話，則所述限(xian)定(ding)(ding)標準(zhun)通常為5μm。fpd使(shi)用(yong)沖(chong)擊(ji)(ji)器(qi)(qi)或(huo)(huo)沖(chong)擊(ji)(ji)式(shi)(shi)吸(xi)(xi)(xi)收(shou)(shou)管(guan)，例如兩級(ji)(ji)沖(chong)擊(ji)(ji)式(shi)(shi)吸(xi)(xi)(xi)收(shou)(shou)管(guan)(tsi)、多(duo)級(ji)(ji)液體(ti)沖(chong)擊(ji)(ji)式(shi)(shi)吸(xi)(xi)(xi)收(shou)(shou)管(guan)(msli)、安德森級(ji)(ji)聯沖(chong)擊(ji)(ji)器(qi)(qi)(aci)或(huo)(huo)下一(yi)(yi)代沖(chong)擊(ji)(ji)器(qi)(qi)(nextgenerationimpactor)(ngi)進(jin)行測定(ding)(ding)。每(mei)種沖(chong)擊(ji)(ji)器(qi)(qi)或(huo)(huo)沖(chong)擊(ji)(ji)式(shi)(shi)吸(xi)(xi)(xi)收(shou)(shou)管(guan)具有對(dui)每(mei)一(yi)(yi)級(ji)(ji)的(de)預定(ding)(ding)量(liang)的(de)空(kong)氣動(dong)力(li)學(xue)(xue)粒(li)度(du)收(shou)(shou)集截止點。通過已驗證(zheng)的(de)定(ding)(ding)量(liang)濕重化學(xue)(xue)分(fen)析(xi)對(dui)一(yi)(yi)級(ji)(ji)接(jie)一(yi)(yi)級(ji)(ji)的(de)活性劑(ji)(ji)回收(shou)(shou)定(ding)(ding)量(liang)進(jin)行判讀，從(cong)而獲得fpd值(zhi)，其中使(shi)用(yong)單(dan)級(ji)(ji)截止或(huo)(huo)者(zhe)使(shi)用(yong)一(yi)(yi)級(ji)(ji)接(jie)一(yi)(yi)級(ji)(ji)沉積的(de)支復雜的(de)數學(xue)(xue)插值(zhi)法來確定(ding)(ding)fpd。
如本說明(ming)書所(suo)用的″細顆粒比(bi)例″或″fpf″，通(tong)常(chang)被定義為(wei)fpd除(chu)以(yi)ed并(bing)(bing)表(biao)示為(wei)百分數。在這里(li)(li)，ed的fpf稱為(wei)fpf(ed)，并(bing)(bing)按照fpf(ed)＝(fpd/ed)x100％進(jin)(jin)行(xing)計(ji)算(suan)。″細顆粒比(bi)例″也(ye)可(ke)以(yi)定義為(wei)fpd除(chu)以(yi)md并(bing)(bing)表(biao)示為(wei)百分數。在這里(li)(li)，md的fpf稱為(wei)fpf(md)，并(bing)(bing)按照fpf(md)＝(fpd/md)x100％進(jin)(jin)行(xing)計(ji)算(suan)。
通常(chang)，配制(zhi)用(yong)(yong)于吸入治療呼(hu)吸系統疾病的(de)(de)干(gan)粉(fen)制(zhi)劑(ji)是通過將(jiang)(jiang)微(wei)粉(fen)化(hua)(hua)的(de)(de)活性(xing)藥物(wu)(wu)(wu)(wu)成分與粗的(de)(de)載(zai)體(ti)(ti)顆粒(li)(li)(li)混(hun)合(he)(he)以(yi)得(de)到所(suo)要求的(de)(de)混(hun)合(he)(he)物(wu)(wu)(wu)(wu)。