專利名稱：：A_2B腺苷受體拮抗劑的前藥的制作方法
技術領域：
：本發明涉及A2B腺苷受體拮抗劑的前藥，以及涉及它們在治療哺乳動物的各種疾病狀態方面的應用，如胃腸道病癥、免疫病癥、過壽丈性病癥、神經性病癥、以及由于細胞過度增殖和細胞凋亡引起的心血管疾病等。本發明還涉及用于制備這樣的化合物的方法，以及涉及包含它們的藥物組合物。
背景技術：
：腺苷是一種天然存在的核苷，其通過與腺苷受體的家族相互作用而產生生物效應，其中腺苷受體稱作A!、A2A、A2B、以及As,所有這些腺苷受體可調節重要的生理過程。例如，A2A腺苷受體調節冠狀血管舒張；A2B受體與肥大細胞激活、哮喘、血管舒張、細胞生長的調節、腸功能、以及神經分泌的調節有關(參見AdenosineA2bReceptorsasTherapeuticTargets,DrugDevRes45:198;Feoktistovetal.，TrendsPharmacolSci19:148-153);以及A3A泉苷受體可調節細力包增殖過禾呈。腺苷A2b受體是普遍存在的，并且調節多種生物學活性。例如，腺芬與內皮細胞上的A2B受體結合，從而刺激血管發生。腺苷還調節血管中平滑肌細胞群的生長。腺苷刺激肥大細胞上的A2B受體，從而調節I型超敏反應。通過與腸中A2B的連接作用，腺苷還刺激胃分泌活動。雖然A泉苷的許多這些生物效應對于維持正常組織穩態是必要的，但在某些生理變化的情況下，希望調節其效應。例如，通過促進內皮細胞的生長，A2B受體的結合會刺激血管發生。在愈合傷口中這樣的活動是必要的，但內皮細胞的過度增殖會引起糖尿病性視網膜病。此外，在瘤形成中會發生不希望的血管增加。因此，抑制A,香與內皮中A2B受體的結合將減輕或預防血管形成過多(hypervasculation)，乂人而預防-f見網月莫病和抑制腫瘤形成。A2B受體存在于結腸中的腸上皮細胞的基底外側區，當受到適當配體的作用時會起作用以增加氯化物分泌，從而引起腹瀉，其是例如霍亂和斑滲傷寒的感染性疾病常見的和潛在致命的并發癥。因此A2B拮抗劑可以用來阻斷腸中氯化物分泌，因而可用于治療炎性胃腸道病癥，包4舌腹瀉。對胰島素的不敏感會使糖尿病和肥胖癥惡化。腺苷與A犯受體的相互作用會降低胰島素敏感性。因此，阻斷糖尿病或肥胖癥患者的腺苷A2B受體將有益于患有這些病癥的患者。作用于A2B受體的腺苷的另一個有害生物效應是過度刺激腦IL-6,其是與癡呆和阿爾茨海默病有關的細胞因子。因此抑制腺苷與A2B受體的結合將緩和那些由IL-6引起的神經性病癥。結合于A2B受體的肥大細胞會刺激I型超敏反應病癥，如慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘、枯草熱(花并分熱)、以及特應性濕瘆。因此，阻斷這才羊的l^苷受體可有益于治療這種病癥。目前有若干種化合物用于治療哮喘。例如，茶石咸是一種有效的平喘劑，即使它是較差的腺苷受體拮抗劑。然而，為使它有效，需要高血漿水平。另夕卜，茶堿具有顯著的副作用，該副作用大部分起因于它的CNS作用(其對于譯喘的治療沒有任何有益作用)，并且起因于下述事實它非特異性地阻斷所有腺苷受體亞型。另外，例如吸入腺普(或腺香一磷酸)的腺普治療可誘發譯喘病患者的支氣管收縮，但在正常群體中不會如此。已知這種方法涉及肥大細胞激活，因為它釋放肥大細胞介質，其包括組胺、PGD2-P-氨基己糖苦酶以及類胰蛋白酶。這種應答^皮特異性組胺&阻斷劑和chromolyn鈉阻斷。因此，腺苷與來自哮喘病患者的肥大細胞的相互作用方式存在內在差異，因此A2B拮抗劑尤其可用于調節肥大細胞功能或用于激活人肺細胞。美國專利第6,825,349號4皮露了新型八犯1^苷受體拮抗劑，其對于A2B腺苷受體是有效和選擇性的。已鑒定了在上述專利申請中所才皮露的一類優選的化合物，其中黃嘌呤部分的7位是未耳又代的。已知這樣的化合物相對不溶于水介質并且難以利用常規藥物賦形齊^力口以配制，因此潛在地難以以下述方式加以配制對于在哺乳動物、尤其在人中經受評估的化合物，l是供可重復的血漿水平。我們已發現，更加可溶于水介質和/或常規藥物賦形劑的化合物作為上述專利的化合物的前藥是驚人地有效的。
發明內容美國專利第6,825,349號4皮露了新型A2B腺苷受體拮抗劑。上述發明的一個具體實施方式由以下化學式表示<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage8</formula>化學式A其中R1和R2獨立地是低級烷基；113是氫或可選取代的烷基；以及R4是可選取代的苯基；以及其藥學可接受的鹽。在化學式A范圍內的化合物的一種優選具體實施方式包括那些黃。票呤部分的7位未被取代的化合物；即，其中R是氫。尤其優選的是其中W和R"是不同的，并且是低級烷基，而R"是3-三氟甲基苯基的那些化合物。然而，已發現優選的化合物相對不溶于水介質并且難以利用常規藥物賦形劑加以配制，因此潛在地難以以下述方式加以配制對于在哺乳動物、尤其在人中經受評估的^fb合物，沖是供可重復的血漿水平。已意外地發現，化學式A的化合物的小子集可以作為優選化合物的前藥。這些化合物選自化學式A的化合物，其中W是取代的甲基；尤其是那些在曱基上的取代可提供酯或磷酸酯衍生物的化合物。這樣的化合物比化學式A的化合物更加可溶于水介質和/或常^見藥物賦形劑，并且和給予活性部分本身相比，可提供更高血漿水平的活性部分(化學式A的那些化合物，其中R3是氫)。因此，在第一方面，本發明涉及以下化學式I的前藥:<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage9</formula>化學式I其中R1和112獨立地是4氏級烷基；R"是可選取代的苯基；X是氫或曱基；以及Y是-C(O)R，其中R獨立地是可選取代的低級烷基、可選取代的芳基、或可選取代的雜芳基；或Y是-P(0)(OR5)2,其中Rs是氫或〗氐級烷基，其可選地纟皮苯基或雜芳基取代；以及其藥學可接受的鹽。化學式I的一組優選的化合物是那些W和W是乙基或正丙基的化合物，尤其是那些R/是正丙基而W是乙基化合物。優選地，R"是3-(三氟甲基)苯基，而X是氫。一個優選亞組包括化學式I的那些化合物，其中Y是-C(O)R，尤其是R是曱基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、或正戊基，更加特別是其中R是曱基、正丙基、或叔丁基的那些化合物。另一個伊C選的亞組包4舌4匕學式I的那些^匕合物，其中Y是-P(0)(OR5)2,尤其是其中115是氫。在第二方面，本發明涉及一種方法，該方法是利用化學式I的化合物來治療哺乳動物的疾病狀態(其可以通過用A2B腺苷受體拮抗劑進行治療而得到緩和)，尤其是動脈粥樣硬化，血管發生，糖尿病性視網膜病，癌癥，慢性阻塞性肺病，或哮喘，或例如腹瀉的炎性胃腸道病癥，或例如老年癡呆、阿爾茨海默病或帕金森病的神纟至寸生病癥。本發明的第三方面涉及用于制備化學式I的化合物的方法。本發明的第四方面涉及藥劑劑型，其包含治療有效量的化學式I的化合物以及至少一種藥學可4妻受的U武形劑。目前，優選的化合物是曱基}吡唑一4-基)-1，3，7-三氫嘌呤-7-基]曱基乙酸酯；曱基}吡唑—4_基)_i,3,7-三氫噪呤-7-基]甲基-2，2-二甲基丙酸酯；曱基}吡唑-4-基)-1，3,7-三氫嘌呤-7-基]曱基丁酸酯；以及曱基}-吡唑—4-基)(1，3，7-三氫噤呤-7-基)]甲基磷酸二氫酯。具體實施例方式定義和一般參數如在本i兌明書中所4吏用的，以下單詞和詞ia通常具有如以下陳述的含義，除非它們在其中所使用的上下文另有說明。術語"烷基"是指單價支鏈或無支鏈飽和烴鏈，其具有i、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個碳原子。此術語由曱基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正己基、正癸基、十四烷基等作為代表。術語"取代的烷基"是指1)如上述所定義的烷基基團，其具有l、2、3、4或5個耳又代基，優選1至3個取代基，這些取代基選自由鏈烯基、炔基、烷氧基、環烷基、環烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、氨基羰基、烷氧羰基氨基、疊氮基、氰基、囟素、羥基、酮基、磷酸酯(phosphate)、硫代羰基、羧基、羧基烷基、芳硫基、雜芳硫基、雜環硫基、巰基、烷硫基、芳基、芳氧基、雜芳基、氨基磺酰基、氨基羰基氨基、雜芳氧基、雜環基、雜環氧基、羥氨基、烷氧氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-芳基、-SO-雜芳基、-S(V烷基、-802-芳基以及-802-雜芳基組成的組。除非定義另有限定，所有耳又^C基可以可選i也進一步纟皮1、2、或3個取代基取代，這些取代基選自烷基、羧基、羧基烷基、氨羰基、羥基、烷氧基、鹵素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、以及-S(O)nR,其中R是烷基、芳基、或雜芳基，并且n是0、l或2;或2)如上述所定義的烷基基團，其被獨立選自氧、硫以及-NRa-的1至IO個原子所隔斷，其中Ra選自氫、烷基、環烷基、鏈烯基、環烯基、炔基、芳基、雜芳基以及雜環基。