本發明涉及血管緊(jin)張素轉化(hua)酶抑(yi)制劑(ACEI)與腦啡肽酶抑(yi)制劑的藥物組合物及其用途，屬于醫藥領域(yu)。

背景技術：

高血(xue)壓(ya)是(shi)(shi)(shi)最(zui)常見的慢性(xing)(xing)疾病(bing)(bing)(bing)之一，也是(shi)(shi)(shi)心(xin)腦血(xue)管病(bing)(bing)(bing)最(zui)主要(yao)的危(wei)險因(yin)(yin)素，其(qi)腦卒中(zhong)、心(xin)肌梗塞、心(xin)力衰竭及(ji)慢性(xing)(xing)腎臟病(bing)(bing)(bing)等主要(yao)并發(fa)癥(zheng)(zheng)的致殘、致死率高，嚴重消(xiao)耗醫療資源，給家庭和(he)社會帶(dai)來沉重負(fu)擔。高血(xue)壓(ya)的主要(yao)治療目標是(shi)(shi)(shi)最(zui)大(da)限度地降低心(xin)血(xue)管并發(fa)癥(zheng)(zheng)的發(fa)生與死亡的總體危(wei)險，需要(yao)治療所有可逆性(xing)(xing)心(xin)血(xue)管危(wei)險因(yin)(yin)素、亞臨床靶器官損(sun)害以及(ji)各種并存的臨床疾病(bing)(bing)(bing)【中(zhong)國高血(xue)壓(ya)防(fang)治指南(nan)修訂委員會.中(zhong)國高血(xue)壓(ya)防(fang)治指南(nan)2010.中(zhong)華心(xin)血(xue)管病(bing)(bing)(bing)雜志，2011；39(7)：579】。

心(xin)(xin)力衰(shuai)竭(簡稱心(xin)(xin)衰(shuai))是(shi)高血(xue)(xue)壓后期的常(chang)見并發癥，其病(bing)理機(ji)制是(shi)心(xin)(xin)室(shi)泵血(xue)(xue)或充盈功(gong)(gong)能低下，心(xin)(xin)排血(xue)(xue)量不能滿足(zu)機(ji)體(ti)(ti)代(dai)謝(xie)的需(xu)要，組織、器官血(xue)(xue)液灌注(zhu)不足(zu)，出現肺循(xun)環和(he)/或體(ti)(ti)循(xun)環淤血(xue)(xue)，其實也(ye)是(shi)各(ge)種心(xin)(xin)臟病(bing)發展到嚴(yan)重階段的臨(lin)床綜合癥，也(ye)稱為充血(xue)(xue)性(xing)心(xin)(xin)力衰(shuai)竭。心(xin)(xin)衰(shuai)的特點是(shi)左(zuo)室(shi)肥厚或擴張，導致神經(jing)內分泌失常(chang)、循(xun)環功(gong)(gong)能異(yi)常(chang)，出現典型(xing)的臨(lin)床癥狀，如心(xin)(xin)悸氣促、呼吸困(kun)難、體(ti)(ti)液潴留(浮腫)、乏(fa)力(特別是(shi)運動(dong)時)等。慢(man)性(xing)心(xin)(xin)衰(shuai)是(shi)指持續存在的心(xin)(xin)力衰(shuai)竭狀態(tai)，可以(yi)穩定、惡化或失代(dai)償(chang)。

心(xin)衰(shuai)(shuai)是心(xin)血(xue)管病(bing)患者(zhe)喪失勞動力及死亡的(de)重(zhong)要原因之一，全球估計(ji)有2600萬人(ren)患有心(xin)衰(shuai)(shuai)。據世界衛生組織的(de)統計(ji)資料，心(xin)衰(shuai)(shuai)的(de)發生率(lv)(lv)已達1.9％，人(ren)類終生患病(bing)幾率(lv)(lv)達20％，心(xin)衰(shuai)(shuai)的(de)兩年病(bing)死率(lv)(lv)為37％，6年死亡率(lv)(lv)高達82％。在美國(guo)，衛生統計(ji)顯示國(guo)家醫療費用(yong)支出的(de)1-2％用(yong)于心(xin)衰(shuai)(shuai)治(zhi)療。我(wo)國(guo)心(xin)衰(shuai)(shuai)發病(bing)率(lv)(lv)亦比較高，心(xin)衰(shuai)(shuai)患病(bing)率(lv)(lv)預(yu)計(ji)在1.26％，估計(ji)約400萬人(ren)左右。

臨(lin)床上(shang)(shang)治療心(xin)衰的(de)常用藥(yao)(yao)物(wu)包括利尿劑(ji)、強(qiang)心(xin)苷類(lei)、非苷類(lei)正性肌(ji)力藥(yao)(yao)、腎(shen)素(su)-血(xue)(xue)(xue)管(guan)緊張(zhang)(zhang)素(su)-醛固酮系統(RAAS)抑(yi)制(zhi)(zhi)劑(ji)、β受體阻斷(duan)劑(ji)等。血(xue)(xue)(xue)管(guan)緊張(zhang)(zhang)素(su)轉換酶抑(yi)制(zhi)(zhi)劑(ji)(ACEI)是臨(lin)床上(shang)(shang)控(kong)制(zhi)(zhi)高(gao)血(xue)(xue)(xue)壓的(de)常用藥(yao)(yao)物(wu)，它主要抑(yi)制(zhi)(zhi)血(xue)(xue)(xue)管(guan)緊張(zhang)(zhang)素(su)轉化(hua)酶(ACE)的(de)活性，降低血(xue)(xue)(xue)管(guan)緊張(zhang)(zhang)素(su)Ⅱ(AngⅡ)和醛固酮的(de)含量，同時能減少緩激肽(tai)降解，促進(jin)前列腺素(su)釋放，從(cong)而舒張(zhang)(zhang)血(xue)(xue)(xue)管(guan)、降低血(xue)(xue)(xue)壓。臨(lin)床上(shang)(shang)常用的(de)ACEI有卡(ka)托普(pu)(pu)利、依(yi)那(nei)普(pu)(pu)利、貝那(nei)普(pu)(pu)利、賴(lai)諾普(pu)(pu)利、雷米(mi)普(pu)(pu)利、福辛普(pu)(pu)利、西(xi)拉普(pu)(pu)利、培哚(duo)普(pu)(pu)利等。

