一種含有銀杏內酯b和二磷酸腺苷受體拮抗劑的藥物組合物及其制備方法和用圖
【技術領域】
[0001] 本發明涉及一種含銀杏內酯B的藥物組合物。
【背景技術】
[0002] 氯吡格雷、普拉格雷和替格瑞洛和噻氯匹定均是二磷酸腺苷（ADP)受體拮抗劑， 可以抑制ADP介導的血小板活化和聚集。
[0003] 氯吡格雷，（S)-alpha-(2-氯苯基）-6, 7-二氫噻吩并[3, 2-c]吡啶-5 (4H)乙酸甲 酯硫酸氫鹽，分子式C16H16CLN02SH 2S04，分子量419. 9。常見的不良反應有皮疹（4% )、腹瀉 (5%)、腹痛（6%)、消化不良（5%)、顱內出血（0.4%)、消化道出血（2%)，嚴重粒細胞減 少（0.04%)。主要是大型臨床試驗（CAPRIE)中評價的結果。該研究中氯吡格雷的總體耐 受性與ASA相當，與年齡、種族和性別無關。出血性疾病：胃腸道出血、紫癜、淤血、血腫、鼻 衄、血尿、眼出血（主要是結膜出血）和顱內出血。氯吡格雷治療病人的嚴重出血發生率為 1. 4%。血液系統：包括嚴重中性粒細胞減少，再生障礙性貧血和嚴重血小板減少，均比較罕 見。
[0004] 普拉格雷，2-[2-(乙酰氧基）-6, 7-二氫噻吩并[3, 2-C]吡啶-5(4H)-基]-1-環 丙基-2-(2-氟苯基）乙酮，分子式：C20H20FN0 3S，分子量：373.44。臨床上主要用于心力衰 竭、中風、不穩定心絞痛等心腦血管疾病。有急性冠狀動脈綜合癥需要進行經皮冠脈介入術 的患者，效果比氯吡格雷好，但致癌風險很大，出血風險亦氯吡格雷高。
[0005] 替格瑞洛，分子式：C23H2SF2N60 4S，分子量：522. 57,（IS, 2S，3R，5S)-3-[7-[(lR， 2S)-2-(3, 4-Difluorophenyl)cyclopropylamino]-5-(propylsulfanyl)-3H-[1, 2,3] triazolo [4, 5-d] pyrimidin-3-yl] -5- (2-hydroxyethoxy) cyclopentane-1, 2-diol 〇 在替 格瑞洛治療的患者中，最常報告的不良反應為呼吸困難、挫傷和鼻出血，這些事件的發生率 高于氯吡格雷組患者。其他常見不良反應為：胃腸道出血，皮下或真皮出血，瘀斑以及操作 部位出血，偶見不良反應為：顱內出血、頭暈頭痛、眼出血、咯血、嘔血、胃腸道潰瘍出血、痔 瘡出血、胃炎、口腔出血、嘔吐、腹瀉、腹痛、惡心、消化不良、瘙癢、皮疹及尿道和陰道出血、 操作后出血；罕見不良反應為：高尿酸血癥、意識混亂、感覺異常、耳出血、眩暈、腹膜后出 血、便秘、關節積血、血肌酐升高、傷口出血、創傷性出血。在PLATO研究中，替格瑞洛組急性 期出現室性間歇的患者為6. 0% ;1個月后室性間歇的發生率為2. 2%。
[0006] 噻氯匹定，分子式：C14H14C1NS，分子量263. 79,主要用于慢性血栓閉塞性脈管炎， 及閉塞性動脈硬化患者、心肌梗死及腦缺血等。對膠原、凝血酶、花生四烯酸、腎上腺素及血 小板活化因子等誘導的血小板聚集有抑制作用，而且還有一定的解聚作用，常見的不良反 應為消化道癥狀（如惡心、腹部不適及腹瀉）及皮疹，發生率約10%，飯后服用可減少其發 生。有出血，胃腸道反應，如惡心嘔吐、腹瀉，飯后服可減輕。過敏反應如蕁麻疹、皮疹，多發 生于治療的第1個月。血液學變化如白細胞減少、粒細胞缺乏、全血細胞減少、紅白血病。如 發現先兆，應立即停藥，偶見膽汁郁積性黃疸等。
[0007] 因此，如何在保證治療效果的情況下，減少氯吡格雷、普拉格雷和替格瑞洛和噻氯 匹定的大量使用以降低副作用亟待解決。
[0008] 銀杏內酯B是迄今發現的最強的血小板活化因子拮抗劑，用于治療缺血性腦中風 的疲癖阻絡證，但是價格尚，臨床使用的成本尚。

【發明內容】

[0009] 本發明的目的在于克服二磷酸腺苷受體拮抗劑如氯吡格雷、普拉格雷和替格瑞洛 在單用于抗血小板聚集時產生的副作用而研制出的一種具有協同作用的新的藥物組合物。
[0010] 本發明提供了一種含銀杏內酯B的藥物組合物，它含有銀杏內酯B和血小板聚集 抑制劑。
[0011] 所述的血小板聚集抑制劑為二磷酸腺苷受體拮抗劑。
[0012] 所述的二磷酸腺苷受體拮抗劑為氯吡格雷、普拉格雷、替格瑞洛和/或噻氯匹定。
[0013] 所述原料的重量配比為：銀杏內酯B1-20份，氯吡格雷、普拉格雷、替格瑞洛和噻 氯匹定中任意一種50-500份。優選地，所述原料的重量配比為：銀杏內酯B5-15份，氯吡 格雷、普拉格雷、替格瑞洛和噻氯匹定中任意一種100-400份。進一步優選地，所述原料 的重量配比為：銀杏內酯B8-12份，氯吡格雷、普拉格雷、替格瑞洛和噻氯匹定中任意一種 150-300份。再進一步優選地，所述各原料的重量配比為：銀杏內酯B10份，氯吡格雷、普拉 格雷、替格瑞洛和噻氯匹定中任意一種200份。
