一類多取代的苯并喹唑啉類酪氨酸激酶抑制劑及用圖
【技術領域】
[0001] 本發明涉及腫瘤的藥物領域。具體地講，本發明涉及對上述疾病具有治療作用的 一類多取代的苯并喹唑啉類酪氨酸激酶抑制劑、其制備方法及用途。
【背景技術】
[0002] 腫瘤是嚴重威脅人類生命和生活質量的主要疾病之一，據WHO統計，全世界每年 死于腫瘤的患者約690萬。由于生存環境和生活習性的改變，在不良環境和一些不利因素 的作用下，腫瘤的發病率和死亡率近年呈快速上升趨勢。
[0003] 蛋白質激酶組成人類酶的最大家族之一，并且通過添加磷酸基團到蛋白質上來調 節許多不同的信號傳導過程。特別地，酪氨酸激酶磷酸化蛋白質在酪氨酸殘基的酚部分。酪 氨酸激酶家族包括控制細胞生長、迀移和分化的成員。異常的激酶活性已經涉及許多人類 疾病，包括癌癥、自身免疫疾病和炎性疾病。由于蛋白質激酶屬于細胞信號傳導的關鍵調節 劑，它們提供用小分子激酶抑制劑來調節細胞功能的目標，并且因此成為了良好的藥物設 計靶標。除了激酶介導的疾病過程的治療，激酶活性的選擇性和有效抑制劑還可用于研究 細胞信號傳導過程和鑒定其它具有治療意義的細胞靶標。
[0004] 以往對腫瘤的治療是通過發現腫瘤并破壞來實現的，現在隨著對細胞信號傳導途 徑研究的不斷深入，人們對腫瘤細胞內部的癌基因及抗癌基因的作用了解的越來越深入， 針對腫瘤的特異性分子靶點設計新的抗腫瘤藥物越來越受到關注，成為研究的熱點領域， 而靶向抗腫瘤藥物作為一種新的治療方法也已經應用于臨床，并在短短幾年內得到了顯著 的進展。現在已知，蛋白酪氨酸激酶（Proteintyrosinekinases，PTK)信號通路與腫瘤細 胞的增殖、分化、迀移和凋亡有密切關系，利用PTK抑制劑干擾或阻斷酪氨酸激酶通路可以 用于腫瘤治療。PTK是在正常和異常增殖過程中起重要作用的癌蛋白和原癌蛋白家族中的 成員，是一種能選擇性地使不同底物的酪氨酸殘基磷酸化的一種酶，它們催化ATP的Y_磷 酸基轉移到許多重要蛋白質的酪氨酸殘基上，使酚羥基磷酸化。蛋白酪氨酸激酶分為受體 酪氨酸激酶（receptortyrosinekinase,RTK)，非受體酪氨酸激酶以及IR和Janus激酶 等（RobinsonD.R.，etal,Oncogene, 2000, 19, 5548-5557)，其中多數為受體型酪氨酸激酶 (RTKhRTK是一類具有內源性蛋白酪氨酸激酶，參與多種細胞活動的調控，在啟動細胞復制 的促有絲分裂信號的傳導中具有極其重要的地位，調控著細胞的生長與分化。所有的RTK 都屬于I型膜蛋白，其分子具有相似的拓撲結構：一個大的糖基化的胞外配體結合區，一個 疏水的單次跨膜區，以及一個細胞內酪氨酸激酶催化結構域及調控序列。配體的結合（如 表皮生長因子（EGF)與EGFR的結合）導致受體細胞內部分編碼的受體激酶活性激活，使靶 蛋白中的關鍵酪氨酸磷酸化，導致增生信號跨越細胞質膜轉導。
[0005] 近年來，人們致力于抑制細胞信號轉導途徑以開發新型靶點抗腫瘤藥物。信號轉 導抑制劑下調腫瘤的生存和增殖信號，促進細胞凋亡，而不是通過細胞毒作用，因此選擇性 較高、毒副作用較小。目前已有十幾種信號轉導抑制劑應用于臨床治療腫瘤，主要為酪氨酸 激酶抑制劑類抗腫瘤藥物，其中4_(取代苯胺基）喹唑啉結構類型的化合物開發的比較成 熟，如針對EGFR酪氨酸激酶祀點的小分子抑制劑吉非替尼（Iressa)、埃羅替尼（Tarceva) 和拉帕替尼（Lapatinib)等。
