西地那非和其他5型磷酸二酯酶抑制劑的透皮遞送的制作方法
【專利說明】
[0001] 相關申請
[0002] 本申請要求2013年3月15日提交的美國臨時專利申請序列號61/790, 979的優 先權權益，標題為"Transdermal Delivery of Sildenafil and Other Phosphodiesterase Type 5Inhibitors (西地那非和其他5型磷酸二酯酶抑制劑的透皮遞送），" Fossel等人， 將61/790, 979全部引入本文作為參考。
技術領域
[0003] 本發明大體涉及西地那非（sildenafil)和其他5型磷酸二酯酶抑制劑的透皮遞 送。
【背景技術】
[0004] 5型磷酸二酯酶抑制劑是用于在對供給陰莖海綿體的血管的襯里（lining)平滑 肌細胞中阻斷5型磷酸二酯酶對環鳥苷酸的降解作用的藥物。這些藥物通常用于治療勃起 功能障礙。
[0005] 5型磷酸二酯酶抑制劑通常是口服遞送的。目前，FDA尚未批準5型磷酸二酯酶抑 制劑的任何透皮制劑。因此，需要用于透皮遞送臨床有用量的5型磷酸二酯酶抑制劑的系 統和方法。

【發明內容】

[0006] 本發明大體涉及西地那非和其他5型磷酸二酯酶抑制劑的透皮遞送。本發明的主 題，在一些情況下，涉及相關的產品、具體問題的可選解決方案和/或一種或多種系統和/ 或制品的多種不同的用途。
[0007] 在一個方面，本發明大體涉及用于局部遞送至受試者皮膚的組合物。根據一組實 施方案，該組合物包含約8-9重量％的丙二醇和5型磷酸二酯酶抑制劑和/或其鹽。在另 一組實施方案中，該組合物包含至少約5重量％濃度的離子鹽、約8-9重量％的丙二醇和5 型磷酸二酯酶抑制劑和/或其鹽。
[0008] 在另一組實施方案中，至少約80重量％的該組合物包含至少約5重量％濃度的至 少一種離子鹽、約8-9重量％的丙二醇和5型磷酸二酯酶抑制劑和/或其鹽。在一些情況 下，所述組合物還可包含氧化氮氧化氮供體（nitric oxide donor)。
[0009] 在另一組實施方案中，所述組合物包含以下物質或基本上由以下物質組成：水、苯 甲酸鈉、葡萄糖酸內酯、濃度為至少約5重量％的離子鹽、氯化鉀、約8-9重量％的丙二醇、 黃原膠、硬脂酸甘油酯、鯨蠟醇、聚山梨醇酯表面活性劑、肉豆蔻酸異丙酯、油酸、角鯊烷，和 /或5型磷酸二酯酶抑制劑和/或其鹽。還在另一組實施方案中，所述組合物包含以下物 質或基本上由以下物質組成：水、苯甲酸鈉、葡萄糖酸內酯、濃度為至少約5重量％的離子 鹽、氧化氮供體、氯化鉀、約8-9重量％的丙二醇、黃原膠、硬脂酸甘油酯、鯨蠟醇、聚山梨醇 酯表面活性劑、肉豆蔻酸異丙酯、油酸、角鯊烷和/或5型磷酸二酯酶抑制劑和/或其鹽。
[0010] 還在另一組實施方案中，所述組合物包含濃度不超過所示濃度的±20%的下列化 合物的每一種：濃度為約35重量％至約45重量％的水、濃度小于約1重量％的苯甲酸鈉、 濃度為約1重量％至約2重量％的葡萄糖酸內酯、濃度為至少約5重量％的離子鹽、濃度為 約4重量％至約6重量％的氯化鉀、濃度為約0重量％至約10重量％的氧化氮氧化氮供 體、濃度為約8重量％至約9重量％的丙二醇、濃度小于約1重量％的黃原膠、濃度為約5 重量％至約10重量％的硬脂酸甘油酯、濃度為約5重量％至約10重量％的鯨蠟醇、濃度為 約1重量％至約3重量％的聚山梨醇酯表面活性劑、濃度小于約2重量％的肉豆蔻酸異丙 酯、濃度小于約2重量％的油酸、濃度為約3重量％至約5重量％的角鯊烷，和/或濃度為 約5重量％至約10重量％的5型磷酸二酯酶抑制劑和/或其鹽。