AngⅡ是(shi)RAAS中(zhong)(zhong)關鍵的(de)一(yi)種(zhong)生物(wu)學(xue)(xue)效應物(wu)，它(ta)和(he)(he)特異受體AT1結合可介導血(xue)(xue)(xue)管(guan)(guan)平滑肌收縮、抗(kang)利尿激素及(ji)醛固酮(tong)分泌釋放(鈉(na)水潴留)、交感(gan)神經(jing)兒(er)茶酚(fen)胺釋放增多等一(yi)系列效應。心(xin)(xin)衰(shuai)的(de)病(bing)理(li)生理(li)機制(zhi)涉及(ji)RAAS激活、醛固酮(tong)增加等，故ACEI不(bu)僅(jin)用(yong)于(yu)治療(liao)高血(xue)(xue)(xue)壓(ya)，同時也是(shi)治療(liao)心(xin)(xin)衰(shuai)(尤其是(shi)伴(ban)有(you)低(di)射血(xue)(xue)(xue)分數時)的(de)基(ji)礎藥物(wu)。左心(xin)(xin)室肥厚(hou)是(shi)心(xin)(xin)衰(shuai)的(de)重要(yao)病(bing)理(li)基(ji)礎，ACEI兼有(you)抗(kang)增生作(zuo)用(yong)，能逆轉(zhuan)高血(xue)(xue)(xue)壓(ya)患(huan)(huan)者的(de)心(xin)(xin)臟(zang)肥厚(hou)。ACEI逆轉(zhuan)心(xin)(xin)室重構主要(yao)通過降低(di)心(xin)(xin)室前后負荷、抑(yi)(yi)制(zhi)AngⅡ的(de)增生作(zuo)用(yong)和(he)(he)交感(gan)神經(jing)活性(xing)、抑(yi)(yi)制(zhi)醛固酮(tong)誘導的(de)心(xin)(xin)臟(zang)肥厚(hou)及(ji)間質(zhi)和(he)(he)血(xue)(xue)(xue)管(guan)(guan)周圍纖維化(hua)等【中(zhong)(zhong)華醫學(xue)(xue)會血(xue)(xue)(xue)管(guan)(guan)病(bing)學(xue)(xue)分會.血(xue)(xue)(xue)管(guan)(guan)緊張素轉(zhuan)換酶抑(yi)(yi)制(zhi)劑(ji)在心(xin)(xin)血(xue)(xue)(xue)管(guan)(guan)病(bing)中(zhong)(zhong)應用(yong)中(zhong)(zhong)國專家共(gong)識.中(zhong)(zhong)華心(xin)(xin)血(xue)(xue)(xue)管(guan)(guan)病(bing)雜志(zhi)，2007,35(2)：97】。循證(zheng)醫學(xue)(xue)研究顯示，在輕、中(zhong)(zhong)度心(xin)(xin)衰(shuai)患(huan)(huan)者中(zhong)(zhong)，長期用(yong)依那普利可減低(di)死(si)亡相對風險(xian)16％。總體看，ACEI是(shi)RAAS抑(yi)(yi)制(zhi)劑(ji)中(zhong)(zhong)心(xin)(xin)衰(shuai)療(liao)效相對較(jiao)好的(de)一(yi)類，但仍有(you)1/2以上(shang)的(de)頑(wan)固心(xin)(xin)衰(shuai)療(liao)效反應不(bu)佳，亟待改進。

腦(nao)啡(fei)(fei)肽(tai)酶抑(yi)(yi)制(zhi)(zhi)劑是(shi)一(yi)類能(neng)夠(gou)抑(yi)(yi)制(zhi)(zhi)腦(nao)啡(fei)(fei)肽(tai)酶活性(xing)(xing)的(de)(de)(de)(de)化(hua)合物(wu)或其前(qian)體。腦(nao)啡(fei)(fei)肽(tai)酶是(shi)一(yi)種中性(xing)(xing)內(nei)(nei)肽(tai)酶，在(zai)體內(nei)(nei)降解幾種內(nei)(nei)源性(xing)(xing)血管活性(xing)(xing)肽(tai)，包括(kuo)心(xin)房(fang)利鈉(na)肽(tai)(ANP)、緩激(ji)肽(tai)和(he)腎上腺髓(sui)質素。抑(yi)(yi)制(zhi)(zhi)腦(nao)啡(fei)(fei)肽(tai)酶即可以(yi)(yi)增加這些物(wu)質的(de)(de)(de)(de)水平(ping)，對抗(kang)血管收縮、鈉(na)潴(zhu)留、心(xin)肌重構和(he)神經(jing)內(nei)(nei)分泌的(de)(de)(de)(de)過(guo)度激(ji)活。特別強調(diao)的(de)(de)(de)(de)是(shi)，腦(nao)啡(fei)(fei)肽(tai)酶抑(yi)(yi)制(zhi)(zhi)的(de)(de)(de)(de)重要(yao)(yao)效應是(shi)ANP的(de)(de)(de)(de)濃度增加，ANP具有強大的(de)(de)(de)(de)擴(kuo)血管、排鈉(na)、利尿、抑(yi)(yi)制(zhi)(zhi)RAAS和(he)抑(yi)(yi)制(zhi)(zhi)交感神經(jing)系統興奮進而降低循環(huan)血量、減輕心(xin)臟負(fu)荷(he)以(yi)(yi)及(ji)調(diao)節水電解質平(ping)衡的(de)(de)(de)(de)作(zuo)用，是(shi)體內(nei)(nei)最重要(yao)(yao)的(de)(de)(de)(de)RAAS拮抗(kang)激(ji)素，在(zai)心(xin)衰的(de)(de)(de)(de)治療機制(zhi)(zhi)中占有重要(yao)(yao)地位。目前(qian)市場(chang)有個別單一(yi)的(de)(de)(de)(de)腦(nao)啡(fei)(fei)肽(tai)酶抑(yi)(yi)制(zhi)(zhi)劑類藥物(wu)，但主要(yao)(yao)用于(yu)治療兒童腹瀉；沙庫(ku)比曲(sacubitril，又(you)稱AHU-377)是(shi)一(yi)種腦(nao)啡(fei)(fei)肽(tai)酶抑(yi)(yi)制(zhi)(zhi)劑的(de)(de)(de)(de)實驗性(xing)(xing)前(qian)體藥物(wu)，曾試用于(yu)治療高血壓【Bavishi C，et al.Role of neprilysin inhibitor combinations in hypertension:insights from hypertension and heart failure trials.Eur Heart J.2015；36(30):1967-1973】。

當(dang)前(qian)臨床上心(xin)衰(shuai)(shuai)治(zhi)療(liao)總體(ti)有(you)效(xiao)率不甚理想。因此，為提(ti)高ACEI治(zhi)療(liao)慢(man)性(xing)心(xin)衰(shuai)(shuai)的療(liao)效(xiao)，進一(yi)步(bu)降低(di)心(xin)衰(shuai)(shuai)患者住院(yuan)率、住院(yuan)時(shi)間和死亡風險，本(ben)發明專利(li)提(ti)供ACEI與腦啡肽酶抑制劑的組合物，通過(guo)兩者的雙效(xiao)(多靶點)RAAS抑制作用及其它潛在協同效(xiao)應，達到(dao)更有(you)效(xiao)治(zhi)療(liao)慢(man)性(xing)心(xin)衰(shuai)(shuai)的目的。

技術實現要素：

本發明的(de)目的(de)是克(ke)服ACEI藥物(wu)(wu)存在的(de)不(bu)足，提供一種(zhong)在心衰治療有效率方面表現更優(you)的(de)復方藥物(wu)(wu)組合(he)物(wu)(wu)。