所有耳又代基可以可選地進一步被烷基、烷氧基、卣素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、或-S(O)nR取代，其中R是烷基、芳基、或雜芳基，并且n是0、13)如上迷所定義的烷基基團，其具有如上述所定義的1、2、3、4或5個耳又f^基并且還^皮力。上述所定義的1至10個原子所隔斷。術語"低級烷基，，是指單價支鏈或無支鏈飽和烴鏈，其具有1、2、3、4、5或6個碳原子。此術語通過基團如曱基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正己基等基團作為代表來舉例說明。術語"取代的低級烷基"是指如上述所定義的低級烷基，其具有如對取代的烷基所定義的1至5個取代基，優選1、2、或3個取代基；或如上述所定義的低級烷基基團，其被如對取代的烷基所定義的1、2、3、4或5個原子所隔斷；或如上述所定義的低級烷基基團，其具有如上述所定義的1、2、3、4或5個取代基并且還^皮如上述所定義的1、2、3、4或5個原子所隔斷。術語"亞烷基"是指支鏈或無支鏈飽和烴鏈的雙基，其具有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個碳原子，優選1至10個碳原子，更優選l、2、3、4、5或6個碳原子。此術語是通過如亞甲基(-CH2-)、亞乙基(-CH2CH2-)、亞丙基異構體(例如，-<^^2(^1202-和-(^1((^13)(^12-)等基團來舉例-說明。術語"低級亞烷基"是指支鏈或無支鏈飽和烴鏈的雙基，優選具有l、2、3、4、5或6個^友原子。術語"取代的亞烷基"是指(1)如上述所定義的亞烷基基團，其具有1、2、3、4、或5個取代基，這些取代基選自由烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、環烷基、環烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、氨基羰基、烷氧羰基氨基、疊氮基、氰基、卣素、羥基、酮基、硫代羰基、羧基、羧基烷基、芳硫基、雜芳硫基、雜環硫基、巰基、烷硫基、芳基、芳氧基、雜芳基、氨基磺酰基、氨基羰基氨基、雜芳氧基、雜環基、雜環氧基、羥氨基、烷氧氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-芳基、-SO-雜芳基、-S02-烷基、-S02-芳基以及-S02-雜芳基組成的組。除非定義另有限定，所有取代基可以可選地進一步被1、2、或3個取代基取代，這些取代基選自烷基、羧基、羧基烷基、氨羰基、羥基、烷氧基、鹵素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、以及-S(O)nR,其中R是烷基、芳基、或雜芳基，并且n是0、l或2;或(2)如上述所定義的亞烷基基團，其,皮獨立選自氧、石克以及NRa-的1至20個原子所隔斷，其中Ra選自氫、可選取代的烷基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基以及雜環基，或選自羰基、羧基酯、羧基酰胺以及磺酰基的基團；或(3)如上述所定義的亞烷基基團，其具有如上述所定義的1、2、3、4或5個取代基，并且還被如上述所定義的1至20個原子所隔斷。取代的亞烷基的實例有氯亞甲基(-CH(Cl)-)、氨基亞乙基(-CH(NH2)CH2-)、曱基氨基亞乙基(-CH(NHMe)CH2-)、2-羧基亞丙基異構體(—CH2CH(C02H)CH2-)、乙氧基乙基(-CH2CH20-CH2CH2-)、乙基曱基氨乙基(-CH2CH2N(CH3)CH2CH2-)、1-乙氧基-2-(2-乙氧基-乙氧基)乙烷(-CH2CH20-CH2CH2-OCH2CH2-OCH2CH2-)等。術語"芳烷基，，是指共價連接于亞烷基基團的芳基基團，其中芳基和亞芳基是本文中定義的。"可選取代的芳烷基"是指共價連接于可選取代的亞烷基基團的可選取代的芳基基團。這樣的芳烷基基團由,基、苯乙基、3-(4-甲氧基苯基)丙基等作為代表。術語"烷氧基"是指基團R-O-,其中R是可選取代的烷基或可選取代的環烷基，或R是基團-Y-Z,其中Y是可選取代的亞烷基而Z是可選取代的鏈烯基、可選取代的炔基；或可選取代的環烯基，其中烷基、鏈烯基、炔基、環烷基以及環烯基是如本文中所定義。優選的烷氧基基團是可選取代的烷基-O-并且包括，例如，曱氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、正己氧基、1，2-二甲基丁氧基、三氟甲氧基等。術語"烷硫基"是指基團R-S-,其中R是如對烷氧基所定義的。術語"鏈烯基"是指支鏈或無支鏈不飽和烴基團的單價基團，優選具有2至20個碳原子，更優選2至10個^^原子，甚至更優選2至6個碳原子并且具有1至6個，優選1個雙鍵(乙烯基)。優選的鏈烯基基團包括乙烯基(-CH=CH2)、烯丙基(-CH2CH=CH2)、異亞丙基(-C(CH3)=CH2)、雙環[2.2.1]庚烯等。在鏈烯基和氮相連的情況下，雙鍵不能是氮的oc位。術語"低級鏈烯基，，是指如上述所定義的鏈烯基，其具有2至6個-友原子。術語"取代的鏈烯基"是指如上述所定義的鏈烯基基團，其具有1、2、3、4或5個耳又代基，并且優選1、2、或3個耳又代基，這些取代基選自由烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、環烷基、環烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、疊氮基、氰基、卣素、羥基、酮基、硫代羰基、羧基、羧基烷基、芳硫基、雜芳硫基、雜環硫基、巰基、烷硫基、芳基、芳氧基、雜芳基、氨基磺酰基、氨基羰基氨基、雜芳氧基、雜環基、雜環氧基、羥氨基、烷氧氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-芳基、-SO-雜芳基、-so2-烷基、-802-芳基以及-802-雜芳基組成的組。除非定義另有限定，所有取代基可以可選地進一步被1、2、或3個取代基取代，這些取代基選自烷基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羥基、烷氧基、鹵素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、以及-S(O)nR,其中R是烷基、芳基、或雜芳基，并且n是0、l或2。術語"炔基"是指不飽和烴的單價基團，優選具有2至20個碳原子，更優選2至10個碳原子，甚至更優選2至6個碳原子并且具有至少i個并優選1至6個乙炔(三鍵)不飽和部位。優選的炔基基團包括乙炔基(-C三CH)、炔丙基(或丙-l-炔-3-基，-CH2C三CH)等。在炔基和氮相連的情況下，三鍵不能是氮的a位。術語"取代的炔基"是指如上述所定義的炔基基團，其具有1、2、3、4或5個耳又4戈基，并JU尤選1、2、或3個取4義基，這些取4戈基選自由烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、環烷基、環烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、氨基羰基、烷氧羰基氨基、疊氮基、氰基、鹵素、羥基、酮基、硫代羰基、羧基、羧基烷基、芳硫基、雜芳硫基、雜環硫基、巰基、烷硫基、芳基、芳氧基、雜芳基、氨基磺酰基、氨基羰基氨基、雜芳氧基、雜環基、雜環氧基、羥氨基、烷氧氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-芳基、-SO-雜芳基、-SCV烷基、-so2-芳基以及-S02-雜芳基組成的組。除非定義另有限定，所有取代基可以可選地進一步被1、2、或3個取代基取代，這些取代基選自烷基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羥基、烷氧基、卣素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、以及-S(O)nR，其中R是烷基、芳基、或雜芳基，并且n是0、1或2。術語"氨基羰基"是指基團-C(O)NRR，其中每個R獨立地是氫、烷基、芳基、雜芳基、雜環基，或其中兩個R基團相連以形成雜環基團(例如，嗎啉代)。除非定義另有限定，所有取代基可以可選地進一步被1至3個取代基所取代，這些取代基選自烷基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羥基、烷氧基、卣素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、以及-S(O)nR，其中R是烷基、芳基、或雜芳基，并且n是0、1或2。術語"酰氨基"是指基團-NRC(O)R,其中每個R獨立地是氫、烷基、芳基、雜芳基、或雜環基。除非定義另有限定，所有取代基可以可選地進一步被1至3取代基所取代，這些取代基選自烷基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羥基、烷氧基、卣素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、以及-S(O)nR,其中R是烷基、芳基、或雜芳基，并且n是O、1或2。術語"酰氧基"是指基團-O(O)C-烷基、-O(O)C-環烷基、-O(O)C-芳基、-O(O)C-雜芳基、以及-O(O)C-雜環基。