制(zhi)備這類用(yong)(yong)于吸入的(de)(de)干(gan)粉(fen)制(zhi)劑(ji)通常(chang)是將(jiang)(jiang)載(zai)體(ti)(ti)顆粒(li)(li)(li)與硬脂酸鎂(mei)混(hun)合(he)(he)以(yi)得(de)到初(chu)步的(de)(de)混(hun)合(he)(he)物(wu)(wu)(wu)(wu)或(huo)被硬脂酸鎂(mei)包被的(de)(de)載(zai)體(ti)(ti)顆粒(li)(li)(li)混(hun)合(he)(he)物(wu)(wu)(wu)(wu)，接著(zhu)再(zai)與活性(xing)顆粒(li)(li)(li)混(hun)合(he)(he)以(yi)得(de)到所(suo)需制(zhi)劑(ji)。本(ben)發明(ming)令人驚奇地發現，將(jiang)(jiang)式(shi)(i)化(hua)(hua)合(he)(he)物(wu)(wu)(wu)(wu)與抗粘附劑(ji)如硬脂酸鎂(mei)或(huo)乳糖一(yi)水合(he)(he)物(wu)(wu)(wu)(wu)一(yi)起(qi)進行微(wei)粉(fen)化(hua)(hua)、隨后與載(zai)體(ti)(ti)顆粒(li)(li)(li)混(hun)合(he)(he)是有利(li)的(de)(de)。這降低了(le)所(suo)得(de)的(de)(de)微(wei)粉(fen)化(hua)(hua)式(shi)(i)化(hua)(hua)合(he)(he)物(wu)(wu)(wu)(wu)集(ji)聚(ju)的(de)(de)傾向(xiang)。本(ben)發明(ming)的(de)(de)方(fang)法(fa)克服了(le)式(shi)(i)化(hua)(hua)合(he)(he)物(wu)(wu)(wu)(wu)的(de)(de)集(ji)聚(ju)所(suo)造成的(de)(de)給藥和遞送難題，同(tong)時還(huan)增(zeng)強了(le)微(wei)粉(fen)化(hua)(hua)式(shi)(i)化(hua)(hua)合(he)(he)物(wu)(wu)(wu)(wu)的(de)(de)穩(wen)定性(xing)，這使得(de)藥物(wu)(wu)(wu)(wu)的(de)(de)加(jia)工(gong)更(geng)加(jia)容易和便捷(jie)，并且顯著(zhu)增(zeng)強在(zai)不同(tong)儲(chu)存(cun)條件(例如25℃/60％相對濕度(rh)、30℃/75％rh)下的(de)(de)藥物(wu)(wu)(wu)(wu)儲(chu)存(cun)穩(wen)定性(xing)。
本發(fa)明提供了制備用于吸入的式(i)化(hua)(hua)合物(wu)干粉(fen)(fen)制劑的方法，該方法包括以下(xia)步(bu)驟：(a)將式(i)化(hua)(hua)合物(wu)與(yu)抗粘附劑一起微(wei)粉(fen)(fen)化(hua)(hua)；(b)與(yu)載(zai)體顆粒混合以形(xing)干粉(fen)(fen)制劑。
在(zai)第(di)一步(a)中，將(jiang)式(i)化合物和(he)抗粘附劑一起微(wei)(wei)粉化或(huo)″共(gong)同(tong)微(wei)(wei)粉化″，以(yi)使(shi)至(zhi)少90％、但優選至(zhi)少95％的所得顆粒物質(zhi)具有直徑低于(yu)約7微(wei)(wei)米(mi)的平(ping)均粒度。
式(i)化合物可以使用(yong)中國(guo)專利201310467219.8和201310521481.6中所(suo)述的(de)方法進行制備。其優選晶態的(de)并(bing)且(qie)包含最小量的(de)無(wu)定形部分。
抗粘附劑減(jian)少了顆(ke)粒(li)間的(de)粘聚力，并且穩(wen)定式(shi)(i)化合物(wu)(wu)的(de)活化表面，因此可防止細顆(ke)粒(li)出現集聚。它提供(gong)了對微粉化物(wu)(wu)質的(de)粒(li)度分布的(de)普遍穩(wen)定作(zuo)用(yong)，因而(er)改善了與(yu)載體物(wu)(wu)質的(de)最終干粉混合物(wu)(wu)的(de)穩(wen)定性。另外，它顯(xian)著增強微粉化物(wu)(wu)質在加工(gong)和(he)儲存中的(de)穩(wen)定性。