為(wei)實現(xian)上述目的，本發明采用以(yi)下技術方案：

一(yi)種藥物組合物，包括

(1)藥用劑量的血管緊張素轉化(hua)酶(mei)抑制(zhi)劑(ACEI)；

(2)藥(yao)用劑量的腦啡肽(tai)酶抑(yi)制劑；

(3)藥劑學上可接(jie)受的(de)載體。

所述(shu)ACEI選自卡托(tuo)普(pu)利(li)(li)(Captopril)、依那(nei)普(pu)利(li)(li)(Enalapril)、貝(bei)那(nei)普(pu)利(li)(li)(Benazepril)、賴諾普(pu)利(li)(li)(Lisinopril)、雷米普(pu)利(li)(li)(Ramipril)、福辛(xin)普(pu)利(li)(li)(Fosinopril)、西拉(la)普(pu)利(li)(li)(Cilazapril)、培哚普(pu)利(li)(li)(Perindopril)、咪(mi)達普(pu)利(li)(li)(Imidapril)、喹那(nei)普(pu)利(li)(li)(Quinapril)、地拉(la)普(pu)利(li)(li)(Delapril)、螺(luo)普(pu)利(li)(li)(Spirapril)、阿拉(la)普(pu)利(li)(li)(Alacepril)的(de)一(yi)種，含(han)量為(wei)1.25～75mg。

所述腦啡肽酶抑制劑選(xuan)自(zi)沙庫(ku)比曲(sacubitril)等的一種，含量為10～120mg。

通(tong)過進一步(bu)研究，ACEI的含(han)(han)量(liang)分別為卡托普(pu)利(li)(li)(12.5～75mg)、依那(nei)(nei)普(pu)利(li)(li)(2.5～30mg)、貝那(nei)(nei)普(pu)利(li)(li)(5～30mg)、賴諾普(pu)利(li)(li)(2.5～30mg)、雷米普(pu)利(li)(li)(1.25～15mg)、福辛普(pu)利(li)(li)(10～30mg)、西(xi)拉普(pu)利(li)(li)(1.25～5mg)、培哚普(pu)利(li)(li)(2～8mg)、咪達普(pu)利(li)(li)(2.5～10mg)、喹(kui)那(nei)(nei)普(pu)利(li)(li)(10～30mg)、地拉普(pu)利(li)(li)(7.5～45mg)、螺普(pu)利(li)(li)(6～25mg)、阿拉普(pu)利(li)(li)(25～75mg)等(deng)，上述物(wu)質的活性(xing)代謝產(chan)物(wu)或鹽(yan)類含(han)(han)量(liang)與相應的上述物(wu)質含(han)(han)量(liang)等(deng)同。

通過進一(yi)步研究(jiu)，腦啡肽酶抑制劑的含(han)量為沙庫比曲10～120mg，進一(yi)步優選20～100mg，上述物質(zhi)的活性代謝產(chan)物或鹽類含(han)量與相應的上述物質(zhi)含(han)量等同。

本(ben)研究發現，腦(nao)啡肽酶抑制劑單用有輕度(du)(du)降壓(ya)作用，能顯著提升血(xue)(xue)漿(jiang)ANP濃度(du)(du)，當與ACEI合用時，能增強后者的抗心(xin)(xin)(xin)衰(shuai)作用(詳見實施例)。在本(ben)發明中(zhong)，引起心(xin)(xin)(xin)衰(shuai)的基礎(chu)疾(ji)病(bing)(bing)(bing)(bing)以原發性高血(xue)(xue)壓(ya)及高血(xue)(xue)壓(ya)性心(xin)(xin)(xin)臟(zang)病(bing)(bing)(bing)(bing)為主，也可以由其它(ta)疾(ji)病(bing)(bing)(bing)(bing)引起，如冠心(xin)(xin)(xin)病(bing)(bing)(bing)(bing)、風濕(shi)性心(xin)(xin)(xin)臟(zang)病(bing)(bing)(bing)(bing)等(deng)。

術(shu)語“藥用(yong)劑(ji)量(liang)”是指(zhi)(zhi)為達到(dao)有(you)效控制或(huo)治療(liao)疾病(bing)(bing)的(de)(de)(de)(de)目的(de)(de)(de)(de)，臨床醫生根據患(huan)(huan)病(bing)(bing)個(ge)體(ti)(ti)(ti)病(bing)(bing)情(qing)(qing)嚴重程度對患(huan)(huan)病(bing)(bing)個(ge)體(ti)(ti)(ti)施與藥物(wu)的(de)(de)(de)(de)劑(ji)量(liang)。應(ying)(ying)當理(li)(li)解本(ben)(ben)發(fa)明(ming)提(ti)供的(de)(de)(de)(de)藥物(wu)藥用(yong)劑(ji)量(liang)不是對本(ben)(ben)發(fa)明(ming)的(de)(de)(de)(de)限制，而(er)是對本(ben)(ben)發(fa)明(ming)的(de)(de)(de)(de)優選，通常情(qing)(qing)況下，在(zai)該(gai)劑(ji)量(liang)優選范(fan)圍內，該(gai)藥物(wu)能(neng)夠(gou)對患(huan)(huan)病(bing)(bing)個(ge)體(ti)(ti)(ti)產生有(you)效的(de)(de)(de)(de)治療(liao)效果。患(huan)(huan)病(bing)(bing)個(ge)體(ti)(ti)(ti)是指(zhi)(zhi)患(huan)(huan)有(you)疾病(bing)(bing)的(de)(de)(de)(de)獨立(li)存在(zai)的(de)(de)(de)(de)生命體(ti)(ti)(ti)，在(zai)本(ben)(ben)發(fa)明(ming)中，生命體(ti)(ti)(ti)尤指(zhi)(zhi)人(ren)類。應(ying)(ying)當理(li)(li)解，現(xian)有(you)技術(shu)中，人(ren)類藥用(yong)劑(ji)量(liang)或(huo)藥用(yong)劑(ji)量(liang)范(fan)圍可與哺乳動物(wu)，如大鼠(shu)、小鼠(shu)等進行換算以得出適合相應(ying)(ying)動物(wu)適用(yong)的(de)(de)(de)(de)藥用(yong)劑(ji)量(liang)或(huo)劑(ji)量(liang)范(fan)圍。

本(ben)(ben)發(fa)明提供的(de)(de)(de)藥(yao)(yao)物(wu)組(zu)合物(wu)中(zhong)(zhong)的(de)(de)(de)化(hua)合物(wu)在相同(tong)(tong)(tong)(tong)的(de)(de)(de)制劑(ji)中(zhong)(zhong)可(ke)以同(tong)(tong)(tong)(tong)時施(shi)(shi)與患(huan)病個(ge)(ge)體(ti)(ti)，也(ye)可(ke)分(fen)別(bie)地(di)相繼(ji)施(shi)(shi)與患(huan)病個(ge)(ge)體(ti)(ti)。若是相繼(ji)施(shi)(shi)與患(huan)病個(ge)(ge)體(ti)(ti)，則(ze)第(di)二(er)個(ge)(ge)(或(huo)附(fu)加的(de)(de)(de))活性(xing)成(cheng)分(fen)施(shi)(shi)與的(de)(de)(de)延遲(chi)不應當導致活性(xing)成(cheng)分(fen)聯合帶來的(de)(de)(de)有益效果的(de)(de)(de)損失。若是同(tong)(tong)(tong)(tong)時施(shi)(shi)與患(huan)病個(ge)(ge)體(ti)(ti)，組(zu)合物(wu)中(zhong)(zhong)的(de)(de)(de)化(hua)合物(wu)可(ke)以混(hun)合存(cun)在于同(tong)(tong)(tong)(tong)一個(ge)(ge)藥(yao)(yao)物(wu)制劑(ji)形式(shi)中(zhong)(zhong)，也(ye)可(ke)以以同(tong)(tong)(tong)(tong)樣的(de)(de)(de)制劑(ji)形式(shi)分(fen)別(bie)獨立存(cun)在。若是以同(tong)(tong)(tong)(tong)樣的(de)(de)(de)制劑(ji)形式(shi)分(fen)別(bie)獨立存(cun)在，則(ze)藥(yao)(yao)物(wu)組(zu)合物(wu)可(ke)以變通的(de)(de)(de)以“組(zu)合藥(yao)(yao)盒(he)(he)”形式(shi)存(cun)在。“組(zu)合藥(yao)(yao)盒(he)(he)”是一種盒(he)(he)狀容(rong)器，內置一種或(huo)多(duo)種劑(ji)量(liang)形式(shi)的(de)(de)(de)藥(yao)(yao)物(wu)組(zu)合及(ji)其使用說明書，在本(ben)(ben)發(fa)明中(zhong)(zhong)優選(xuan)所述(shu)的(de)(de)(de)ACEI類(lei)藥(yao)(yao)物(wu)和腦啡肽酶抑制劑(ji)沙庫(ku)比曲。