除非定義另有限定，所有耳又代基可以可選地進一步一皮下述基團所:f又代烷基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羥基、烷氧基、卣素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、或-S(O)nR，其中R是烷基、芳基、或雜芳基，并且n是0、1或2。術語"芳基"是指6至20個碳原子的芳香碳環基團，其具有單環(例如，苯基)或多環(例如，聯苯基)，或多個稠環(例如，萘基或蒽基)。優選的芳基包括苯基、萘基等。術語"亞芳基"是指如上述所定義的芳基基團的雙基。此術語是通過如1,4-亞苯基、1,3-亞苯基、1,2-亞苯基、1,4，-亞聯苯基等基團來舉例i兌明。除非對芳基取代基或亞芳基取代基的定義另有限定，上述芳基基團或亞芳基基團可以可選地被1至5個取代基、優選1至3個取代基所取代，這些取代基選自由烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、環烷基、環烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、氨基羰基、烷氧羰基氨基、疊氮基、氰基、囟素、羥基、酮基、硫代羰基、羧基、羧基烷基、芳硫基、雜芳硫基、雜環硫基、巰基、烷硫基、芳基、芳氧基、雜芳基、氨基磺酰基、氨基羰基氨基、雜芳氧基、雜環基、雜環氧基、羥氨基、烷氧氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-芳基、-SO-雜芳基、-SOr烷基、-S02-芳基以及-S02-雜芳基組成的組。除非定義另有限定，所有取代基可以可選地進一步被1至3個取代基取代，這些取代基選自烷基、羧基、羧基烷基、氨羰基、羥基、烷氧基、鹵素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、以及-S(O)nR，其中R是烷基、芳基、或雜芳基，并且n是O、l或2。術語"芳氧基，，是指基團芳基-O-，其中芳基基團是如上述所定義，并且包括同樣如上述所定義的可選取代的芳基基團。術語"芳硫基"是指基團R-S-,其中R是如對芳基所定義的。術語"氨基"是指基團-NH2。術語"取代的氨基，，是指基團-NRR，其中每個R獨立地選自由氫、烷基、環烷基、羧基烷基(例如，芐氧基羰基)、芳基、雜芳基以及雜環基組成的組，只要兩個R基團不都是氫，或基團-Y-Z,其中Y是可選取代的亞烷基而Z是鏈烯基、環烯基、或炔基。除非定義另有限定，所有取代基可以可選地進一步一皮1至3個耳又代基耳又代，這些取代基選自烷基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羥基、烷氧基、卣素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、以及-S(O)nR，其中R是烷基、芳基、或雜芳基，并且n是0、l或2。術語"羧基烷基"是指基團-C(O)O-烷基、-C(O)O-環烷基，其中烷基和環烷基是如在本文中所定義的，并可以可選地進一步一皮下述基團取代烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、卣素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、或-S(O)nR,其中R是烷基、芳基、或雜芳基，并且n是0、1或2。術語"環烷基，，是指3至20個碳原子的碳環基團，其具有單環或多個稠環。這沖羊的環》克基基團包4舌，例如，單環結構如環丙基、環丁基、環戊基、環辛基等，或多環結構如金剛烷基、雙環[2.2.1]庚烷、1,3，3-三曱基雙環[2.2.1]庚-2-基、(2,3,3-三曱基雙環[2.2.1]庚-2-基)，或稠合有芳基基團的碳環基團，例如茚滿等。術語"取代的環烷基"是指環烷基基團，其具有1、2、3、4或5個取代基，并且優選l、2、或3個取代基，這些取代基選自由烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、環烷基、環烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、氨基羰基、烷氧羰基氨基、疊氮基、氰基、鹵素、羥基、酮基、硫代羰基、羧基、羧基烷基、芳硫基、雜芳硫基、雜環硫基、巰基、烷硫基、芳基、芳氧基、雜芳基、氨基磺酰基、氨基羰基氨基、雜芳氧基、雜環基、雜環氧基、羥氨基、烷氧氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-芳基、-SO-雜芳基、-S02-烷基、-S02-芳基以及-S02-雜芳基組成的組。除非定義另有限定，所有取代基可以可選地進一步被1、2、或3個耳又代基取代，這些取代基選自烷基、羧基、羧基烷基、氨羰基、羥基、烷氧基、卣素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、以及-S(O)nR，其中R是烷基、芳基、或雜芳基，并且n是0、1或2。術語"卣素，，或"鹵基"是指氟基、溴基、氯基、以及碘基。術語"酰基"表示基團-C(O)R,其中R是氫、可選取代的烷基、可選取代的環烷基、可選取代的雜環基、可選取代的芳基，以及可選取代的雜芳基。術語"雜芳基"是指芳族環基團(即完全不飽和的)，其具有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、或15個》友原子以及在至少一個環內具有1、2、3或4個雜原子，這些雜原子選自氧、氮以及石克。這樣的雜芳基基團可以具有單環(例如，吡啶基或呋喃基)或多個稠環(例如，中氮茚基、苯并p塞唑基、或笨并p塞p分基)。雜芳基的實例包括但不限于[1，2，4]噁二唑、[1,3,4]噁二唑、[1,2,4]口塞二p坐、[1，3,4]p塞二p坐、p比口各、n米P坐、口比p坐、p比。定、p比。秦、。密口定、噠嗪、中氮茚、異吲咮、p引咮、p引哇、嘌呤、喹嗪、異喹啉、喹啉、酞嗪、萘基吡啶、喹喔啉、喹唑啉、肉啉、蝶啶、咔唑、咔啉、菲啶、吖啶、菲咯啉、異噻唑、吩嗪、異噁唑、吩噁嗪、吩噻嗪、咪唑烷、咪唑啉等以及含N-烷氧基-氮的雜芳基化合物。術語"雜亞芳基"是指如上述所定義的雜芳基基團的雙基。此術語是通過如2,5-亞咪唑、3，5-[l,2,4]亞噁二唑、2,4-亞噁唾、1,4-亞吡唑等基團來舉例i兌明。例如，1，4-亞吡唑是其中A表示連4妻點。除非對雜芳基或雜亞芳基取代基的定義另有限定，上述雜芳基或雜亞芳基基團可以可選地被1至5個取代基、優選1至3個取代基所取代，這些取代基選自由烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、環烷基、環烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、氨基羰基、烷氧羰基氨基、疊氮基、氰基、囟素、羥基、酮基、硫代羰基、羧基、羧基烷基、芳硫基、雜芳硫基、雜環硫基、巰基、烷硫基、芳基、芳氧基、雜芳基、氨基磺酰基、氨基羰基氨基、雜芳氧基、雜環基、雜環氧基、羥氨基、烷氧氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-芳基、-SO-雜芳基、-S(V烷基、-S02-芳基以及-S02-雜芳基組成的組。除非定義另有限定，所有耳又代基可以可選地進一步,皮1至3個耳又代基取代，這些取代基選自烷基、羧基、羧基烷基、氨羰基、羥基、烷氧基、囟素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、以及-S(O)nR,其中R是烷基、芳基、或雜芳基，并且n是0、l或2。術語"雜芳烷基"是指共價連接于亞烷基基團的雜芳基基團，其中雜芳基和亞烷基是在本文中定義的。"可選取代的雜芳烷基"是指共價連接于可選取代的亞烷基基團的可選取代的雜芳基基團。這樣的雜芳烷基基團由3-吡啶基甲基、喹啉-8-基乙基、4-甲氧基噻唑-2-基丙基等作為代表。術語"雜芳氧基"是指基團雜芳基-O-。術語"雜環基"是指單〗介飽和或部分不々包和基團，其具有單環或多個稠環，具有1至40個,友原子以及在環內具有1至IO個雜原子，優選l、2、3或4個雜原子，這些雜原子選自氮、硫、磷，和/或氧。雜環基團可以具有單環或多個稠環，并且包括四氫呋喃基、嗎啉^f戈、p底"定基、口底n秦并(piperazino)、二氬p比口定并等。除非對雜環取代基的定義另有限定，上述雜環基團可以可選地#皮1、2、3、4或5個耳又4&基、并伊C選1、2或3個取^f戈基所耳又^a,這些取代基選自由烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、環烷基、環烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、氨基羰基、烷氧羰基氨基、疊氮基、氰基、囟素、羥基、酮基、硫代羰基、羧基、羧基烷基、芳硫基、雜芳硫基、雜環硫基、巰基、烷硫基、芳基、芳氧基、雜芳基、氨基磺酰基、氨基羰基氨基、雜芳氧基、雜環基、雜環氧基、羥氨基、烷氧氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-芳基、-SO-雜芳基、-S02-烷基、-S02-芳基以及-S02-雜芳基組成的組。