[0014] 本發明還提供了制備前述的藥物組合物的方法，它包括以下步驟：
[0015] S1 :按組份及重量比稱取原料銀杏內酯B以及血小板聚集抑制劑；
[0016] S2:將原料混合后，加入藥學上可接受的輔料制備成藥學上常用的藥物制劑。
[0017] 所述的藥學上可接受的輔料包括：淀粉、預膠化淀粉、乳糖、蔗糖、滑石粉、糊精、 環糊精、微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯聚維 酮、葡萄糖、葡甲胺、硬脂酸鎂、右旋糖酐、甘油、乙醇、丙二醇、聚乙二醇、甘露醇、山梨醇、木 糖醇、纖維植物油、苯甲酸鈉、水楊酸鈉、鹽酸、枸櫞酸、枸櫞酸納、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、 明膠、卵磷脂、維生素C中的一種或是幾種。
[0018] 所述的藥物制劑包括：片劑、膠囊劑、軟膠囊、口服液、顆粒劑、丸劑、滴丸劑、散劑、 膏劑、丹劑、注射劑、栓劑、貼劑、滴劑、噴霧劑、霜劑、混懸劑、酊劑、乳劑、水針劑、粉針劑、靶 向制劑、緩釋制劑、控釋制劑。
[0019] 本發明還提供了前述藥物組合物在制備抗血小板聚集藥物中的用途。
[0020] 本發明還提供了銀杏內酯B與血小板聚集抑制劑聯合用藥在制備抗血小板聚集 藥物中的應用。
[0021] 所述的血小板聚集抑制劑為二磷酸腺苷受體拮抗劑。所述的二磷酸腺苷受體拮抗 劑為氯吡格雷、普拉格雷、替格瑞洛和/或噻氯匹定。
[0022] 所述原料的重量配比為：銀杏內酯B1-20份，氯吡格雷、普拉格雷、替格瑞洛和噻 氯匹定中任意一種50-500份。優選地，所述原料的重量配比為：銀杏內酯B5-15份，氯吡 格雷、普拉格雷、替格瑞洛和噻氯匹定中任意一種100-400份。進一步優選地，所述原料 的重量配比為：銀杏內酯B8-12份，氯吡格雷、普拉格雷、替格瑞洛和噻氯匹定中任意一種 150-300份。再進一步優選地，所述各原料的重量配比為：銀杏內酯B10份，氯吡格雷、普拉 格雷、替格瑞洛和噻氯匹定中任意一種200份。
[0023] 本發明提供的藥物組合物，因其中含有銀杏內酯B和二磷酸腺苷受體拮抗劑活性 成分，可以通過抑制ADP介導的血小板活化和聚集，銀杏內酯B能顯著促進二磷酸腺苷受體 拮抗劑的抗血小板聚集功能，兩者具有協同增效的作用，臨床使用可以減少二磷酸腺苷受 體拮抗劑藥量、增加藥效，降低成本，減少副作用，為臨床研究提供了更好的選擇。
[0024] 本發明藥物組合物配方新穎、組分簡單、作用機制明確、且療效顯著、不易產生耐 受性，可實現工業化大生產。
[0025] 本發明將銀杏內酯B與二磷酸腺苷受體拮抗劑聯合使用，二者可以發揮協同增效 作用，抑制血小板聚集的效果優良，臨床應用時可以降低二磷酸腺苷受體拮抗劑的用量，進 而減少其大量使用帶來的副作用，還可以降低銀杏內酯B的使用量，降低成本，臨床應用前 景優良。
[0026] 顯然，根據本發明的上述內容，按照本領域的普通技術知識和慣用手段，在不脫離 本發明上述基本技術思想前提下，還可以做出其它多種形式的修改、替換或變更。
[0027] 以下通過實施例形式的【具體實施方式】，對本發明的上述內容再作進一步的詳細說 明。但不應將此理解為本發明上述主題的范圍僅限于以下的實例。凡基于本發明上述內容 所實現的技術均屬于本發明的范圍。
【具體實施方式】
[0028] 本發明所述的銀杏內酯B單體化合物，可以通過購買市售產品得到，或通過將銀 杏內酯在現有方法上進行分離純化制得；氯吡格雷、普拉格雷、替格瑞洛、噻氯匹定亦可通 過購買市售產品得到，亦或通過現有方法合成而得。經檢驗，所有單體化合物均與相應對照 品結構相符，且經HPLC檢測其純度均在95%以上。
[0029] 氯啦格雷、普拉格雷、替格瑞洛、噻氯匹定
[0030] 實施例1
[0031] 銀杏內酯B10份
[0032] 氯吡格雷200份
[0033] 藥學上可接受的常規輔料
[0034] 將上述原料混合后，加入藥學上可接受的常規輔料按照常規工藝制備成丸劑。
[0035] 實施例2
[0036] 銀杏內酯B15份
[0037] 氯吡格雷400份
[0038] 藥學上可接受的常規輔料
[0039] 將上述原料混合后，加入藥學上可接受的常規輔料按照常規工藝制備成膠囊劑或 軟膠囊劑。
[0040] 實施例3
[0041] 銀杏內酯B1份
[0042] 氯吡格雷50份
[0043] 藥學上可接受的常規輔料
[0044] 將上述原料混合后，加入藥學上可接受的常規輔料按照常規工藝制備成片劑。
[0045] 實施例4
[0046] 銀杏內酯