本發明的(de)另一(yi)(yi)個目的(de)是提供含有藥(yao)用(yong)劑量的(de)ACEI及其(qi)(qi)活(huo)性(xing)代(dai)謝產物中(zhong)的(de)一(yi)(yi)種、藥(yao)用(yong)劑量的(de)腦啡肽酶抑制(zhi)劑及其(qi)(qi)活(huo)性(xing)代(dai)謝產物或其(qi)(qi)鹽類中(zhong)的(de)一(yi)(yi)種和可藥(yao)用(yong)載體的(de)藥(yao)物組合(he)物在用(yong)于制(zhi)備(bei)治療心衰的(de)藥(yao)物中(zhong)的(de)用(yong)途。

本發明提供的藥物組合物的劑(ji)型包(bao)括(kuo)但不限于(yu)普(pu)通片(pian)(pian)(pian)劑(ji)、雙層片(pian)(pian)(pian)劑(ji)、多層片(pian)(pian)(pian)劑(ji)、緩釋(shi)(shi)片(pian)(pian)(pian)劑(ji)、單室控(kong)釋(shi)(shi)片(pian)(pian)(pian)劑(ji)、雙室控(kong)釋(shi)(shi)片(pian)(pian)(pian)劑(ji)、微孔型控(kong)釋(shi)(shi)片(pian)(pian)(pian)劑(ji)、舌下(xia)含(han)片(pian)(pian)(pian)、口腔速崩片(pian)(pian)(pian)、分散片(pian)(pian)(pian)、腸(chang)溶片(pian)(pian)(pian)、顆粒劑(ji)、丸(wan)劑(ji)、腸(chang)溶膠(jiao)(jiao)囊(nang)、延遲釋(shi)(shi)放(fang)片(pian)(pian)(pian)、定(ding)時/位釋(shi)(shi)放(fang)片(pian)(pian)(pian)、普(pu)通膠(jiao)(jiao)囊(nang)、緩釋(shi)(shi)膠(jiao)(jiao)囊(nang)、控(kong)釋(shi)(shi)膠(jiao)(jiao)囊(nang)、含(han)有微丸(wan)或小(xiao)片(pian)(pian)(pian)的膠(jiao)(jiao)囊(nang)、含(han)有微丸(wan)或小(xiao)片(pian)(pian)(pian)的pH依賴型膠(jiao)(jiao)囊(nang)、顆粒劑(ji)、口服液(ye)、膜劑(ji)或貼(tie)劑(ji)等劑(ji)型，其中優選片(pian)(pian)(pian)劑(ji)、膠(jiao)(jiao)囊(nang)或顆粒劑(ji)。

本發(fa)明的復方(fang)制劑可以(yi)每天(tian)服用一次(ci)(ci)或兩次(ci)(ci)，或者以(yi)緩釋(shi)或控釋(shi)方(fang)式每天(tian)或隔天(tian)服用一次(ci)(ci)，其中優(you)選每日(ri)服用1-2次(ci)(ci)。

本(ben)發(fa)明的(de)(de)有(you)益效果是(shi)：本(ben)發(fa)明提(ti)供的(de)(de)藥物(wu)(wu)組(zu)合(he)物(wu)(wu)具(ju)有(you)明顯(xian)協同作用(yong)，即協同治療(liao)慢性心力衰竭的(de)(de)作用(yong)。本(ben)發(fa)明還(huan)提(ti)供了上述藥用(yong)劑量ACEI和腦啡(fei)肽酶抑制劑組(zu)成的(de)(de)藥物(wu)(wu)組(zu)合(he)物(wu)(wu)在用(yong)于制備治療(liao)心力衰竭的(de)(de)藥物(wu)(wu)中(zhong)的(de)(de)用(yong)途。

下面結(jie)合(he)具體實施方式對(dui)本發明(ming)做進一(yi)步說(shuo)明(ming)，并非(fei)對(dui)本發明(ming)的限定，凡依照本發明(ming)內容進行的任何本領域的等(deng)同替換，均(jun)屬于本發明(ming)的保(bao)護范圍。

具體實施方式

實施例1.制備(bei)沙庫比曲20mg/依(yi)那普利5mg片(pian)(1000片(pian)量(liang))

制(zhi)備(bei)方法：將(jiang)輔料(liao)過80目篩，干(gan)燥備(bei)用(yong)。取25g無水磷酸氫鈣、5g馬來酸依那普利按照等(deng)量遞增法混(hun)合(he)均勻，按照處方量分別加入沙庫比曲(qu)、微晶纖維素、羧甲淀(dian)粉鈉和交聯聚維酮(tong)，用(yong)2％羥(qian)丙基甲基纖維素溶液制(zhi)成軟材，20目篩制(zhi)粒(li)，40℃干(gan)燥約2h，20目篩整(zheng)粒(li)，控(kong)制(zhi)顆(ke)粒(li)的(de)含水量為2-3％，將(jiang)干(gan)燥后(hou)的(de)顆(ke)粒(li)與硬(ying)脂酸鎂(mei)、滑石(shi)粉混(hun)合(he)均勻，半(ban)成品進行檢(jian)測(ce)，測(ce)定含量，用(yong)壓片機壓制(zhi)成1000片。制(zhi)備(bei)過程中注意避(bi)光，制(zhi)成的(de)片劑需(xu)鋁(lv)塑泡罩包裝(zhuang)，避(bi)光保存。

實施例2.制備沙庫比曲(qu)30mg/雷(lei)米(mi)普利2.5mg片(1000片)

制(zhi)備(bei)方(fang)法(fa)：輔料(liao)為直壓(ya)輔料(liao)，干燥(zao)備(bei)用。取(qu)處方(fang)量(liang)的(de)雷米普利及微(wei)晶(jing)纖維素(su)30g按照等量(liang)遞增法(fa)混合(he)均勻(yun)，得到混粉1；稱(cheng)取(qu)剩(sheng)余處方(fang)量(liang)的(de)微(wei)晶(jing)纖維素(su)、乳糖、交聯羧(suo)甲基纖維素(su)鈉(na)、膠態二氧化硅，與沙庫(ku)比(bi)曲充分混勻(yun)，得到混粉2；將(jiang)混粉1和混粉2與處方(fang)量(liang)的(de)山愈(yu)酸甘油(you)酯混合(he)均勻(yun)，得最(zui)終混粉中間體，檢(jian)測混粉中間體，壓(ya)制(zhi)成(cheng)(cheng)1000片。制(zhi)備(bei)過程(cheng)中注意避光(guang)，制(zhi)成(cheng)(cheng)的(de)片劑需鋁塑(su)泡罩包裝，避光(guang)保存(cun)。