除非定義另有限定，所有取代基可以可選地進一步被1至3個取代基取代，這些取代基選自烷基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羥基、烷氧基、囟素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、以及-S(O)nR，其中R是烷基、芳基、或雜芳基，并且n是0、1或2。術語"巰基"是指-SH基團。術語"取代的烷硫基"是指-S-取代的烷基基團。術語"雜芳基巰基"是指-S-雜芳基基團，其中雜芳基基團如上述所定義，其包括同樣如上述所定義的可選取代的雜芳基基團。術語"亞砜，，是指基團-S(O)R,其中R是烷基、芳基、或雜芳基。"取代的亞砜，，是指基團-S(O)R,其中R是如在本文中所定義的取代的烷基、取代的芳基、或取代的雜芳基。術語"砜"是指基團-S(0)2R，其中R是烷基、芳基、或雜芳基。"取代的砜"是指基團-S(0)2R，其中R是如在本文中所定義的取代的烷基、取代的芳基、或取代的雜芳基。術語"酮基"是指基團-C(O)-。術語"硫代羰基"是指基團-C(S)-。術語"羧基"是指基團-C(O)-OH。"可選的"或"可選地，，是指其后描述的事件或情況可以發生或可以不發生，以及該描述包括所述事件或情況發生的事例以及所述事件或情況不發生的事例。術語"化學式I的化合物"包括如所4皮露的本發明的化合物，以及這樣的化合物的藥學可接受的鹽、藥學可接受的酯、前藥、水合物以及多晶型物。另外，本發明的4匕合物可以具有一個或多個不對稱中心，因而可以制備成外消4^混合物或制備成單一對映異構體或非對映異構體。在化學式I的任何給定化合物中存在的立體異構體的數目取決于存在的不對稱中心的數目(存在2n種可能的立體異構體，其中n是不對稱中心的數目)。通過在合成的某個適當階段解析中間物的外消旋或非外消旋混合物、或通常用常規方式解析化學式I的化合物，就可以獲得單一立體異構體。單一立體異構體(包括單一對映異構體和非對映異構體)以及立體異構體的外消旋和非外消旋混合物包括在本發明的范圍內，除非另有特殊說明，所有這些是通過本i兌明書的結構加以描述。"異構體"是具有相同分子式的不同的化合物。"立體異構體"是這樣的異構體，其差別僅在于原子在空間的排列方式不同。"對映異構體"是一對立體異構體，其彼此是不能重疊的鏡像。一對對映異構體的1:1混合物是"外消旋，，混合物。在適宜的情況下，術語"(士)"用來表示外消旋混合物。"非對映異構體，，是這樣的立體異構體，其具有至少兩個不對稱原子，但其彼此不是鏡像。絕對立體化學性能是按照Cahn-Ingold-PrelogR-S系統描述的。當化合物是純對映異構體時，在每個手性碳原子處的立體化學特性可以通過R或S來說明。絕對構型未知的解析化合物可以表示為(+)或(-),其耳又決于它們在鈉D線的波長^走##偏4展光平面的方向(右^走或左旋)。術語"有效治療量"是指當給予需要這樣的治療的哺乳動物時，化學式I的化合物的量足以實現如下文所定義的治療。有效治療量將取決于以下因素要治療的主體和病情、主體的體重和年齡、病情的嚴重程度、給藥方式等，這些可以由本領域技術人員容易地確定。術語"治療"是指對哺乳動物疾病的任何治療，包括(i)予貞防疾病，即，4吏不產生疾病的臨床癥4犬；(ii)抑制疾病，即，阻止臨床癥狀的發展；和/或(iii)鄉爰解疾病，即，4吏臨床癥3犬消退。在許多情況下，本發明的化合物借助氨基和/或羧基基團或與其類似基團的存在能夠形成酸式鹽和/或堿式鹽。術語"藥學可接受的鹽"是指這樣的鹽，其保留化學式I的化合物的生物有效性和性能，并且在生物上或在其它方面不是不方Y更的。藥學可接受的石咸力口成鹽可以制備自無積"喊和有枳J咸。書于生自無積J咸的鹽包括(<義舉例說明)鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽、銨鹽、釣鹽以及鎂鹽。衍生自有機堿的鹽包括但不限于伯胺、仲胺以及叔胺的鹽，如烷基胺、二烷基胺、三烷基胺、取代的烷基胺、二(取代的烷基)胺、三(取代的烷基)胺、烯基胺、二烯基胺、三烯基胺、取代的烯基胺、二(取代的鏈烯基)胺、三(取代的鏈烯基)胺、環烷基胺、二環烷基胺、三環烷基胺、取代的環烷基胺、二取代的環烷基胺、三取代的環烷基胺、環烯基胺、二(環烯基)胺、三(環烯基)胺、取代的環烯基胺、二取代的環烯基胺、三取代的環烯基胺、芳基胺、二芳基胺、三芳基胺、雜芳基胺、二雜芳基胺、三雜芳基胺、雜環胺、二雜環胺、三雜環胺、混合的二胺和三胺，其中在胺上的至少兩個取代基是不同的并且選自由烷基、取代的烷基、鏈蹄基、取代的鏈烯基、環烷基、取代的環烷基、環晞基、取代的環烯基、芳基、雜芳基、雜環、以及類似基團組成的組。還包括這樣的胺，其中兩個或三個取代基和氨基氮一起形成雜環或雜芳基基團。適宜的胺的具體實例包括(僅舉例說明)異丙胺、三曱胺、二乙胺、三異丙胺、三正丙胺、乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、氨丁三醇、賴氨酸、精氨酸、組氨酸、咖啡因、普魯卡因、海巴明、膽堿、甜菜堿、乙二胺、葡糖胺、N-烷基葡糖胺、可可堿、嘌呤、哌嗪、哌啶、嗎啉、N-乙基哌啶等。藥學可接受的酸加成鹽可以制備自無機酸和有機酸。從其可以衍生成鹽的無機酸包括鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。從其可以衍生成鹽的有^L酸包括醋酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、蘋果酸、丙二酸、丁二酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、一寧一蒙酸、苯曱酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、對曱苯磺酸、水楊酸等。如在本文中所-使用的，"藥學可接受的載體"包括隨便什么溶劑、分散介質、涂層、抗菌劑以及抗真菌劑、等滲劑以及吸收延遲劑等。將這樣的介質和制劑用作藥物活性物質在本
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是眾所周知的。除非任何常規的介質或制劑與活性組分不相容，則可以設想其用于治療組合物。輔助的活性組分也可以加入組合物。如在本文中所使用的，術語"前藥"是指這樣的化合物，其在體內^皮代謝成和A2B腺苷受體拮抗劑一樣有效的化合物。系統命名本發明的化合物的命名和位次編排是用化學式I的典型化合物來說明，其中W是正丙基、W是乙基、R"是3-三氟苯基、X是氫、以及Y1-C(0)CH2CH2CH3;<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage24</formula>其一皮命名為甲基}吡唑-4-基)-1,3，7-三氬噤呤-7-基]曱基丁酸酯。合成反應參凄丈術語"溶劑"、"惰性有機溶劑"或"惰性溶劑"是指在與其一起描述的反應的條件下為惰性的溶劑[包括，例如，苯、曱苯、乙腈、四氫呋喃("THF，，)、二曱基甲酰胺("DMF")、氯仿、二氯曱烷、乙醚、甲醇、吡，定等]。除非有相反的規定，在本發明的反應中所使用的溶劑是惰性有機溶劑。術語"足量(q.s.)，，是指加入足以達到指定功能的量，例如^f^容液達到所希望的容積(即，100%)。化學式I的〗t合物的合成在反應圖解I中示出用于制備化學式I的化合物的方法，其中Y是可選取代的低級烷基、可選取代的芳基、或可選取代的雜芳基。反應圖解I<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage25</formula>化學式I其中R1、R2、R4、X以及Yi口上述所定義。一般地，在極性溶劑(例如N,N-二曱基曱酰胺)中，化學式(1)的化合物和化學式YOCHXC1的化合物進行反應。在有堿、優選無才A^咸例如碳酸鉀存在的情況下，并在大約30至80。C、優選大約60。C的溫度下，進行反應大約8-24小時。當反應基本完成時，用常規方式，例如制備色譜法，分離化學式I的產物。通過美國專利第6,825,349號所-坡露的才支術、或通過美國專利申i青系列10/719,102號(乂>開號20040176399)所4皮露的才支術可以制備化學式(1)的起始化合物，上述專利和專利申請的全部內容以引用方式結合于本文。當Y是-C(O)R時，其中R是雜環，化學式(2)(RC(O)OCHXCl)的化合物可商業上獲得或可以如下文所示加以制備，其中利用吡咬作為一個實例。<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage26</formula>(2)一般地，在有季鹽(例如硫酸四丁銨)存在的情況下，在惰性溶劑(例如二氯甲烷)中，化學式(a)的羧酸和化學式(b)的氯甲基衍生物起反應。在大約0。C的溫度下，在有堿、優選無機堿(例如，碳酸氫鈉)存在的情況下，進行反應，接著在室溫下反應大約2至10小時。當反應基本上完成時，通過常^L方法分離產物，氯甲基吡咬-3-羧酸酯。可以如反應圖解II所示來制備氨基曱酸酯衍生物。反應圖解II<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage26</formula>氨基甲酸酯衍生物其中R1、112以及114如上述所定義，而RJlbNH表示胺。一般地，在有堿、優選無機堿(例如碳酸鉀)存在的情況下，在極性溶劑(例如N,N-二甲基甲酰胺)中，并在大約0。