[0006] 吉非替尼（Gefitinib)，商品名Iressa(易瑞沙），AstraZeneca開發的EGFR酪 氨酸激酶抑制劑，是最早進入臨床研究的表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑，于2002 年在日本上市，次年在美國上市，用于治療既往接受過化療的晚期或轉移性非小細胞肺癌 (NSCLC)。埃羅替尼（Erlotinib)，商品名Tarceva(特羅凱），0SI公司開發的EGFR酪氨酸 激酶抑制劑，受讓于Genentech和羅氏公司。2004年在美國上市，用于治療NSCLC和胰腺 癌。屬于第一代治療NSCLC的苯胺喹唑啉類小分子抑制劑，也是目前唯一被證實的對晚期 非小細胞肺癌具有生存優勢的EGFR酪氨酸激酶抑制劑，對各類非小細胞肺癌患者均有效， 且耐受性好，無骨髓抑制和神經毒性，能顯著延長生存期，改善患者生活質量。
[0007] 小分子酪氨酸激酶抑制劑作為新的靶向抗腫瘤藥物，為腫瘤的治療和預防打開了 一扇新窗口，而且其副作用輕微，有良好的耐受性。雖然目前已有10多個小分子酪氨酸激 酶抑制劑為臨床腫瘤治療作出了很大貢獻，但仍然需要發現一些較之現有的酪氨酸激酶抑 制劑具有更好的體內活性和/或改良的藥理學特性的另外的化合物。因此開發新的改進的 或更高效的酪氨酸激酶抑制劑，更深入地了解該類藥物與已知靶蛋白之間的關系以及其發 揮抗腫瘤作用的機理對腫瘤臨床治療具有重要的意義。
[0008] 本發明公開了一類多取代的苯并喹唑啉類酪氨酸激酶抑制劑，這些化合物可用于 制備腫瘤的治療藥物。

【發明內容】

[0009] 本發明的一個目的是提供一種具有通式I的酪氨酸激酶抑制劑；本發明的另一個 目的是提供制備具有通式I的化合物的方法；本發明的再一個目的是提供含有通式I的化 合物作為有效成分及其在治療腫瘤方面的應用。現結合本發明的目的對本
【發明內容】
進行具 體描述。
[0010] 本發明具有通式I的化合物具有下述結構式：
[0011]
[0012] 其中，X選自鹵素取代基。
[0013] 優選的具有通式I的化合物如下，
[0014]
[0015] 本發明所述通式I化合物可以通過以下路線合成：
[0016]
[0017]化合物II與甲酰胺在加熱的條件下反應，得到化合物III;化合物III使用三氯 氧磷處理，得到化合物IV;化合物IV在堿存在下與化合物V反應，得到化合物VI;化合物 VI在CuCl2催化下與丙烯酸異丙酯加成，得到VII;化合物VII與VIII在高溫下反應，得到 化合物I;x定義如前所述。
[0018] 本發明所述通式I化合物具有酪氨酸激酶抑制作用，可作為有效成分用于制備腫 瘤的治療藥物。本發明所述通式I化合物的活性是通過體外抑制EGFR和HER2激酶和抑制 細胞增殖實驗來驗證。
[0019] 本發明的通式I化合物在相當寬的劑量范圍內是有效的。例如每天服用的劑量約 在lmg-500mg/人范圍內，分為一次或數次給藥。實際服用本發明通式I化合物的劑量可由 醫生根據有關的情況來決定。
【具體實施方式】
[0020] 下面結合實施例對本發明作進一步的說明。需要說明的是，下述實施例僅是用于 說明，而并非用于限制本發明。本領域技術人員根據本發明的教導所做出的各種變化均應 在本申請權利要求所要求的保護范圍之內。
[0021] 實施例1化合物1-1的合成
[0022]
[0023] 步驟1.化合物II1-1的合成
[0024] 化合物II-1 (2. 39g，lO