合(he)適的抗(kang)粘附劑包括：脂肪酸(suan)衍生物，包括金屬的硬脂酸(suan)鹽，如(ru)(ru)硬脂酸(suan)鈣和(he)(he)硬脂酸(suan)鎂；結晶(jing)糖(tang)(tang)(tang)(tang)(tang)類(lei)(lei)，包括單糖(tang)(tang)(tang)(tang)(tang)、二糖(tang)(tang)(tang)(tang)(tang)、多糖(tang)(tang)(tang)(tang)(tang)和(he)(he)糖(tang)(tang)(tang)(tang)(tang)醇，如(ru)(ru)阿拉伯糖(tang)(tang)(tang)(tang)(tang)、葡萄糖(tang)(tang)(tang)(tang)(tang)、果(guo)糖(tang)(tang)(tang)(tang)(tang)、核糖(tang)(tang)(tang)(tang)(tang)、甘(gan)露糖(tang)(tang)(tang)(tang)(tang)、展糖(tang)(tang)(tang)(tang)(tang)、海(hai)藻糖(tang)(tang)(tang)(tang)(tang)、乳(ru)(ru)糖(tang)(tang)(tang)(tang)(tang)、麥芽糖(tang)(tang)(tang)(tang)(tang)、淀粉、葡聚(ju)糖(tang)(tang)(tang)(tang)(tang)、甘(gan)露醇或(huo)(huo)山梨醇，尤其是(shi)(shi)乳(ru)(ru)糖(tang)(tang)(tang)(tang)(tang)，但特別是(shi)(shi)乳(ru)(ru)糖(tang)(tang)(tang)(tang)(tang)一水(shui)合(he)物或(huo)(huo)無水(shui)乳(ru)(ru)糖(tang)(tang)(tang)(tang)(tang)；氨基酸(suan)，如(ru)(ru)亮氨酸(suan)；磷(lin)脂，如(ru)(ru)卵磷(lin)脂；硬脂酰(xian)富馬酸(suan)納；硬脂酰(xian)乳(ru)(ru)酸(suan)納；磷(lin)脂酰(xian)膽堿類(lei)(lei)、磷(lin)脂酰(xian)甘(gan)油類(lei)(lei)以(yi)及(ji)其他天(tian)然和(he)(he)合(he)成的肺表(biao)面(mian)活性劑；脂質體制劑；月(yue)桂酸(suan)及(ji)其鹽，例如(ru)(ru)十(shi)二烷基硫酸(suan)鈉(na)、十(shi)二烷基硫酸(suan)鎂；甘(gan)油三酯，例如(ru)(ru)dynsan118和(he)(he)cutinahr；糖(tang)(tang)(tang)(tang)(tang)酯；或(huo)(huo)任(ren)何這些化合(he)物的混合(he)物。
優選的抗(kang)粘附(fu)劑(ji)是硬脂(zhi)酸(suan)鎂、硬脂(zhi)酸(suan)鈣、乳糖一水合(he)物、無水乳糖或它們的混合(he)物。抗(kang)粘附(fu)劑(ji)最優選硬脂(zhi)酸(suan)鎂。
抗粘(zhan)附劑(ji)優選為(wei)顆粒形(xing)式。
在必要的情況下，將式(shi)(i)化合物和/或抗粘附劑在共同微(wei)粉化之前過篩。
在(zai)優選的(de)實(shi)施方案中(zhong)，將式(i)化合(he)(he)(he)物(wu)(wu)與抗(kang)粘(zhan)附(fu)劑(或抗(kang)粘(zhan)附(fu)劑的(de)混(hun)合(he)(he)(he)物(wu)(wu))在(zai)共同微粉化之前進行混(hun)合(he)(he)(he)，以得到均一的(de)混(hun)合(he)(he)(he)物(wu)(wu)。