C的溫度下，化學式RaRbNH的胺和氯甲酸氯曱酯進4亍反應大約1小時。然后在0。C下加入化學式(1)的化合物在極性溶劑中的溶液，并使混合物反應24小時，〗吏溫度升高到室溫。當反應基本上完成時，通過常規方法，例如制備色語法，分離化學式I的產物。為了制備化學式(1)的化合物的醚衍生物，化學式(1)的化合物常規地與適合的氯甲基醚進行反應。在反應圖解III中示出用于制備化學式I的化合物的方法，其中Y是-P(0)(OH)2。反應圖解III<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage27</formula>步驟1一般地，在有石威、優選無機堿(例如碳酸鐘)存在的情況下，在極性溶劑(例如N，N-二甲基曱酰胺)中，并在大約30-90。C的溫度下，使化學式(2)的化合物和化學式(1)的化合物進行反應大約4-24小時。當反應基本上完成時，通過常規方法分離化學式(3)的產物并純化，例如制備色i普法。步驟2在惰性溶劑(例如二氯甲烷)中，常MJ也用強酸(例如三氟乙酸)、或可替換地用弱酸(如甲酸)對化學式(3)的產物進行去保護。在大約室溫下進行反應大約4-24小時。當反應基本上完成時，通過常規方法分離化學式I的產物(其中Y是-P(0)(OH)2)并純化，例如制備色譜法。化學式(2)的起始材料如下文所示，化學式(2)的化合物，氯曱基磷酸二叔丁酯，制備自二(叔丁氧基)膦基-l-醇。<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage28</formula>步驟1一4殳地，在有弱》咸(例如》友酸氬鉀)存在的情況下并在水溶劑中，化學式(a)的化合物，二(叔丁氧基)膦基-l-醇，和氧化劑(例如高錳酸鉀)進行反應。最初在大約0。C的溫度下進行反應，然后在大約室溫下進行反應大約1小時。當反應基本上完成時，通過常頭見方法分離化學式(b)的產物，,粦酸氫二^又丁酯，例如通過酸化和過濾如此形成的^粦酸酯。步驟2起初，在惰性溶劑(例如丙酮)中，并在大約0。C的溫度下，通過磷酸氫二叔丁酯和氫氧化四曱銨的反應來制備化學式(b)的四甲銨鹽。通過常規方法，例如通過除去溶劑，來分離磷酸氫二叔丁酯的四甲銨鹽。在惰性溶劑(例如1,2-二甲氧基乙烷)中，磷酸氫二叔丁酯的四曱銨鹽和二鹵曱烷衍生物(例如二溴曱烷或氯碟曱烷)進行反應。在大約60-90。C的溫度下進行反應。當反應基本上完成時，通過常規方法分離化學式(2)的產物。應用、〗式-瞼以及^會藥一般應用化學式I的化合物在體內可有效用于治療對給予A2B腺苷受體拮抗劑起反應的病癥。這樣的病癥包括但不限于至少是下述之一腹瀉，動脈粥樣硬化，再狹窄，糖尿病性視網膜病，癌癥，老年癡呆，阿爾茨海默病，帕金森病，創傷性腦損傷，以及I型超敏反應，包括慢性阻塞性肺病(COPD),哮喘，特應性濕滲，以及枯草熱。藥物組合物通常以藥物組合物的形式給予化學式I的化合物。因而本發明提供了藥物組合物，其包含作為活性組分的一種或多種化學式I的化合物、或其藥學可接受的鹽或酯，以及一種或多種藥學可接受的賦形劑、載體(包括惰性固體稀釋劑和填充劑)、稀釋劑(包括無菌水溶液和各種有才幾溶劑)、滲透促進劑、增溶劑以及佐劑。化學式I的化合物可以單獨或和其它治療藥劑一起給予。這樣的組合物是用制藥領域熟知的方式加以制備的(參見，例如，Remington'sPharmaceuticalScience,MacePublishingCo.,Philadelphia,PA17thEd.(1985)以及"ModernPharmaceutics",MarcelDekker,Inc.3rdEd.(GS.Banker&C.T.Rhodes,Eds.))。給藥化學式I的化合物可以以單劑量或倍劑量給予，并通過任何接受的具有類似效用的藥劑的給藥方式，如在通過？1用并入本文的那些專利和專利申請中所描述的，這些給藥方式包i舌直腸途徑，口腔途徑，鼻內和經皮途徑，動脈內注射，靜脈內鄉合藥，腹膜內給藥，腸外給藥，肌內給藥，皮下給藥，口服，局部給藥，作為吸入劑，或經過浸漬或包衣裝置如支架，或插入動脈的圓柱形聚合物。用于給藥的一種方式是腸外給藥，尤其是通過注射。本發明的新型化合物可以結合于其中用于注射給藥的形式包括含水或油混懸劑、或乳劑，并具有麻油、玉米油、棉子油、或花生油、以及酏劑、甘露醇、右旋糖、或無菌水溶液、以及類似的藥物賦形劑。在鹽水中的水溶液也常規用于注射，^旦在本發明的范圍內是庫交少優選的。也可以釆用乙醇、甘油、丙二醇、液體聚乙二醇等(以及其適宜的混合物)、環糊精衍生物、以及植物油。可以例如通過使用涂層(如卵磷酯)、通過在分散體系的情況下維持所需要的顆粒大小以及通過使用表面活性劑來維持適當的流動性。可以通過各種抗菌藥和抗真菌藥，例如，對羥基苯曱酸酯類、三氯一又丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞等，來防止微生物的作用。通過在適當的溶劑(當需要時，具有如以上列舉的各種其它組分)中加入所需量的化學式I的化合物、接著過濾滅菌，來制備無菌注射溶液。通常，通過將各種經滅菌的活性組分加入無菌賦形劑來制備分散體系，其中無菌賦形劑包含基本分散介質和所需要的來自以上列舉的其它組分。在用于制備無菌注射溶液的無菌粉末的情況下，優選的制備方法是真空干燥和冷凍干燥技術，其產生散劑，該散劑包括活性組分以及來自其先前無菌過濾溶液的任何另外的所希望的組分。口服是給予化學式I的化合物的另一種途徑。給藥可以借助于膠嚢劑或腸溶衣片劑、或類似制劑。在制備包括至少一種化學式I的4匕合物的藥物組合物時，活性組分通常用U武形劑加以,希釋和/或封裝在這樣的載體中以致可以具有力交嚢劑、嚢劑、紙或其它容器的形式。當賦形劑用作稀釋劑時，它可以是固體、半固體、或液體材沖牛(如上述)，其可以作為用于活性組分的U武形劑、載體或介質。因此，組合物可以具有以下形式片劑、丸劑、散劑、4t劑、小袋劑、扁嚢劑、酏劑、混懸劑、乳劑、溶液劑、糖漿劑、氣霧劑(作為固體或在液體介質中)、包含例如以重量計高達10%的活性化合物的軟膏劑、軟和硬膠嚢劑、無菌注射溶液、以及無菌包裝散劑。適宜的賦形劑的某些實例包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯樹膠、磷酸鈣、藻酸鹽、黃芪膠、明膠、硅酸鈣、孩i晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、纖維素、無菌水、糖漿、以及甲基纖維素。這些劑型可以另外包括潤滑劑，例如滑石粉、硬脂酸4美和礦物油；濕潤劑；乳化和懸浮劑；防腐劑，例如羥苯甲酯和羥苯丙酯；甜p未劑；以及增香劑。通過采用本領域已知的方法，可以配制本發明的組合物，以使_在給予患者以后提供活性組分的快速、持續或延遲釋放。用于口服的控釋遞藥系統包括滲透泵系統和溶解系統，其包含聚合物涂布的儲庫或藥物-聚合物基質劑型(matrixformulation)。在美國專利第3,845,770號、第4，326，525號、第4,902514號、以及第5,616,345號中給出了控釋系統的實例。供本發明的方法之用的另一種劑型采用了透皮遞藥裝置("貼劑，，)。這樣的透皮貼劑可以用來以受控量4是供本發明的化合物的連續或不連續輸注。用于遞送藥劑的透皮貼劑的結構和應用在本領域是眾所周知的。參見，例如，美國專利第5,023,252號、第4,992,445號以及第5,001,139號。可以構造這才羊的貼劑以用于連續、脈沖式、或4艮據需要遞送藥劑。這些組合物優選被配制成單位劑型。術語"單位劑型"是指物理上分開的單位，其適合作為用于受試人和其它哺乳動物的單位劑量，每個單位包含預定量的適合于產生所希望的治療效果的活性材泮+,以及適宜的藥物JU武形劑(例如，片劑、力交嚢劑、4十劑)。化學式I的化合物在廣泛的劑量范圍內是有效的并且通常給予藥學上有效的量。優選地，對于口服給藥，每個劑量單位包含10mg至2g的化學式I的化合物，更優選10至700mg，而對于腸外給藥，優選10至700mg的化學式I的化合物，更優選約50至200mg。然而，應當明了，實際給予的化學式I的化合物的量由醫師根據有關的情況來確定，包括要治療的病癥，選擇的給藥途徑，給予的實際化合物以及其相對活性，個別患者的年齡、體重、以及反應，患者癥狀的嚴重程度等。為了制備固體組合物，如片劑，將主要的活性組分與藥物賦形劑進行混合以形成固體預配制組合物，其包含本發明的化合物的均勻混合物。當提到這些預配制組合物為均勻的時候，是指活性組分一皮均勻分散在整個組合物中，以致該組合物可以容易地被細分成具有相同效力的單位劑型，例如片劑、丸劑以及月交嚢劑。本發明的片劑或丸劑可以被涂布或用其它方式被復合以提供一種具有延長作用的優點的劑型，或保護片劑或丸劑免受胃中酸性條件的作用。例如，片劑或丸劑可以包括內制劑成分和外制劑成分，后者以外殼形式包住后者。可以用腸溶層來分隔這兩種成分，其中腸溶層用來阻止在胃中的崩解以及允許內成分無損失地進入十二指腸或被延遲釋放。各種材料可以用于這樣的腸溶層或涂層，上述材料包括許多高分子酸以及高分子酸與例如蟲膠、十六醇、以及醋酸纖維素這樣的材料的混合物。用于吸入法或吹入法的組合物包括在藥學可接受的水溶劑或有枳"容劑、或其混合物中的溶液和懸浮液，以及散劑。液體或固體組合物可以包含如上文所述的適宜的藥學可4妻受的W武形劑。優選地，通過口力良或鼻呼吸途徑《會予這些組合物以獲得局部或全身效應。可以通過4吏用惰性氣體來霧化在優選的藥學可4妄受的溶劑中的組合物。