一種含有銀杏內酯b和凝血酶抑制劑的藥物組合物及其制備方法和用圖
【技術領域】
[0001] 本發明涉及一種含銀杏內酯B的藥物組合物。
【背景技術】
[0002] 肝素是一種抗凝劑，是由二種多糖交替連接而成的多聚體，在體內外都有抗凝血 作用。臨床上主要用于血栓栓塞性疾病、心肌梗死、心血管手術、心臟導管檢查、體外循環、 血液透析等。隨著藥理學及臨床醫學的進展，肝素的應用不斷擴大。
[0003] 肝素是需要迅速達到抗凝作用的首選藥物，可用于外科預防血栓形成以及妊娠者 的抗凝治療，對于急性心肌梗死患者，可用肝素預防病人發生靜脈栓塞病，并可預防大塊的 前壁透壁性心肌梗死病人發生動脈栓塞等。肝素的另一重要臨床應用是在心臟、手術和 腎臟透析時維持血液體外循環暢通。肝素可用于治療各種原因引起的彌散性血管內凝血 (DIC)，也用于治療腎小球腎炎、腎病綜合征、類風濕性關節炎等。
[0004] 肝素的主要不良反應是易引起自發性出血，表現為各種黏膜出血、關節腔積血和 傷口出血等，而肝素誘導的血小板減少癥是一種藥物誘導的血小板減少癥，是肝素治療中 的一種嚴重并發癥。藥物所致的血小板減少癥主要分為兩型：（1)骨髓被藥物毒性作用抑 制所致；（2)藥物通過免疫機制破壞血小板所致。后者中以肝素、奎寧、奎尼丁、金鹽與磺胺 類藥物發病較高。臨床癥狀極不一致，血小板減少至（1.0~80) X109/L，輕者無癥狀，重者 可因顱內出血或因肝素導致內皮細胞的免疫損害，合并危及生命的肺栓塞與動脈血栓形成 致死。
[0005] 低分子肝素是由普通肝素解聚制備而成的一類分子量較低的肝素的總稱。主要 作為抗凝血藥和抗血栓藥在臨床上使用，臨床用于預防手術后血栓栓塞、預防深靜脈血栓 形成、肺栓塞、血液透析時體外循環的抗凝劑、末梢血管病變以及治療已形成的深靜脈栓塞 等。少數資料報道尚可用于因肝素引起的過敏或血小板減少癥的替代治療。尚有報道用于 一些栓塞性疾病的特殊治療。其不良反應與肝素相似。
[0006] 水蛭素（Hirudin)是水蛭（Leech)及其唾液腺中已提取出多種活性成分中活性最 顯著并且研究得最多的一種成分，它是由65- 66個氨基酸組成的小分子蛋白質（多肽）。 水蛭素對凝血酶有極強的抑制作用，是迄今為止所發現最強的凝血酶天然特異抑制劑。動 物試驗與臨床研究表明，水蛭素能高效抗凝血、抗血栓形成，以及阻止凝血酶催化的凝血因 子活化和血小板反應等進一步血瘀現象。此外，它還能抑制凝血酶誘導的成纖維細胞的增 殖和凝血酶對內皮細胞的刺激。是一類很有前途的抗凝化瘀藥物，它可用于治療各種血栓 疾病，猶其是靜脈血栓和彌漫性血管凝血的治療；也可用于外科手術后預防動脈血栓的形 成，預防溶解血栓后或血管再造后血栓的形成；改善體外血液循環和血液透析過程。在顯微 外科手術中常因為吻合處血管栓塞而導致失敗，采用水蛭素可促進傷口愈合。研究還表明， 水蛭素在腫瘤治療中也能發揮作用。它能阻止腫瘤細胞的轉移，已證明有療效的腫瘤如纖 維肉瘤，骨肉瘤，血管肉瘤，黑素瘤和白血病等。水蛭素還可配合化學治療和放射治療，由于 促進腫瘤中的血流而增強療效。但其用量過量可能會引起出血。
[0007] 阿加曲班是一種凝血酶抑制劑，可逆地與凝血酶活性位點結合。主要用于發病48 小時內的缺血性腦梗死急性期病人的神經癥狀（運動麻痹）、日常活動（步行、起立、坐位保 持、飲食）的改善等，其主要不良反應有出血性腦梗塞，腦出血、消化道出血、休克、過敏性 休克（蕁麻疹、血壓降低、呼吸困難等）出現。
[0008] 因此，如何在保證治療效果的情況下，減少肝素等藥物的使用以降低副作用亟待 解決。
[0009] 銀杏內酯B是從天然藥物銀杏葉中提取的活性成分，其副作用小，活性強，是迄今 發現的最強的血小板活化因子拮抗劑，可以用于抗凝血，但是價格高，臨床使用的成本太 尚。

【發明內容】

[0010] 本發明的目的在于克服上述藥物在單用于抗凝血產生的副作用而研制出的一種 具有協同作用的新的藥物組合物。
[0011] 本發明提供了一種含銀杏內酯B的藥物組合物，它含有銀杏內酯B和抗凝劑。
[0012] 其中，所述的抗凝劑為凝血酶抑制劑。所述的凝血酶抑制劑為肝素、低分子肝素、 水蛭素、阿加曲班。
[0013] 其中，所述的原料的重量配比為：銀杏內酯B1-20份和肝素10-500份。
[0014] 優選地，所述原料的重量配比為：銀杏內酯B5-15份和肝素20-400份。進一步優 選地，所述原料的重量配比為：銀杏內酯B8-12份和肝素10-200份。再進一步優選地，所述 原料的重量配比為：銀杏內酯B10份和肝素100份。
[0015] 或者，所述原料的重量配比為：銀杏內酯B1-20份和低分子肝素20-100份。