實施例(li)3.制備沙庫比曲40mg/貝那普(pu)利10mg膠囊(1000粒量)

制(zhi)備方(fang)法(fa)：將(jiang)原輔料80目篩(shai)，干燥備用。取40g沙(sha)庫比(bi)曲(qu)、10g貝(bei)那普利按(an)照等量遞增(zeng)法(fa)混合均(jun)勻，分別加入(ru)乳糖、微晶纖(xian)維素(su)、羧甲基淀粉(fen)鈉和低取代(dai)羥(qian)丙(bing)纖(xian)維素(su)，混合均(jun)勻，用2％羥(qian)丙(bing)甲纖(xian)維素(su)溶液制(zhi)成軟材，20目篩(shai)制(zhi)粒(li)，40℃干燥約2h，20目篩(shai)整(zheng)粒(li)，控(kong)制(zhi)顆(ke)(ke)粒(li)的含水量為2-3％，將(jiang)干燥后的顆(ke)(ke)粒(li)與硬脂酸鎂(mei)混合均(jun)勻，半成品進(jin)行檢測，測定含量，裝入(ru)空心膠(jiao)囊(nang)即得。

實(shi)施例4.依那普利/沙庫比曲組(zu)方對心衰大鼠(shu)的治(zhi)療作用

一、方法

1.動物：Wistar大鼠40只，雌雄各半，體重200--240g，購自(zi)中國科(ke)學院上海實驗動物中心。

2.造模方(fang)法(fa)：采用腹(fu)(fu)主(zhu)動(dong)脈(mo)縮(suo)窄(zhai)法(fa)(心臟后負荷增加)制作慢(man)性心衰大鼠模型。大鼠行(xing)4％戊(wu)巴比(bi)妥鈉腹(fu)(fu)腔注(zhu)(zhu)射麻醉，每公(gong)斤體重注(zhu)(zhu)射40mg，劍突下腹(fu)(fu)正(zheng)中切(qie)口，分(fen)層打開腹(fu)(fu)腔，在腎動(dong)脈(mo)分(fen)支以上(shang)鈍性游離腹(fu)(fu)主(zhu)動(dong)脈(mo)，將7#注(zhu)(zhu)射器針頭平(ping)行(xing)置于(yu)腹(fu)(fu)主(zhu)動(dong)脈(mo)上(shang)，用4#手(shou)術絲(si)線將腹(fu)(fu)主(zhu)動(dong)脈(mo)和(he)注(zhu)(zhu)射器一(yi)同(tong)結扎，然后緩慢(man)將注(zhu)(zhu)射器撤出，關腹(fu)(fu)，分(fen)層縫(feng)合。使大鼠腹(fu)(fu)主(zhu)動(dong)脈(mo)直徑縮(suo)窄(zhai)為0.7mm。正(zheng)常對照組開腹(fu)(fu)后將手(shou)術絲(si)線穿過(guo)腹(fu)(fu)主(zhu)動(dong)脈(mo)，除不縮(suo)窄(zhai)腹(fu)(fu)主(zhu)動(dong)脈(mo)以外(wai)，其他(ta)操作與手(shou)術組完全相同(tong)。正(zheng)常喂(wei)養(yang)3周(zhou)，測定血液動(dong)力學指標，以確(que)定慢(man)性心衰模型是否成功。

3.分(fen)組(zu)(zu)給藥及指標(biao)檢測：將上述造模成功(gong)后(hou)的(de)心(xin)(xin)(xin)衰大鼠隨機分(fen)組(zu)(zu)，另設正常對照(zhao)組(zu)(zu)大鼠10只，各(ge)組(zu)(zu)給藥或處理情況見表(biao)1。采用灌胃(wei)給藥，每天1次，連續3周(zhou)。分(fen)別測定給藥前(qian)、給藥后(hou)不同時間(jian)(jian)大鼠心(xin)(xin)(xin)率(HR)、射血(xue)前(qian)期(PEP)、左室(shi)舒張時間(jian)(jian)(LVET)、每搏心(xin)(xin)(xin)輸出量(SV)、每分(fen)心(xin)(xin)(xin)輸出量(CO)。采用無創性(xing)心(xin)(xin)(xin)功(gong)能血(xue)流動力學監(jian)測系統。接(jie)好心(xin)(xin)(xin)電圖(tu)的(de)肢體導(dao)聯，同步記錄(lu)心(xin)(xin)(xin)電圖(tu)和(he)心(xin)(xin)(xin)阻抗—階微分(fen)圖(tu)。記錄(lu)8-10個心(xin)(xin)(xin)動周(zhou)期，求其平均(jun)值(zhi)。系統自動采用Kubicek公式計算相關指標(biao)。另取大鼠靜脈血(xue)1ml，用來檢測血(xue)漿(jiang)ANP濃(nong)度(ELISA法)。

4.統計學處理：所有實驗(yan)數(shu)據，計量資(zi)料(liao)用均數(shu)±標準差(X±S)表示，兩組(zu)間均數(shu)比(bi)較用t檢驗(yan)，計數(shu)資(zi)料(liao)用卡方檢驗(yan)。全部(bu)數(shu)據采用SPSS10.0軟件進行分析。