可以直接從霧化裝置吸入霧化溶液，或可以將霧化裝置連^接于面罩(facemasktent)、或間歇正壓呼吸才幾。可以/人以適當方式遞送藥劑的裝置《會予溶液、混懸劑、或散劑組合物，優選口H或鼻途徑。具體實施例方式以下實施例是用來舉例說明本發明的優選實施方式。本領域沖支術人員應當明了，在以下實施例中披露的技術表示由本發明人發現的并在本發明的實施中很好地起作用的技術，因此可以被認為構成其實施的優選方式。然而，根據本發明披露的內容，本領域技術人員應當明了，對所4皮露的特定的實施方式可以作出許多變化并仍然獲得相同或類似的結果而不偏離本發明的精神和范圍。實施例1化學式I的化合物的制備A.化學式I的化合物的制備，其中W是正丙基、W是乙基、R"是3-三氟曱基苯基、X是氫、以及Y是正丁酰基<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage34</formula>將碳酸鉀(230mg,1.68mmol)加入3-乙基-1-丙基-8-(1畫{[3-(三氟甲基)丙基]甲基}-吡唑-4-基)-1,3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮(250mg,0.56mmo1)的N,N-二甲基甲酰胺(10ml)溶液中，接著加入丁酸氯曱西旨(230mg，1.68mmol),然后在60。C下攪拌混合物16小時。濾出固體，并在減壓下乂人濾'液除去'溶劑。在石圭月交上用層沖斤法分離殘余物，用30%乙酸乙酯/己烷進行洗脫，得到[3-乙基-2,6-二氧代-l-丙基_8_(1_{[3-(三氟甲基)苯基]曱基}吡唑-4-基)-l,3,7-三氫嘌呤-7-基]甲基丁酉臾酯(150mg)。NMR(CDC13):S7.98(s,1H),7.97(s,1H),7.65-7.45(m,4H),6.35(s,2H)，5.44(s,2H),4.19(q,J=8Hz,2H),3.98(q,J=2Hz,2H),2.33(t,J=8Hz,2H),1.75-1.60(m,4H),1.36(t,J=8Hz,3H),0.96(t，J=8Hz，3H)，0.92(t,J=8Hz，3H)。B.化學式I的其它化合物的制備類似地，按照上述1A的步驟，但用2,2-二曱基丙酸氯甲酯代替丁酸氯甲酯，則制得[3-乙基-2，6-二氧代-1-丙基-8-(1-{[3-(三氟甲基)苯基]曱基}吡唑-4-基)-1,3,7-三氯嘌呤-7-基]曱基-2,2-二甲基丙酸酉旨。NMR(CDC13):57.98(s,1H)，7.97(s,1H),7.65-7.45(m，4H),6.33(s,2H),5.43(s,2H)，4.19(q,J=8Hz,2H)，3.98(q，J=2Hz,2H),1.75-1.64(m,2H)，1.37(t,J=8Hz，3H),1.16(s,9H),0.96(t，J=8Hz,3H)。類似地，4姿照上述1A的步驟，^f旦用乙酸氯曱酯^替丁酸氯曱酉旨，則制得[3-乙基-2,6-二氧代-1-丙基-8-(1-{[3-(三氟甲基)苯基]曱基}吡唑-4-基)-l,3，7-三氫。票呤-7-基]甲基乙酸酯。HNMR(CDC13):57.98(s,1H)，7.97(s，1H),7.65-7.45(m,4H)，6.35(s,2H),5.44(s,2H),4.19(q,J=8Hz，2H),3.98(q，J=2Hz,2H),2.33(t，J=8Hz,2H)，1.75-1.60(m,4H)，1.36(t,J=8Hz,3H),0.96(t,J=8Hz，3H),0.92(t,J=8Hz，3H)。類似地，按照上述1A的步驟，但用氯(2S)-l-[千氧基羰基]p比咯烷-2-羧酸酯代替丁酸氯甲酯，則制得[3-乙基-2,6-二氧代-l-丙基-8-(1-{[3-(三氟甲基)苯基]曱基}吡唑-4-基)-l，3，7-三氫嘌呤-7-基]曱基(2S)-l-[千氧基羰基〗。比咯烷-2-羧酸酯。此化合物的NMR是令人滿意的。C.化學式I的其它化合物的制備類似地，按照上述1A的步驟，但用化學式YOCHXC1的其它化合物代戶齊丁酸氯曱酯，其中X和Y如上述所定義，則可以制備化學式I的以下化合物甲基}吡唑-4-基)-1,3，7-三氫嘌呤-7-基]曱基2-曱基丙酸酯；曱基}吡唑-4-基)-1，3,7-三氫嘌呤-7-基]曱基苯曱酸酯；曱基}吡唑_4-基)-1,3，7-三氫嘌呤-7-基]甲基3-(三氟甲基)苯甲酸酯；曱基}吡唑-4-基)-1,3,7-三氫嘌呤-7-基]曱基2-苯基乙酸酯；[3-乙基-2,6-二氧代-1-丙基-8-(1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}外匕唑_4_基)_1，3，7-三氫嘌呤-7-基]乙基丁酸酯；甲基}吡唑—4-基)-1,3，7-三氫嘌呤-7-基]甲基丙酸酯；曱基}吡唑_4_基)_i,3,7-三氫嘌呤-7-基]曱基戊酸酯；甲基}吡唑—4-基)-1,3，7-三氫嘌呤-7-基]曱基己酸酯；曱基}吡唑—4-基)—1,3,7_三氬嘌呤_7—基]甲基辛酸酯；曱基}吡唑—4-基)—1，3,7-三氫嘌呤-7-基]曱基3-曱基丁酸酯；甲基}吡唑-4-基)-1，3,7-三氫"票呤-7-基]曱基環戊烷羧酸酯；甲基}吡唑_4-基)-1,3,7-三氫嘌呤-7-基]曱基環己烷羧酸酯；2-({[3-乙基-2.6-二氧代-1-丙基-8-(1-{[3-(三氟甲基)苯基]曱基}吡唑-4-基)-1,3,7-三氫嘌呤-7-基]甲基}氧羰基)乙酸；3-({[3-乙基-2.6-二氧代-1-丙基-8-(1-{[3-(三氟曱基)苯基]曱基}吡唑-4-基)-1，3,7-三氫嘌呤-7-基]甲基}氧羰基)丙酸；曱基}吡唑_4-基)-1,3，7-三氫嘌呤-7-基]曱基3-曱氧基丙酸酯；甲基}吡唑_4-基)-1,3,7-三氬噤呤-7-基]甲基3-羥基丁酸酯；曱基}吡唑-4-基)-1,3,7-三氪噪呤-7-基]曱基3-(氧代氧膦基氧代氧膦基)丁酸酯；甲基}吡唑-4-基)-l，3，7-三氫嘌呤-7-基]甲基3-[(氧代氧膦基氧代氧膦基)曱氧基]丁酸酯；曱基}吡唑_4-基)-1,3，7-三氫噪呤-7-基]曱基苯曱酸酯；曱基}吡唑_4-基)-1，3，7-三氪嘌呤-7-基]曱基4-哌嗪基苯曱酸酯；甲基}吡唑_4-基)—1,3,7-三氬。票呤-7-基]曱基4-嗎啉-4-基苯曱酸酯；以及曱基}吡唑-4-基)-l，3,7-三氳嘌呤-7-基]甲基-p比啶-3-羧酸酯。實施例2化學式(1)的化合物的氨基曱酸酯衍生物的制備曱基}-吡唑-4-基)-1，3,7_三氫嘌呤-2,6-二酮(0.265mmol)預冷卻溶液，并攪拌混合物24小時，使溫度升高到室溫。在減壓下除去溶劑，并將殘余物施加到制備薄層色語板，用5%曱醇/二氯曱烷洗脫，從而提供150mg的[3-乙基-2，6-二氧代-1-丙基-8-(1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}吡唑-4-基)-l,3,7-三氫。票呤-7-基]甲基4-曱基哌。秦羧酸酯。類似地，制得以下化合物N-[2-(二曱基氨基)乙基]{[3-乙基-2,6-二氧代-1-丙基-8-(1-{[3-(三氟曱基)苯基]甲基}p比唑-4-基)(1,3，7-三氫嘌呤-7-基)]甲氧基}-羧酰胺；N-[2-(二甲基氨基)乙基]{[3-乙基-2,6-二氧代-1-丙基-8-(1-{[3-(三氟曱基)苯基]曱基}吡唑-4-基)(1,3，7-三氫嘌呤-7-基)]曱氧基》-N-曱基羧酰胺；以及N-[((2S)-l-乙基(2-哌啶基))甲基]([3-乙基-2，6-二氧代-1-丙基-8-(1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}他唑-4-基)(l,3/7-三氫嘌呤-7-基)]曱氧基}羧酰胺。實施例3化學式(1)的化合物的磷酸酯衍生物的制備r3-乙基-2,6-二氣代-l-丙基-8-n-H3-(三氟曱基)苯基l曱基卜吡唑_4_基)(1,3,7-三氫嘌呤-7-基)1甲基磷酸二氫酯的制備<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage39</formula>步驟1-氯曱基磷酸二叔丁酯(化學式(2))的制備O<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage39</formula>(2)a)磷酸氫二叔丁酯的制備將高錳酸鉀(0.44g，2.8mmol)在(TC下分批加入二(叔丁氧基)麟基一l—醇(o.78g，4mmol)和-友酸氫鉀(0.6g,2.4mmol)在水(4ml)中的攪拌著的溶液中。4吏混合物升溫至室溫，并攪拌1小時。然后加入脫色炭(60mg),并在60。C下攪拌混合物15分鐘，然后過濾。用水(30ml)洗滌如此獲4尋的固體，然后在60。C下用另外100ml的脫色炭處理合并的濾液20分鐘。過濾混合物，將濾液冷卻至0°C，并用濃鹽酸(2ml)小心酸化，同時攪拌。濾出沉淀物，用冷水洗滌，以提供作為白色固體的磷酸氫二^又丁酯。磷酸氫二叔丁酯的四曱銨鹽的制備將在步驟a)中獲得的磷酸氫二叔丁酯的溶液溶解在丙酮(10ml)中并冷卻到0°C。在此溶液中加入氫氧化四甲4妄(2.4ml,2.6mmol)的10%水溶液，然后在減壓下蒸發均勻溶液，以才是供固體，其結晶自回流1，2-二曱氧基乙烷，從而提供作為白色固體的二叔丁基石粦酸氫四甲4妄。將在步驟b)中獲得的二叔丁基磷酸氫四曱銨溶解在回流的1,2-二甲氧基乙烷(15ml)中，并加入氯硪曱烷(3.2g,18.1mmol),然后回流混合物90分鐘。