將式(shi)(i)化(hua)合(he)物(wu)與抗粘附(fu)劑(ji)以(yi)1-20％的重量(liang)(liang)(liang)比(bi)、更優(you)選2-10％的重量(liang)(liang)(liang)比(bi)、但(dan)最(zui)優(you)選3-5％的重量(liang)(liang)(liang)比(bi)進行微粉(fen)化(hua)。
微粉化(hua)(hua)降(jiang)低(di)式(i)化(hua)(hua)合(he)物的(de)(de)粒(li)度至適(shi)合(he)吸(xi)入給藥的(de)(de)大(da)小。這些顆粒(li)的(de)(de)質量氣(qi)體(ti)(ti)(ti)動(dong)(dong)力(li)學中位直(zhi)(zhi)徑(jing)(mmad)優選低(di)于10微米(μm)。具有超過(guo)約(yue)10μm的(de)(de)氣(qi)體(ti)(ti)(ti)動(dong)(dong)力(li)學直(zhi)(zhi)徑(jing)的(de)(de)顆粒(li)可(ke)能(neng)(neng)碰(peng)撞在咽喉(hou)壁上，通常不能(neng)(neng)到(dao)達肺(fei)部。具有約(yue)2μm到(dao)約(yue)5μm的(de)(de)氣(qi)體(ti)(ti)(ti)動(dong)(dong)力(li)學直(zhi)(zhi)徑(jing)的(de)(de)顆粒(li)通常沉積(ji)在呼吸(xi)性細支氣(qi)管中，而具有約(yue)0.05μm到(dao)約(yue)2μm的(de)(de)氣(qi)體(ti)(ti)(ti)動(dong)(dong)力(li)學直(zhi)(zhi)徑(jing)的(de)(de)更小顆粒(li)可(ke)能(neng)(neng)會沉積(ji)在肺(fei)泡內，并被吸(xi)收入血流中。
將式(i)化(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)合(he)物(wu)(wu)與抗(kang)粘(zhan)附劑(ji)(ji)(特(te)別是硬脂(zhi)酸鎂或(huo)乳糖一水合(he)物(wu)(wu))共同微(wei)(wei)粉(fen)(fen)化(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)，顯著(zhu)減少(shao)微(wei)(wei)粉(fen)(fen)化(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)的(de)(de)(de)藥(yao)物(wu)(wu)形(xing)(xing)成聚(ju)集(ji)體/附聚(ju)物(wu)(wu)。抗(kang)粘(zhan)附劑(ji)(ji)的(de)(de)(de)顆(ke)粒在式(i)化(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)合(he)物(wu)(wu)顆(ke)粒上(shang)形(xing)(xing)成一層，例如(ru)通過(guo)降低顆(ke)粒集(ji)聚(ju)的(de)(de)(de)傾向而(er)加(jia)(jia)(jia)強抗(kang)粘(zhan)附劑(ji)(ji)的(de)(de)(de)預期效果，特(te)別是當其暴露(lu)于(yu)潮濕條件(jian)時(shi)。因此(ci)，抗(kang)粘(zhan)附劑(ji)(ji)增加(jia)(jia)(jia)了(le)(le)微(wei)(wei)粉(fen)(fen)化(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)的(de)(de)(de)式(i)化(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)合(he)物(wu)(wu)顆(ke)粒的(de)(de)(de)物(wu)(wu)理穩(wen)(wen)定(ding)性。