二、結果

1、造(zao)(zao)模(mo)情(qing)(qing)況(kuang)(kuang)：(1)一般(ban)情(qing)(qing)況(kuang)(kuang)：于(yu)手(shou)術后第3周(zhou)觀察(cha)(cha)大鼠(shu)(shu)一般(ban)情(qing)(qing)況(kuang)(kuang)，以(yi)評價心(xin)衰程度，結(jie)果顯(xian)(xian)示：腹主動(dong)脈縮窄(zhai)法(fa)造(zao)(zao)成(cheng)大鼠(shu)(shu)3周(zhou)后出現明(ming)顯(xian)(xian)心(xin)衰癥狀，模(mo)型(xing)組大鼠(shu)(shu)活(huo)動(dong)明(ming)顯(xian)(xian)減少，爪(zhua)背紫(zi)紺，水(shui)腫(zhong)(zhong)，尿量減少，與正(zheng)常(chang)(chang)對照組有(you)(you)顯(xian)(xian)著差(cha)異(yi)。(2)血(xue)(xue)流動(dong)力學變(bian)化(hua)：第3周(zhou)手(shou)術組和(he)對照組大鼠(shu)(shu)心(xin)功能變(bian)化(hua)情(qing)(qing)況(kuang)(kuang)見(jian)表2。模(mo)型(xing)組HR由381+52.4次/分(fen)上升(sheng)到471±57.8次/分(fen)，LVET由80.3+24.0ms縮短至52.5+22.3ms，SV和(he)CO均顯(xian)(xian)著下(xia)(xia)(xia)降，提示模(mo)型(xing)組大鼠(shu)(shu)手(shou)術后3周(zhou)心(xin)臟功能明(ming)顯(xian)(xian)下(xia)(xia)(xia)降，而(er)(er)對照組心(xin)功能各項指標均無(wu)變(bian)化(hua)。組間比較HR、LVET、CO、SV均有(you)(you)顯(xian)(xian)著性(xing)差(cha)異(yi)，說明(ming)模(mo)型(xing)組造(zao)(zao)模(mo)成(cheng)功。(3)病理觀察(cha)(cha)：模(mo)型(xing)組電(dian)鏡所見(jian)：心(xin)肌(ji)(ji)T—管(guan)及肌(ji)(ji)漿(jiang)網池均呈(cheng)高度至極(ji)度擴張成(cheng)大串，有(you)(you)處大串連接成(cheng)蔟(cu)。心(xin)肌(ji)(ji)線粒(li)體于(yu)肌(ji)(ji)膜(mo)下(xia)(xia)(xia)增生(sheng)成(cheng)蔟(cu)、有(you)(you)的(de)(de)線粒(li)體灶(zao)性(xing)溶解。心(xin)肌(ji)(ji)肌(ji)(ji)膜(mo)局部溶解、水(shui)腫(zhong)(zhong)，局部肌(ji)(ji)纖維(wei)溶解。散在的(de)(de)肌(ji)(ji)纖維(wei)有(you)(you)小灶(zao)性(xing)溶解。心(xin)肌(ji)(ji)束(shu)間微血(xue)(xue)管(guan)擴張，內皮(pi)細胞胞飲泡(pao)增多。正(zheng)常(chang)(chang)對照組電(dian)鏡所見(jian)：為正(zheng)常(chang)(chang)心(xin)肌(ji)(ji)組織，均符合下(xia)(xia)(xia)列條件(jian)：核常(chang)(chang)染(ran)(ran)色(se)質和(he)異(yi)染(ran)(ran)色(se)質分(fen)明(ming)，有(you)(you)大圓核仁。有(you)(you)豐富核仁協同(tong)染(ran)(ran)色(se)質，有(you)(you)染(ran)(ran)色(se)質周(zhou)圍及間顆粒(li)。核周(zhou)間隙(xi)狹窄(zhai)而(er)(er)一致(zhi)。線粒(li)體完整(zheng)，大而(er)(er)嵴清晰。心(xin)肌(ji)(ji)T—管(guan)及肌(ji)(ji)漿(jiang)網少而(er)(er)不擴張。肌(ji)(ji)膜(mo)下(xia)(xia)(xia)無(wu)水(shui)腫(zhong)(zhong)。

表1第3周手術組和(he)對照組大(da)鼠心功能變化情況

【注】最(zui)初用30只(zhi)大鼠造模(mo)，造模(mo)后死亡(wang)4只(zhi)，即最(zui)后有26只(zhi)存活。

每組第3周測量值分別與本組第1周比較：*P＜0.05，**P＜0.01；模型組與對照組的比較：^△P＜0.05,^△△P＜0.01。

2、依(yi)那(nei)(nei)普(pu)利(li)/沙(sha)庫(ku)比(bi)(bi)曲與依(yi)那(nei)(nei)普(pu)利(li)的比(bi)(bi)較：經3周治療后，與模型(xing)組(zu)(zu)比(bi)(bi)較，依(yi)那(nei)(nei)普(pu)利(li)組(zu)(zu)、依(yi)那(nei)(nei)普(pu)利(li)/沙(sha)庫(ku)比(bi)(bi)曲組(zu)(zu)心衰大鼠第6周的血(xue)流動(dong)力學均(jun)得到顯著(zhu)(zhu)改善，表現為心率及PEP下降、LVET及CO上升，依(yi)那(nei)(nei)普(pu)利(li)組(zu)(zu)、依(yi)那(nei)(nei)普(pu)利(li)/沙(sha)庫(ku)比(bi)(bi)曲組(zu)(zu)均(jun)提(ti)示對心衰的顯著(zhu)(zhu)治療作(zuo)用。此(ci)外，與依(yi)那(nei)(nei)普(pu)利(li)組(zu)(zu)比(bi)(bi)較，依(yi)那(nei)(nei)普(pu)利(li)/沙(sha)庫(ku)比(bi)(bi)曲組(zu)(zu)血(xue)漿ANP濃度明顯增高,血(xue)流動(dong)力學PEP下降、CO上升更為顯著(zhu)(zhu)，提(ti)示對心衰的治療作(zuo)用有(you)一定(ding)優勢(shi)。

表2第6周各組大鼠心功(gong)能(neng)及血漿(jiang)ANP情況(kuang)比較(n＝10)

與對照組比較：*P＜0.05，**P＜0.01；與模型組比較：^△P＜0.05，^△△P＜0.01；與依那普利組比較：^#P＜0.05。

三、討論

本研(yan)究采用腹(fu)主動(dong)(dong)脈縮窄(zhai)法制作慢性(xing)(xing)心(xin)(xin)(xin)衰(shuai)大鼠(shu)模型。心(xin)(xin)(xin)衰(shuai)時血(xue)液動(dong)(dong)力學(xue)異常是產生(sheng)(sheng)臨床充血(xue)癥(zheng)(zheng)狀的病理(li)(li)生(sheng)(sheng)理(li)(li)基礎。左(zuo)室功(gong)(gong)(gong)能障(zhang)礙(ai)引(yin)起CO降低和(he)左(zuo)室舒張(zhang)時間延長，前者導致(zhi)組(zu)織器官血(xue)液灌注(zhu)不足(zu)，后(hou)者引(yin)起肺(fei)血(xue)管(guan)嵌壓(ya)升高(gao)(gao)。采用縮窄(zhai)大鼠(shu)腹(fu)主動(dong)(dong)脈，造成(cheng)壓(ya)力負(fu)荷病理(li)(li)性(xing)(xing)增(zeng)(zeng)高(gao)(gao)，心(xin)(xin)(xin)臟作功(gong)(gong)(gong)增(zeng)(zeng)加，引(yin)起左(zuo)心(xin)(xin)(xin)衰(shuai)，最終導致(zhi)全(quan)心(xin)(xin)(xin)衰(shuai)。實驗結(jie)果顯(xian)示：腹(fu)主動(dong)(dong)脈縮窄(zhai)3周(zhou)后(hou)出現明顯(xian)心(xin)(xin)(xin)衰(shuai)癥(zheng)(zheng)狀，與(yu)正常對(dui)照(zhao)(zhao)組(zu)有顯(xian)著(zhu)性(xing)(xing)差異。模型組(zu)大鼠(shu)活動(dong)(dong)明顯(xian)減(jian)少，爪背紫紺、水腫(zhong)，與(yu)對(dui)照(zhao)(zhao)組(zu)比較有顯(xian)著(zhu)性(xing)(xing)差異。提(ti)示造模組(zu)大鼠(shu)心(xin)(xin)(xin)功(gong)(gong)(gong)能下降，全(quan)身血(xue)液灌注(zhu)減(jian)少。心(xin)(xin)(xin)臟功(gong)(gong)(gong)收縮和(he)舒張(zhang)功(gong)(gong)(gong)能障(zhang)礙(ai)分(fen)別引(yin)起CO降低和(he)左(zuo)室舒張(zhang)末壓(ya)力(LVEDP)增(zeng)(zeng)高(gao)(gao)。隨著(zhu)心(xin)(xin)(xin)輸出量的減(jian)少，激活了各種神經內分(fen)泌的調節機制，使外周(zhou)循環阻力增(zeng)(zeng)加，外周(zhou)血(xue)液重新分(fen)配。