在減壓下除去溶劑，殘余物氯曱基-粦酸二井又丁酯就這樣使用而不用進一步純化。步驟2將3-乙基-1-丙基-8-(1-{[3-(三氟曱基)丙基]甲基}-吡唑-4-基)-l，3，7-三氫。票呤-2，6-二酮(0.47g,1mmol)的溶液溶解在20ml的N,N-二甲基曱酰胺中，加入碳酸鉀(0.42g,4mmol)，4妻著加入氯甲基磷酸二4又丁酯(0.34g，1.32mmol),然后在60。C下攪拌混合物過夜。冷卻反應混合物，濾出沉淀物，然后用乙酸乙酯洗滌。在減壓下濃縮濾液，通過制備薄層色:^普純化殘余物，然后用4%曱醇/二氯曱烷進行洗脫，以提供作為無色油的叔丁基[3-乙基-2,6-二氧代-1-丙基-8-(1-{[3-(三氟曱基)苯基]曱基}吡唑-4-基)(l，3,7-三氫嘌呤-7-基)]甲基曱基乙基磷酸酯(0.26g)。歩驟3將叔丁基[3-乙基-2,6-二氧代-1-丙基-8-(1-{[3-(三氟曱基)苯基]甲基}吡唑-4-基)(1，3,7-三氫噤呤-7-基)]甲基甲基乙基磷酸酯(80mg,0.12mmol)的;容液5容解在二氯甲步克(6ml)中并加入三氟乙酸(0.72mmol)。在室溫下攪拌混合物過夜。在減壓下除去溶劑，將固體白色殘余物與醚一起研磨并過濾收集，從而提供[3-乙基-2，6-二氧代-1-丙基_8_(1_{[3—(三氟甲基)苯基]曱基}-吡唑-4-基)(l，3,7-三氫嘌呤-7-基)]甲基磷酸二氫酯(41mg)。NMR'H扁NMR(DMSO-d6)58.70(s，1H)，8.15(s，1H),7.74(s,1H)，7.69-7.71(m，1H)，7.60-7.63(m,2H),6.12(d，2H,J=5.4Hz),5.54(s,2H),4.06(q，2H,J=13.8Hz)，3.84(t，2H,J=7.4Hz),1.52-1.62(m,2H)，1.25(t，3H，J=7.0Hz)，0.87(t，3H,J=7.4Hz)，MSw/z579.02(M++Na)實施例4化學式(1)的化合物的制備化學式I的化合物的制備，其中R是正丙基、RS是乙基、R4是3-三氟甲基苯基、X是氬、以及Y是正丁酰基A.吡啶-3-羧酸氯曱基酯的制備<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage41</formula>將煙酸(200mg,1.6mmol)、石灰酸氫鈉(540mg,6.4mmol)、以及石克酸四丁銨(54mg，0.16mmol)的混合物:容解在4ml二氯甲烷和4ml水的混合物中，然后冷卻到0。C。在此攪拌的混合物中加入在1ml二氯曱烷中的氯甲基氯砜(165|ul,1.6mmol)，然后使混合物升溫至室溫，并攪拌過夜。分離有機層，用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，并在減壓下濃縮成黃色的油，將其溶解在二氯甲烷中并過濾通過硅塞。在減壓下除去溶劑以沖是供吡咬-3-羧酸氯曱基酯(70mg)。B.「3-乙基-2,6-二氣代-1-丙基-8-n-n3-(三氟曱基)苯基i曱基！吡唑-4-基)-1,3,7-三氫嘌呤-7-基l甲基吡啶-3-羧酸酯的制備將3-乙基-1-丙基-8-(1-{[3-(三氟甲基)丙基]曱基}-吡唑-4-基)-l,3，7-三氫噤呤-2，6-二酮(200mg,0.43mmol)的溶液溶解在2ml的N，N-二曱基曱酰胺中，并加入石友酸鉀(120mg,0.86mmol)，4妻著加入吡咬-3-羧酸氯曱基酯(220mg,1.3mmol)。在60。C下攪拌混合物過夜，濾出固體物質，然后在減壓下蒸發濾液。通過薄層色譜法純化殘余物，然后用5%甲醇/二氯甲烷進行洗脫，以提供[3-乙基-2,6-二氧代-1-丙基-8-(1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}吡唑-4-基)-1,3,7-三氫嘌呤-7-基]曱基吡啶-3-羧酸酯(66mg)。產物的NMR是令人滿意的。實施例5制備了包含下述組分的硬膠嚢:組分量(mg/膠嚢)活性組分30.0淀粉305.0硬脂酸鎂5.0混合上述組分并裝入硬膠嚢中。實施例6利用下述組分制備了片劑配方<table>complextableseeoriginaldocumentpage43</column></row><table>對成分進4亍混合并壓制以形成片齊，實施例7制備了干粉可吸入制劑，其包含下述成分:<table>complextableseeoriginaldocumentpage43</column></row><table>使活性組分、淀粉以及纖維素通過美國第20號目篩子(No.20meshU.S.sieve)并充分混合。聚乙烯口比咯烷酮的溶液和得到的粉末進行混合，其然后通過美國16目篩子。在5(TC至6(TC下干燥如此產生的顆粒并通過美國16目篩子。然后將先前通過美國第30號目篩子的羧曱基淀粉鈉、硬脂酸鎂、以及滑石粉加入顆粒中，其在混合后在壓片才幾上進4亍壓制，以產生每一片重120mg的片劑。實施例9每一個包含25mg活性組分的栓劑的制備如下:<table>complextableseeoriginaldocumentpage44</column></row><table>混合活性組分、蔗糖以及黃原膠，通過美國第IO號目篩子，然后和先前制得的微晶纖維素和羧曱基纖維素鈉在水中的溶液進行混合。用一定量的水稀釋苯曱酸鈉、增香劑、以及著色劑，然后在攪拌下加入。然后加入足夠的水以得到需要的體積。實施例11皮下劑型可以制備如下:<table>complextableseeoriginaldocumentpage45</column></row><table>實施例12制備了具有如下組成的注射制劑:<table>complextableseeoriginaldocumentpage45</column></row><table>實施例13制備了具有如下組成的局部制劑<table>complextableseeoriginaldocumentpage45</column></row><table>除水之外，合并所有上述組分并加熱至60°C，同時攪拌。然后在60。C下加入足夠量的水，同時劇烈攪拌，以乳化該組分，然后加入足量水至100克。實施例14A^腺苷受體分析方法A^腺苷受體的放射性配體結合將人A2B腺苷受體cDNA穩定地轉染進入HEK-293細胞(稱作HEK-A2B細胞)。用PBS洗滌單層HEK-A2B細胞一次，然后收集在包含10mMHEPES(pH7.4)、10mMEDTA以及蛋白酶抑制劑的緩沖液中。在4。C下，在polytron中并在i殳置4均化這些細月包1分鐘，并在29000g下離心15分鐘。用包含10mMHEPES(pH7.4)、1mMEDTA以及蛋白酶抑制劑的緩沖液洗滌細胞片狀沉淀物一次，然后再懸浮在補充有10%蔗糖的相同緩沖液中。將冷凍的等分樣保持在-80°C。通過在補充有1單位/mL腺苷脫氨酶的TE緩沖液(50mMTris和1mMEDTA)中將10nM3H-ZM214385(TocrisCookson)與不同濃度的試驗化合物以及50pg膜蛋白混合來開始竟爭性測定。一夸一皮測才羊品溫育90分4中，通過利用PackardHarvester進4亍過濾來中止，然后用水冷的TM纟爰沖液(10mMTris,1mMMgCl2,pH7.4)洗滌四次。在有10pMZM214385存在的情況下，確定非特異性結合。利用GraphPad軟件計算化合物的親和力(即，Ki值)。其它腺普受體的放射性配體結合將人A、A2A、A3&,苷受體cDNA穩定地轉染進入CHO或HEK-293細胞(稱作CHO-Al、HEK-A2A、CHO-A3)。利用如上所述的相同步驟從這些細胞制備膜。通過在補充有l單位/mL腺苦脫氨酶的TE纟爰沖液(50mMTris和1mMEDTA,用于CHO-Al和HEK-A2A)或TEM纟爰沖液(50mMTris、1mMEDTA以及10mMMgCl2,用于CHO-A3)中，將0.5nM3H-CPX(用于CHO-A1)、2nM3H-ZM214385(HEK-A2A)或0.1nM125I-AB-MECA(CHO-A3)與不同濃度的試驗化合物以及透視膜混合來開始竟爭性測定。將被測才羊品溫育90分鐘，通過利用PackardHarvester進4亍過濾來4f止溫育，然后用冰冷的TM緩沖液(10mMTris,1mMMgCl2,pH7.4)洗滌四次。在有1CPX(CHO畫Al)、1|aMZM214385(HEK-A2A)以及l|uMIB-MECA(CHO-A3)存在下，測定非特異性結合。利用GraphPad軟件計算化合物的親和力(即，Ki值)。cAMP測定將單層轉染細胞收集在包含5mMEDTA的PBS中。用DMEM洗涂細胞一次，然后再懸浮在包含1單位/mL腺苷脫氨酶的DMEM中，密度為100，000-500,000個細月包/ml。將100jlU的細胞懸浮液與包含不同激動劑和/或拮抗劑的25|ul進行混合，在37。C下保持反應15分鐘。在15分鐘結束以后，加入125|dl的0.2NHC1以終止反應。以1000rmp離心細月包10分鐘。移去100)al上清并乙酰^b。利用來自AssayDesign的直接cAMP測定測量了上清中的cAMP濃度。A2A和A2B腺苷受體被結合至Gs蛋白，因此用于A2A腺苷受體(例如CGS21680)或用于A2B腺苷受體(如NECA)的激動劑會增力。cAMP蓄積，而這些受體的拮抗劑會防止由激動劑誘導的cAMP蓄積的增加。