這克服了(le)(le)或(huo)至(zhi)少(shao)是改(gai)善(shan)了(le)(le)在配制式(i)化(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)合(he)物(wu)(wu)藥(yao)物(wu)(wu)制劑(ji)(ji)時(shi)所面臨的(de)(de)(de)獲得適(shi)宜和穩(wen)(wen)定(ding)的(de)(de)(de)細顆(ke)粒比(bi)例(fpf)的(de)(de)(de)問題(ti)(ti)。對該(gai)問題(ti)(ti)的(de)(de)(de)克服改(gai)善(shan)了(le)(le)微(wei)(wei)粉(fen)(fen)化(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)藥(yao)物(wu)(wu)加(jia)(jia)(jia)工過(guo)程(cheng)中(例如(ru)在制備干(gan)粉(fen)(fen)混合(he)物(wu)(wu)的(de)(de)(de)過(guo)程(cheng)中)的(de)(de)(de)穩(wen)(wen)定(ding)性，改(gai)善(shan)了(le)(le)微(wei)(wei)粉(fen)(fen)化(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)藥(yao)物(wu)(wu)的(de)(de)(de)儲存穩(wen)(wen)定(ding)性，改(gai)善(shan)了(le)(le)式(i)化(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)合(he)物(wu)(wu)的(de)(de)(de)儲存時(shi)間(儲存期限(xian))，并且通過(guo)穩(wen)(wen)定(ding)理化(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)性質(zhi)(即藥(yao)物(wu)(wu)的(de)(de)(de)粒度分(fen)布)而(er)增強經肺吸入給(gei)藥(yao)的(de)(de)(de)干(gan)粉(fen)(fen)制劑(ji)(ji)的(de)(de)(de)劑(ji)(ji)量利用效率。
微粉化的設備是本領域內眾所周知的，包括各種碾磨和粉碎機械，例如壓磨式粉碎機如機械融合磨，沖擊式粉碎機如球磨機、勻化器和微流化器，以及氣流粉碎機。在優選的實施方案中，晶態的式(i)化合物在hosokawaalpine(100afg對向流化床的氣流粉碎機中進行氣流粉碎。其他適宜的氣流粉碎設備包括hosokawa
適合于任何最初混合抗粘附劑和式(i)化合物的混合設備包括低剪切力混合機，如
在(zai)本發明方法的第二(er)步(b)中，將載體(ti)顆粒(li)與(yu)共同微粉化的式(shi)(i)化合物和抗粘附劑混(hun)合，以形成(cheng)干粉制劑。
優(you)選地，將載體顆粒(li)與微粉化的式(i)化合(he)物(wu)和(he)抗粘附劑以2000∶1到(dao)5∶1的重(zhong)量(liang)比、特別是200∶1到(dao)20∶1的重(zhong)量(liang)比進(jin)行混合(he)。