[0016] 優選地，所述原料的重量配比為：銀杏內酯B5-15份和低分子肝素30-80份。進一 步優選地，所述原料的重量配比為：銀杏內酯B10份和低分子肝素50份。
[0017] 或者，所述原料的重量配比為：銀杏內酯B1-20份和水蛭素4-40份。
[0018] 優選地，所述原料的重量配比為：銀杏內酯B5-15份和水蛭素8-20份。進一步優 選地，所述原料的重量配比為：銀杏內酯B10份和水蛭素15份。
[0019] 或者，所述原料的重量配比為：銀杏內酯B1-20份和阿加曲班10-100份。
[0020] 優選地，所述原料的重量配比為：銀杏內酯B5-15份和阿加曲班20-80份。進一步 優選地，所述原料的重量配比為：銀杏內酯B10份和阿加曲班50份。
[0021] 優選地，所述銀杏內酯B與肝素的重量配比為1:10~20:10 ;
[0022] 所述銀杏內酯B與低分子肝素的重量配比為10:50~20:20 ;
[0023] 所述銀杏內酯B與水蛭素的重量配比為10:15~20:4 ;
[0024] 所述銀杏內酯B與阿加曲班的重量配比為10:50~20:10。
[0025] 銀杏內酯B1-20份和水蛭素4-40份。
[0026] 本發明還提供了一種制備前述的藥物組合物的方法，它包括以下步驟：
[0027] S1 :按組份及重量比稱取原料銀杏內酯B和抗凝劑；
[0028] S2:將原料混合后，加入藥學上可接受的輔料制備成藥學上常用的藥物制劑。
[0029] 其中，所述的藥學上可接受的輔料包括：淀粉、預膠化淀粉、乳糖、蔗糖、滑石粉、糊 精、環糊精、微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯 聚維酮、葡萄糖、葡甲胺、硬脂酸鎂、右旋糖酐、甘油、乙醇、丙二醇、聚乙二醇、甘露醇、山梨 醇、木糖醇、纖維植物油、苯甲酸鈉、水楊酸鈉、鹽酸、枸櫞酸、枸櫞酸納、磷酸二氫鈉、磷酸氫 二鈉、明膠、卵磷脂、維生素C中的一種或是幾種。
[0030] 其中，所述的藥物制劑包括：片劑、膠囊劑、軟膠囊、口服液、顆粒劑、丸劑、滴丸劑、 散劑、膏劑、丹劑、注射劑、栓劑、貼劑、滴劑、噴霧劑、霜劑、混懸劑、酊劑、乳劑、水針劑、粉針 劑、靶向制劑、緩釋制劑、控釋制劑。
[0031] 本發明還提供了前所述的藥物組合物在制備抗凝血藥物中的用途。
[0032] 本發明還提供了銀杏內酯B與抗凝劑聯合用藥在制備抗凝血藥物中的應用。
[0033] 其中，所述的抗凝劑為凝血酶抑制劑。所述的凝血酶抑制劑為肝素、低分子肝素。
[0034] 其中，所述原料的重量配比為：銀杏內酯B1-20份和肝素10-500份。優選地，銀杏 內酯B5-15份和肝素20-400份。進一步優選地，所述各原料的重量配比為：銀杏內酯B8-12 份和肝素40-200份。再進一步優選地，所述各原料的重量配比為：銀杏內酯B10份和肝素 100 份。
[0035] 或者，所述原料的重量配比為：銀杏內酯B1-20份和低分子肝素20-100份。
[0036] 優選地，所述原料的重量配比為：銀杏內酯B5-15份和低分子肝素30-80份。進一 步優選地，所述原料的重量配比為：銀杏內酯B10份和低分子肝素50份。
[0037] 或者，所述原料的重量配比為：銀杏內酯B1-20份和水蛭素4-40份。
[0038] 優選地，所述原料的重量配比為：銀杏內酯B5-15份和水蛭素8-20份。進一步優 選地，所述原料的重量配比為：銀杏內酯B10份和水蛭素15份。
[0039] 或者，所述原料的重量配比為：銀杏內酯B1-20份和阿加曲班10-100份。
[0040] 優選地，所述原料的重量配比為：銀杏內酯B5-15份和阿加曲班20-80份。進一步 優選地，所述原料的重量配比為：銀杏內酯B10份和阿加曲班50份。
[0041] 優選地，所述銀杏內酯B與肝素的重量配比為1:10~20:10 ;
[0042] 所述銀杏內酯B與低分子肝素的重量配比為10:50~20:20 ;
[0043] 所述銀杏內酯B與水蛭素的重量配比為10:15~20:4 ;
[0044] 所述銀杏內酯B與阿加曲班的重量配比為10:50~20:10。
[0045] 銀杏內酯B1-20份和水蛭素4-40份。
[0046] 本發明提供的藥物組合物，因其中含有銀杏內酯B和凝血酶抑制劑活性成分，可 以通過不同的作用機制抗凝血，銀杏內酯B能顯著促進上述藥物的抗凝血功能，亦能消除 /降低因單用產生的副作用，兩者具有協同增效的作用，臨床使用可以減少凝血酶抑制劑藥 量、增加藥效，降低成本，減少副作用，為臨床研究提供了更好的選擇。
[0047] 本發明藥物組合物配方新穎、組分簡單、作用機制明確、且療效顯著、不易產生耐 受性，可實現工業化大生產。
[0048] 本發明將銀杏內酯B與凝血酶抑制劑聯合使用，二者可以發揮協同增效作用，抑 制血小板聚集、抗凝血的效果優良