Ai和A3腺苷受體被結合至Gi蛋白，因此用于At腺苷受體(例如CPA)或用于A3腺苷受體(例如IB-MECA)的激動劑會抑制由毛喉素i秀導的cAMP蓄積的增加。A!和A3受體的拮抗劑則防止對cAMP蓄積的抑制。實施例15腺苷受體前藥與A，R腺苷受體拮抗劑的生物利用度的比較為了比較母體A2B腺普受體拮抗劑和其相應前藥的藥物動力學，進行了下述研究。選沖,的母體化合物是化學式A的化合物，其中W是正丙基、ie是乙基、W是氫、以及R"是3-三氟曱基苯基；即<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage48</formula>其中Z是氫(化合物1)。選4fr用于比專支的前藥力口下其中Z是-CH2-0-C(0)CH2CH2CH3(化合物2);其中Z是-CH2-0-C(0)CH3(化合物3);其中Z是-CH2-0-C(0)C(CH3)3(化合物4);其中Z是-CH2-0-C(0)N(CH3)CH2-CH2N(CH3)2(化合物5);其中Z是-CH2-0-P(0)(OH)2(化合物6);其中Z是<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage48</formula>(化合物7);<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage49</formula>其中z是<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage49</formula>(化合物8);其中Z是<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage49</formula>(化合物9);其中Z是-CH2-0-C(0)NHCH2CH2N(CH3)2(化合物10);其中Z是-CH2-OCH3(化合物11);以及其中Z是甲基(化合物12)。用SpragueDawley大鼠進4亍研究。通過強飼法并以2和30mg/kg的單口服劑量將試驗化合物口服給予三只大鼠的組。所有的口服劑量都制備成在DMSO/乙醇/PEG300/0.1%N-甲基-D-葡糖胺中的懸浮液或制備成在水中0.5%甲基纖維素中的懸浮液。在給予劑量以后，/人每只大鼠連續i也在0、5、15、30分4中，然后在l、1.5、2、4、6、8、以及24小時，獲得血液樣品。確定4匕合物1和相應前藥在血漿中的濃度通過HPLC串聯質譜(LC/MS/MS)法確定在大鼠血漿中化合物1和/或相應前藥的濃度。簡要地說，用0.5mL乙腈:甲醇(9:1，v/v)混合物處理0.1mL血漿樣品，其中混合物包含25ng化合物1，而在化合物1的3-位氘化乙基代替乙基(內標，I.S.)，以沉淀蛋白質。混合物濾過96孔過濾器并收集濾液然后在96孔板蒸發器上蒸發至干燥。然后用400|dl20%甲醇重配殘余物并進行LC/MS/MS分析。通過質譜法并利用多反應監測(MRM)方式來定量4匕合物1，其中監測在m/z447.1>159.1處的3夭遷(對于4b合物1)以及在452.1>159.1處的3夭遷(對于I.S.)。該測定的定量限度對于口力l劑樣品的分析為0.38ng/mL，而在利用0.1mL血漿分析,爭脈內劑量沖羊品期間則為10ng/mL。藥物動力學分碎斤利用商用牙呈序WinNonLinProfessional,片反本4.1(Pharsight,MountainView,CA)確定非房室藥物動力學參數。在計算平均值和藥物動力學參數時，假定低于檢測水平的血漿濃度為零。對于口服^^藥，確定了最大濃度(Cmax)和達到Cmax的時間(Tmax)、AUC(0-t)、AUC(o—以及生物利用度(％F)。根據各個口服劑的劑量調節AUC(o—與0.1和0.5mg/kg靜脈內劑的平均AUC((^)值的比率確定了口服生物利用度。結果列在下面的表格中。此表格提供了在大鼠中通過利用在DMSO/乙醇/PEG300/0.1%N-曱基-D畫葡糖胺懸浮液中的試-驗4匕合物懸浮液所獲得的結果。〈table>Complextableseeoriginaldocumentpage50</column></row><table><table>complextableseeoriginaldocumentpage51</column></row><table>當以水中0.5%曱基纖維素的懸浮液并以30mg/kg的劑量主會予大鼠時，化合物6可4是供化合物1的11,800ng/hr/ml的劑量調節AUC以及28,700ng/ml的Cmax。化合物2提供化合物1的8,300ng/hr/ml的劑量調節AUC以及19,200ng/ml的Cmax。化合物1本身才是供化合物1的700ng/hr/ml的劑量調節AUC以及1,900ng/ml的Cmax。結果乂人上述所示結果可以看到，化合物2至6具有理想的生物利用度輪廓，即和通過口服給予母體化合物(化學式1)本身所獲得的血漿水平相比，在口力l給予母體A2B腺苷受體拮抗劑(化合物1)以后，可以提供更高的血漿水平。另夕卜，在血漿中觀測不到前藥。這明顯不同于化合物6-11,其在口服給予后提供的母體A2B腺苷受體拮抗劑的血漿水平低于通過口服給予母體化合物(化學式1)本身所獲得的血漿水平，另夕卜，在血漿中檢測到化合物6、8以及10-11未被代謝。化合物5提供大致和母體A2B腺苷受體拮抗劑(化合物1)相同的生物利用度4侖廓。權利要求1.一種以下化學式的化合物化學式I其中R1和R2獨立地是低級烷基；R4是可選取代的苯基；X是氫或甲基；以及Y是-C(O)R，其中R是可選取代的低級烷基；或Y是-P(O)(OR5)2，其中R5是氫或低級烷基；或其藥學可接受的鹽。2.根據權利要求1所述的化合物，其中R1和W獨立地是乙基或正丙基。3.根據權利要求1所述的化合物，其中R"是3-(三氟甲基)苯基。4.根據權利要求3所述的化合物，其中R1是正丙基而R2是乙基。5.根據權利要求4所述的化合物，其中X是氫。6.根據權利要求5所述的化合物，其中Y是-C(O)R。7.根據權利要求6所述的化合物，其中R是曱基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、或正戊基。8.根據權利要求7所述的化合物，其中R是曱基，即[3-乙基-2,6-二氧代-l-丙基-8-(1-{[3-(三氟曱基)苯基]曱基}吡唑-4_基)-1,3,7-三氬嘌呤-7-基]甲基乙酸酯。9.根據權利要求7所述的化合物，其中R是正丙基，即[3-乙基-2，6-二氧代-1-丙基-8-(1-{[3-(三氟甲基)苯基]曱基}吡唑-4-基)-1,3,7-三氬嘌呤-7-基]曱基丁酸酯。10.根據權利要求7所述的化合物，其中R是叔丁基，即[3-乙基-2,6-二氧代-l-丙基-8-(l-{[3-(三氟甲基)苯基]曱基}吡唑-4-基)-1，3,7-三氳嘌呤-7-基]甲基2,2-二甲基丙酸酯。11.才艮據權利要求5所述的化合物，其中Y是-P(0)(OR5)2。12.根據權利要求11所述的化合物，其中RS是氫，即[3-乙基-2,6-二氧代-1-丙基-8-(1-{[3-(三氟曱基)苯基]甲基}-吡唑-4-基)(l，3,7-三氬嘌呤-7-基)]曱基磷酸二氫酯。13.—種治療哺乳動物的疾病4犬態的方法，其中所述疾病可通過用A2B腺苷受體拮抗劑的治療得到緩解，所述方法包括給予對其有需要的哺乳動物有效治療劑量的根據權利要求1所述的化合物。14.根據權利要求13所述的方法，其中根據權利要求1所述的化合物選自由[3-乙基-2，6-二氧代-1-丙基-8-(1-{[3-(三氟甲基)苯基]曱基}吡唑-4-基)-1，3,7-三氫嘌呤-7-基]甲基乙酸酯、[3-乙基-2,6-二氧代-1-丙基-8-(1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}吡唑-4-基)-1,3,7-三氫嘌呤-7-基]曱基丁酸酯、[3-乙基-2,6-二氧代-1-丙基-8-(1-{[3-(三氟甲基)苯基]曱基}吡唑-4-基)-1,3,7-三氫嘌呤-7-基]曱基2,2-二甲基丙酸酯、以及[3-乙基-2，6-二氧代-1-丙基-8-(-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}-吡唑-4-基)(1,3,7-三氫嘌呤-7-基)]曱基磷酸二氫酯組成的組。15.根據權利要求14所述的方法，其中所述疾病狀態選自動脈粥樣硬化、血管發生、糖尿病性視網膜病、癌癥、慢性阻塞性肺病、以及。孝喘。16.才艮據權利要求15所述的方法，其中所述疾病狀態是哮喘。17.才艮據權利要求14所述的方法，其中所述疾病狀態是炎性胃腸道病癥。18.根據權利要求17所述的方法，其中所述炎性胃腸道病癥是腹瀉。19.才艮據4又利要求14所述的方法，其中所述疾病狀態是神經性病癥。20.才艮據一又利要求19所述的方法，其中所述神經性病癥是老年癡呆、阿爾茨海默病、或帕金森病。21.—種藥物組合物，包含至少一種藥用U武形劑以及有效治療量的根據權利要求1所述的化合物。全文摘要本發明披露了A_2B腺苷受體拮抗劑的前藥以及它們在治療哺乳動物的各種疾病狀態方面的應用。文檔編號C07D473/06GK101198608SQ200680021338公開日2008年6月11日申請日期2006年6月14日優先權日2005年6月16日發明者德米特里·科爾通,拉奧·卡拉,杰夫·扎布沃茨基申請人:Cv醫藥有限公司