載體顆(ke)粒可(ke)以由任何(he)可(ke)用于吸入的藥理(li)學惰性(xing)的物(wu)質或物(wu)質組合(he)組成(cheng)。它們包括(kuo)一(yi)(yi)種或多種結(jie)晶糖(tang)(tang)類(lei)，包括(kuo)單糖(tang)(tang)、二糖(tang)(tang)、多糖(tang)(tang)和糖(tang)(tang)醇(chun)(chun)，例(li)如阿拉伯糖(tang)(tang)、葡萄糖(tang)(tang)、果糖(tang)(tang)、核糖(tang)(tang)、甘(gan)露糖(tang)(tang)、蕉糖(tang)(tang)、海藻糖(tang)(tang)、乳(ru)糖(tang)(tang)、麥芽糖(tang)(tang)、淀粉、葡聚糖(tang)(tang)、甘(gan)露醇(chun)(chun)或山梨醇(chun)(chun)。特別優(you)選(xuan)的載體是乳(ru)糖(tang)(tang)，例(li)如乳(ru)糖(tang)(tang)一(yi)(yi)水(shui)合(he)物(wu)或無水(shui)乳(ru)糖(tang)(tang)。
優(you)選地，基本(ben)上(shang)所(suo)有(you)(you)的(de)(de)載(zai)體顆(ke)(ke)粒(按(an)重量計)都(dou)具有(you)(you)20-1000μm、更優(you)選50-500μm、但(dan)特別是20-250μm的(de)(de)直(zhi)徑(jing)。基本(ben)上(shang)所(suo)有(you)(you)載(zai)體顆(ke)(ke)粒(按(an)重量計)的(de)(de)直(zhi)徑(jing)都(dou)小于(yu)355μm。這提(ti)供了(le)良好(hao)的(de)(de)流(liu)動(dong)性(xing)(xing)(xing)和(he)挾帶性(xing)(xing)(xing)能，改善活性(xing)(xing)(xing)顆(ke)(ke)粒在(zai)(zai)氣道中的(de)(de)釋放，以增加活性(xing)(xing)(xing)顆(ke)(ke)粒在(zai)(zai)肺(fei)下部的(de)(de)沉積(ji)。如上(shang)所(suo)述的(de)(de)顆(ke)(ke)粒直(zhi)徑(jing)自始至終(zhong)都(dou)是指顆(ke)(ke)粒的(de)(de)空(kong)氣動(dong)力學直(zhi)徑(jing)。在(zai)(zai)必(bi)要的(de)(de)情況下，通過上(shang)述步驟(b)所(suo)獲得(de)的(de)(de)干(gan)粉(fen)要進行最(zui)終(zhong)的(de)(de)粒度細化，以使干(gan)粉(fen)符(fu)合(he)所(suo)需的(de)(de)物理性(xing)(xing)(xing)質。
在本發明的(de)另一(yi)(yi)方面，式(shi)(i)化(hua)合物和抗粘附(fu)劑(ji)與至少(shao)一(yi)(yi)種(優選(xuan)一(yi)(yi)、二或三種)其他活性成分一(yi)(yi)起(qi)進行微粉(fen)化(hua)，以得到固定的(de)劑(ji)量組合。所述的(de)其他活性成分優選(xuan)自抗炎藥(yao)(yao)、支氣管擴張藥(yao)(yao)、抗組胺藥(yao)(yao)、解充血藥(yao)(yao)和鎮咳藥(yao)(yao)，這些藥(yao)(yao)物適合通過吸(xi)入給藥(yao)(yao)，例如用于治療呼吸(xi)系統疾病。所述的(de)其他活性成分最優選(xuan)地選(xuan)自β2-腎(shen)上腺素(su)受體激動劑(ji)、抗毒蕈堿劑(ji)、甾類、pde4抑(yi)制劑(ji)、a2a激動劑(ji)和鈣阻斷劑(ji)。
適宜(yi)的β2-腎上腺素受體激動劑(ji)包括沙丁胺醇(舒喘靈)、奧西那林、特(te)布他林、沙美特(te)羅(luo)(luo)(luo)、非諾特(te)羅(luo)(luo)(luo)、茚(yin)達特(te)羅(luo)(luo)(luo)、丙卡特(te)羅(luo)(luo)(luo)、福莫(mo)(mo)特(te)羅(luo)(luo)(luo)、卡莫(mo)(mo)特(te)羅(luo)(luo)(luo)、維蘭特(te)羅(luo)(luo)(luo)、ta-2005、gsk159797及其可藥(yao)用鹽(yan)等。