實驗(yan)結(jie)果顯(xian)(xian)示(shi)：模型組(zu)HR顯(xian)(xian)著加快；LVET縮(suo)短，SV和CO均顯(xian)(xian)著下(xia)降(jiang)，提示(shi)模型組(zu)大鼠手術后(hou)3周心(xin)(xin)臟功(gong)(gong)(gong)能明(ming)顯(xian)(xian)下(xia)降(jiang)，而對(dui)照組(zu)心(xin)(xin)功(gong)(gong)(gong)能各(ge)項指標(biao)均無變化，說明(ming)造模成功(gong)(gong)(gong)。本實驗(yan)采用無創性(xing)心(xin)(xin)功(gong)(gong)(gong)能血流(liu)動力(li)(li)學監(jian)測系統，在大鼠清醒狀態(tai)下(xia)測量(liang)(liang)心(xin)(xin)功(gong)(gong)(gong)能血液動力(li)(li)學指標(biao)，克服了在麻(ma)(ma)醉狀態(tai)下(xia)使用創傷(shang)性(xing)測量(liang)(liang)方法(fa)，從而避免了動物所處(chu)狀態(tai)(清醒或麻(ma)(ma)醉)以及操作(zuo)方法(fa)(有(you)創或無創)不同而造成的(de)對(dui)大鼠心(xin)(xin)功(gong)(gong)(gong)能的(de)干擾。模型組(zu)大鼠手術3周后(hou)心(xin)(xin)臟收(shou)縮(suo)和舒張功(gong)(gong)(gong)能均明(ming)顯(xian)(xian)降(jiang)低，說明(ming)模型組(zu)大鼠心(xin)(xin)臟收(shou)縮(suo)和舒張功(gong)(gong)(gong)能明(ming)顯(xian)(xian)下(xia)降(jiang)。

本(ben)研究初步證(zheng)實依(yi)那(nei)(nei)(nei)普(pu)利/沙庫比(bi)曲二(er)聯(lian)組方在對(dui)心(xin)衰治(zhi)療(liao)的(de)(de)顯(xian)(xian)(xian)(xian)著(zhu)療(liao)效(xiao)：經(jing)3周治(zhi)療(liao)后，與模型組比(bi)較，依(yi)那(nei)(nei)(nei)普(pu)利/沙庫比(bi)曲組心(xin)衰大(da)鼠第6周的(de)(de)血流動力學均得到(dao)顯(xian)(xian)(xian)(xian)著(zhu)改(gai)善，表現為心(xin)率(lv)及PEP下降(jiang)、LVET及CO上升，大(da)鼠血漿(jiang)ANP濃(nong)度亦明(ming)顯(xian)(xian)(xian)(xian)增高，這些結果的(de)(de)綜合提示(shi)對(dui)心(xin)衰的(de)(de)顯(xian)(xian)(xian)(xian)著(zhu)治(zhi)療(liao)作用。此外(wai)，與依(yi)那(nei)(nei)(nei)普(pu)利組比(bi)較，依(yi)那(nei)(nei)(nei)普(pu)利/沙庫比(bi)曲組ANP濃(nong)度明(ming)顯(xian)(xian)(xian)(xian)增高，PEP下降(jiang)、CO上升也更(geng)為顯(xian)(xian)(xian)(xian)著(zhu)，提示(shi)本(ben)組方對(dui)心(xin)衰的(de)(de)治(zhi)療(liao)作用有一(yi)定優(you)勢(shi)。

實(shi)施例5.雷米(mi)普(pu)利/沙(sha)庫(ku)比曲組(zu)方對(dui)心衰大鼠的治療作用

一、方法

1.動物：Wistar大鼠48只，雌雄各半，體重205--245g，購自(zi)中國(guo)科學院上海(hai)實驗動物中心(xin)。

2.造模方法：同實施(shi)例(li)4。

3.分(fen)(fen)組(zu)給(gei)(gei)藥(yao)及指標檢(jian)測：將上(shang)述造模成功后的心(xin)衰大鼠(shu)(shu)隨機(ji)分(fen)(fen)組(zu)，另(ling)(ling)設正(zheng)常對照組(zu)大鼠(shu)(shu)12只(zhi)，各(ge)組(zu)給(gei)(gei)藥(yao)或處(chu)理情況見表4。采(cai)用(yong)灌(guan)胃(wei)給(gei)(gei)藥(yao)，每(mei)天(tian)1次(ci)，連續3周。分(fen)(fen)別測定給(gei)(gei)藥(yao)前、給(gei)(gei)藥(yao)后不同時間大鼠(shu)(shu)心(xin)率(lv)(HR)、射血(xue)前期(PEP)、左室舒張時間(LVET)、每(mei)搏心(xin)輸出量(liang)(SV)、每(mei)分(fen)(fen)心(xin)輸出量(liang)(CO)。采(cai)用(yong)無創性(xing)心(xin)功能血(xue)流(liu)動力(li)學監測系統(tong)。接好心(xin)電(dian)圖的肢(zhi)體導(dao)聯，同步記(ji)錄(lu)心(xin)電(dian)圖和心(xin)阻抗—階微分(fen)(fen)圖。記(ji)錄(lu)8-10個心(xin)動周期，求其(qi)平均(jun)值。系統(tong)自動采(cai)用(yong)Kubicek公式(shi)計算相關指標。另(ling)(ling)取大鼠(shu)(shu)靜脈(mo)血(xue)1ml，用(yong)來檢(jian)測血(xue)漿ANP濃度(ELISA法(fa))。

4.統(tong)計(ji)學處理：所有實驗(yan)數(shu)據(ju)，計(ji)量資(zi)料用(yong)均數(shu)±標準差(X±S)表示，兩組間均數(shu)比較用(yong)t檢驗(yan)，計(ji)數(shu)資(zi)料用(yong)卡方檢驗(yan)。全部(bu)數(shu)據(ju)采用(yong)SPSS 10.0軟(ruan)件進行分析。二、結果