適宜的(de)支氣(qi)管擴(kuo)張藥包括抗膽堿能藥或抗毒蕈(xun)堿劑，特別是(shi)異丙托溴(xiu)(xiu)(xiu)(xiu)銨(an)(an)(an)(an)、氧托溴(xiu)(xiu)(xiu)(xiu)銨(an)(an)(an)(an)、噻托溴(xiu)(xiu)(xiu)(xiu)銨(an)(an)(an)(an)、阿地溴(xiu)(xiu)(xiu)(xiu)銨(an)(an)(an)(an)、格隆(long)溴(xiu)(xiu)(xiu)(xiu)銨(an)(an)(an)(an)等。
適宜的甾體包括糖皮質激素，例如(ru)布(bu)地奈德、倍(bei)氯米松、氟替卡松、環索(suo)奈德或莫米松。
適宜(yi)的(de)pde4抑制劑包括西(xi)洛司特和(he)羅氟司特等(deng)。
適宜的鈣通道(dao)阻(zu)滯(zhi)劑包括(kuo)地(di)(di)爾硫卓、維拉帕米、氨氯地(di)(di)平(ping)(ping)(ping)(ping)、非洛(luo)地(di)(di)平(ping)(ping)(ping)(ping)、伊(yi)拉地(di)(di)平(ping)(ping)(ping)(ping)、拉西地(di)(di)平(ping)(ping)(ping)(ping)、樂卡(ka)地(di)(di)平(ping)(ping)(ping)(ping)、尼卡(ka)地(di)(di)平(ping)(ping)(ping)(ping)、硝(xiao)苯(ben)地(di)(di)平(ping)(ping)(ping)(ping)、尼莫地(di)(di)平(ping)(ping)(ping)(ping)和尼索地(di)(di)平(ping)(ping)(ping)(ping)。
在(zai)優(you)選的實施方案中，所(suo)述的其他活性成分選自沙(sha)(sha)丁胺(an)醇、福莫特(te)羅(luo)(luo)、沙(sha)(sha)美特(te)羅(luo)(luo)、茚達特(te)羅(luo)(luo)、維蘭特(te)羅(luo)(luo)、羅(luo)(luo)氟司特(te)、莫米(mi)松、布(bu)地奈(nai)德(de)和氟替卡松。
優(you)選的二(er)聯組(zu)合(he)包(bao)括(kuo)：式(shi)(i)化(hua)(hua)合(he)物(wu)/沙(sha)丁胺醇、式(shi)(i)化(hua)(hua)合(he)物(wu)/維蘭特羅、式(shi)(i)化(hua)(hua)合(he)物(wu)/茚(yin)達(da)特羅、式(shi)(i)化(hua)(hua)合(he)物(wu)/沙(sha)美(mei)特羅。
優(you)選的三聯組合(he)(he)包括：式(shi)(shi)(i)化(hua)合(he)(he)物(wu)/沙(sha)美(mei)特(te)羅/莫米松、式(shi)(shi)(i)化(hua)合(he)(he)物(wu)/茚達特(te)羅/莫米松、式(shi)(shi)(i)化(hua)合(he)(he)物(wu)/沙(sha)美(mei)特(te)羅/環索奈德(de)、式(shi)(shi)(i)化(hua)合(he)(he)物(wu)/茚達特(te)羅/環索奈德(de)、式(shi)(shi)(i)化(hua)合(he)(he)物(wu)/沙(sha)美(mei)特(te)羅/丙酸氟替卡(ka)松。
本發(fa)明的(de)(de)干(gan)粉(fen)(fen)可(ke)以以單(dan)位(wei)劑(ji)量被包含在膠(jiao)(jiao)囊(例(li)(li)(li)如(ru)明膠(jiao)(jiao)或羥丙甲基纖維素(hpmc)膠(jiao)(jiao)囊)中或者在泡罩(zhao)包裝(zhuang)中(例(li)(li)(li)如(ru)鋁泡或塑料(liao))，用于(yu)干(gan)粉(fen)(fen)吸(xi)入(ru)裝(zhuang)置(zhi)，所述裝(zhuang)置(zhi)可(ke)以是單(dan)劑(ji)量或多劑(ji)量裝(zhuang)置(zhi)。