1、造模情況(kuang)：(1)一般情況(kuang)：于手術后(hou)(hou)第(di)3周觀察大(da)鼠(shu)(shu)一般情況(kuang)，結果顯(xian)示：腹(fu)主(zhu)動(dong)脈(mo)縮窄法造成大(da)鼠(shu)(shu)3周后(hou)(hou)出現(xian)明顯(xian)心(xin)衰癥(zheng)狀(zhuang)，模型(xing)組(zu)(zu)(zu)大(da)鼠(shu)(shu)活動(dong)明顯(xian)減少，爪背紫(zi)紺(gan)，水腫，尿量減少，與(yu)正常對照組(zu)(zu)(zu)有(you)(you)顯(xian)著差異。(2)血流動(dong)力學(xue)變化(hua)：第(di)3周手術組(zu)(zu)(zu)和對照組(zu)(zu)(zu)大(da)鼠(shu)(shu)心(xin)功(gong)(gong)能(neng)變化(hua)情況(kuang)見表(biao)3。模型(xing)組(zu)(zu)(zu)HR上升(sheng)，LVET縮短(duan)，SV和CO顯(xian)著下(xia)降，提示模型(xing)組(zu)(zu)(zu)大(da)鼠(shu)(shu)手術后(hou)(hou)3周心(xin)臟功(gong)(gong)能(neng)明顯(xian)下(xia)降，而對照組(zu)(zu)(zu)心(xin)功(gong)(gong)能(neng)各項指標均無變化(hua)，提示造模成功(gong)(gong)。(3)病理觀察：模型(xing)組(zu)(zu)(zu)電(dian)鏡(jing)見心(xin)肌(ji)T—管(guan)及(ji)肌(ji)漿網池均呈(cheng)高度至極(ji)度擴張成大(da)串，有(you)(you)處大(da)串連接成蔟(cu)。心(xin)肌(ji)線粒體(ti)于肌(ji)膜下(xia)增生成蔟(cu)、有(you)(you)的(de)(de)線粒體(ti)灶性溶(rong)(rong)解(jie)。心(xin)肌(ji)肌(ji)膜局部溶(rong)(rong)解(jie)、水腫，局部肌(ji)纖維溶(rong)(rong)解(jie)。散在的(de)(de)肌(ji)纖維有(you)(you)小灶性溶(rong)(rong)解(jie)。正常對照組(zu)(zu)(zu)電(dian)鏡(jing)未見上述病理改變。

表3第3周手術組和(he)對照(zhao)組大鼠心功能變(bian)化情況

【注】最初(chu)用36只大鼠造模，造模后死亡(wang)5只，即(ji)最后有(you)31只成功。

每組第3周測量值分別與本組第1周比較：*P＜0.05，**P＜0.01；模型組與對照組的比較：^△P＜0.05,^△△P＜0.01。

2、雷米(mi)(mi)(mi)普(pu)(pu)利(li)/沙庫(ku)比曲(qu)與雷米(mi)(mi)(mi)普(pu)(pu)利(li)的(de)(de)比較(jiao)：經(jing)3周(zhou)治(zhi)療(liao)后，與模型組(zu)(zu)(zu)比較(jiao)，雷米(mi)(mi)(mi)普(pu)(pu)利(li)組(zu)(zu)(zu)、雷米(mi)(mi)(mi)普(pu)(pu)利(li)/沙庫(ku)比曲(qu)組(zu)(zu)(zu)心(xin)衰大鼠第6周(zhou)的(de)(de)血(xue)(xue)流(liu)動力學均(jun)得到顯著(zhu)改(gai)善(shan)，表現為(wei)心(xin)率及(ji)PEP下降(jiang)、LVET及(ji)CO上(shang)升，雷米(mi)(mi)(mi)普(pu)(pu)利(li)組(zu)(zu)(zu)、雷米(mi)(mi)(mi)普(pu)(pu)利(li)/沙庫(ku)比曲(qu)組(zu)(zu)(zu)均(jun)提示(shi)對(dui)(dui)心(xin)衰的(de)(de)顯著(zhu)治(zhi)療(liao)作(zuo)用(yong)。此外，與雷米(mi)(mi)(mi)普(pu)(pu)利(li)組(zu)(zu)(zu)比較(jiao)，雷米(mi)(mi)(mi)普(pu)(pu)利(li)/沙庫(ku)比曲(qu)組(zu)(zu)(zu)血(xue)(xue)漿ANP濃(nong)度(du)明(ming)顯增高,血(xue)(xue)流(liu)動力學PEP下降(jiang)、CO上(shang)升更為(wei)顯著(zhu)，提示(shi)對(dui)(dui)心(xin)衰的(de)(de)治(zhi)療(liao)作(zuo)用(yong)有(you)一定優勢。

表4第6周(zhou)各組大鼠心功能及(ji)血漿ANP情況比較

與對照組比較：*P＜0.05，**P＜0.01；與模型組比較：^△P＜0.05，^△△P＜0.01；與雷米普利組比較：^#P＜0.05。

三、討論

實驗結(jie)果顯(xian)示(shi)：模(mo)型(xing)組(zu)HR顯(xian)著加快(kuai)；LVET縮短，SV和(he)CO均顯(xian)著下降，提示(shi)模(mo)型(xing)組(zu)大(da)(da)鼠(shu)手術后(hou)(hou)3周(zhou)心(xin)臟(zang)功(gong)能(neng)明顯(xian)下降，而對(dui)(dui)照組(zu)心(xin)功(gong)能(neng)各項指標(biao)均無(wu)變化，說明造模(mo)成(cheng)功(gong)。本實驗采(cai)用(yong)無(wu)創(chuang)性(xing)(xing)心(xin)功(gong)能(neng)血流動(dong)力(li)學監測(ce)系(xi)統，在(zai)大(da)(da)鼠(shu)清醒狀態下測(ce)量心(xin)功(gong)能(neng)血液動(dong)力(li)學指標(biao)，克服了(le)在(zai)麻(ma)醉(zui)狀態下使用(yong)創(chuang)傷性(xing)(xing)測(ce)量方法，從而避免了(le)動(dong)物所(suo)處(chu)狀態(清醒或麻(ma)醉(zui))以及操作方法(有創(chuang)或無(wu)創(chuang))不(bu)同(tong)而造成(cheng)的對(dui)(dui)大(da)(da)鼠(shu)心(xin)功(gong)能(neng)的干擾(rao)。模(mo)型(xing)組(zu)大(da)(da)鼠(shu)手術3周(zhou)后(hou)(hou)心(xin)臟(zang)收縮和(he)舒張(zhang)功(gong)能(neng)均明顯(xian)降低，說明模(mo)型(xing)組(zu)大(da)(da)鼠(shu)心(xin)臟(zang)收縮和(he)舒張(zhang)功(gong)能(neng)明顯(xian)下降。

本研究初(chu)步(bu)證實雷米(mi)普(pu)利/沙庫(ku)比曲組方用(yong)于(yu)大鼠(shu)心(xin)(xin)(xin)(xin)衰時(shi)有顯著(zhu)療效(xiao)：經3周(zhou)治療后，與模(mo)型(xing)組比較，雷米(mi)普(pu)利/沙庫(ku)比曲組心(xin)(xin)(xin)(xin)衰大鼠(shu)第(di)6周(zhou)的(de)(de)(de)血流動力學均(jun)得到顯著(zhu)改善，表現為心(xin)(xin)(xin)(xin)率及PEP下降(jiang)(jiang)、LVET及CO上(shang)升，大鼠(shu)血漿ANP濃度亦明(ming)顯增(zeng)高，這些結(jie)果的(de)(de)(de)綜合(he)提(ti)示對心(xin)(xin)(xin)(xin)衰的(de)(de)(de)顯著(zhu)治療作用(yong)。此外(wai)，與雷米(mi)普(pu)利組比較，雷米(mi)普(pu)利/沙庫(ku)比曲組ANP濃度明(ming)顯增(zeng)高，PEP下降(jiang)(jiang)、CO上(shang)升亦更為顯著(zhu)，提(ti)示本組方對心(xin)(xin)(xin)(xin)衰的(de)(de)(de)治療作用(yong)具有一定優勢(shi)。