優選(xuan)每個(ge)膠(jiao)(jiao)囊的(de)(de)干(gan)粉(fen)(fen)總重或預定量的(de)(de)單(dan)位(wei)為2mg-50mg。或者，干(gan)粉(fen)(fen)可(ke)以包含在多劑(ji)量干(gan)粉(fen)(fen)吸(xi)入(ru)(mddpi)裝(zhuang)置(zhi)的(de)(de)貯(zhu)器中，該裝(zhuang)置(zhi)適(shi)合在每次啟動時遞送例(li)(li)(li)如(ru)3-25mg的(de)(de)干(gan)粉(fen)(fen)。
具體實施方式
本發明(ming)通過(guo)下(xia)列實(shi)施例來(lai)舉(ju)例說明(ming)。以下(xia)所述的實(shi)施例是為了更好的闡(chan)述本發明(ming)，而不是用(yong)來(lai)限制本發明(ming)的范圍。
實施例1
將37g的硬脂酸鎂與1kg的式(i)化合物的晶型物a(如中國專利201310521481.6所描述)在
所(suo)得混合物(wu)具有的中位粒度為(wei)約(yue)3微(wei)(wei)(wei)米(x90＝7微(wei)(wei)(wei)米，x50＝3微(wei)(wei)(wei)米，x10＝1微(wei)(wei)(wei)米)。硬脂酸鎂在(zai)藥(yao)品(pin)表面分布良好(hao)。
將(jiang)乳糖(tang)載體顆(ke)粒(最(zui)終組合物(wu)的(de)99.7％，w/w)混入，得到(dao)可吸(xi)入的(de)干粉。
實施例2
藥品1：將50g的硬脂酸鎂與1kg式(i)化合物的晶型物a在
藥品2：將1kg的式(i)化合物的晶型物a用hosokawa
這些(xie)藥品用于制備以下制劑：
制劑(ji)1：將乳糖載(zai)體顆粒(最終(zhong)組合物的99％，w/w)與藥品(pin)2混合，得(de)到可吸入的干(gan)粉。
制(zhi)劑(ji)2：將乳糖載(zai)體顆粒(最終(zhong)組合(he)物的(de)98.8％，w/w)和硬脂(zhi)酸鎂(0.15％)與藥品(pin)2混合(he)，得(de)到可吸入的(de)干粉。
制劑(ji)3：將乳糖(tang)載(zai)體(ti)顆粒(最終組(zu)合(he)物的(de)98.8％，w/w)和硬(ying)脂酸鎂(mei)(0.15％)與藥品1混合(he)，得到可吸入(ru)的(de)干粉(fen)。
所得的粉末以等分試樣25mg裝入3號羥丙甲基(ji)纖維素(hpmc)膠(jiao)(jiao)囊中。在制備后立即檢測所得膠(jiao)(jiao)囊的空氣動力學粒度分布(細顆粒比例)，或(huo)者(zhe)按(an)照如(ru)下(xia)表(biao)1所述的不同條件下(xia)儲存后進行(xing)檢測。
使(shi)用下(xia)一代沖擊器(qi)(ngi)顆(ke)粒分級級聯沖擊器(qi)，以85l/分鐘的流速測定(ding)各膠(jiao)囊中干粉(fen)的細顆(ke)粒比例(li)(fpf)和發射(she)劑量(ed)。在下(xia)表1中顯(xian)示了不同樣品相對于(yu)發射(she)劑量的細顆(ke)粒比例(li)fpf(ed)。
表1
這些數據顯(xian)示，將式(i)化(hua)合(he)物與抗粘附(fu)劑(ji)共同微(wei)粉化(hua)改(gai)善了(le)所(suo)得藥品的(de)穩定(ding)(ding)性，這表現為(wei)fpf在(zai)儲(chu)存(cun)期(qi)間較少的(de)明(ming)顯(xian)減低。與不含抗粘附(fu)劑(ji)的(de)混(hun)(hun)合(he)物和在(zai)混(hun)(hun)合(he)過程(cheng)中加入硬脂酸鎂的(de)混(hun)(hun)合(he)物相比，與抗粘附(fu)劑(ji)進(jin)行共同微(wei)粉化(hua)穩定(ding)(ding)了(le)儲(chu)存(cun)期(qi)間的(de)fpf。