[0011] 本文公開了若干種方法向受試者給藥組合物以預防或治療具體病癥。應當理解， 在本發明的每一這樣的方面中，本發明還具體地包括用于治療或預防該具體病癥的組合 物，和該組合物在制備用于治療或預防該具體病癥的藥物中的用途。
[0012] 本發明的其它優勢或新穎特征通過后續詳述的各種本發明的非限制性實施例會 更清楚。當本發明說明書與引入作為參考的文獻包括相矛盾和/或不一致的內容時，在無 明顯錯誤的情況下以本說明書為準。如果兩篇或多篇引入作為參考的文獻包括彼此矛盾和 /或不一致的內容時，以具有較晚有效日期的文獻為準。
[0013] 發明詳述
[0014] 本發明大體涉及西地那非和其他5型磷酸二酯酶抑制劑的透皮遞送。盡管之前已 經描述了西地那非以乳膏和其他局部制劑的形式透皮運輸，但是之前并未認識到丙二醇能 作為透皮增強劑。但是，在本發明的一些方面，一定濃度的丙二醇可對西地那非和其他5型 磷酸二酯酶抑制劑的透皮遞送具有令人驚訝的效果，例如，在大多數情況下使透皮遞送的 量增加一倍。
[0015] 丙二醇通常在透皮制劑中用作潤滑劑，例如，用以改善乳膏的觸感或外觀。含有更 多丙二醇的乳膏或其他透皮制劑感覺更"光滑"。丙二醇在之前還在各種制劑類型中被用作 防腐劑、干燥劑和能夠降低水的熔點的成分。但是，并未認識到丙二醇具有與西地那非或其 他5型磷酸二酯酶抑制劑的任何實質性的分子間相互作用，也從未鑒定丙二醇為可用于提 高透皮遞送速率的成分。因此，本文令人驚訝且意料不到地發現，在一些實施方案中，相比 于其他濃度的丙二醇，在含西地那非的透皮制劑中8-9% (重量）濃度的丙二醇幾乎將運輸 至受試者血液的西地那非的量提高一倍。
[0016] 5型磷酸二酯酶抑制劑是阻斷5型磷酸二酯酶對環鳥苷酸的降解作用的藥物，例 如在供給陰莖海綿體的血管的襯里平滑肌細胞中。勃起的一部分生理過程涉及由于性刺激 導致在海綿體脈管系統中的氧化氮（N0)的釋放。N0激活酶即鳥苷酸環化酶，該酶導致環鳥 苷酸（cGMP)的水平增加，引起為該海綿體供血的血管的平滑肌松弛，從而導致增加的血流 和勃起。因此，PDE5抑制劑抑制cGMP被5型磷酸二酯酶降解，從而在性刺激過程中增加到 陰莖的血流。
[0017] 因此，本發明的一些實施方案涉及用于遞送5型磷酸二酯酶抑制劑和/或其鹽至 受試者的組合物。在一些實施方案中，組合物包含在不利的生物物理環境中的5型磷酸二 酯酶抑制劑和/或其鹽，其用于局部遞送至受試者的皮膚。在一些實施方案中，組合物還包 含氧化氮供體。在一些實施方案中，組合物還包含一種或多種化合物，其穩定和/或以其他 方式促進儲存和/或遞送的效力（例如，有或沒有氧化氮供體）。
[0018] 5型磷酸二酯酶抑制劑的非限制性實例包括，但不限于，阿伐那非（avanafil)、羅 地那非（lodenafil)、米羅那非（mirodenafil) (pKa 6. 0)、西地那非（或其類似物，例如，紅 地那非（actetildenafil)、羥基紅地那非或二甲基西地那非）、他達拉非（他達拉非）（pKa 18)、伐地那非（vardenafil) (pKa 3· 4、6· 7、8· 8 和 14)、烏地那非（udenafil) (pKa 10. 53)、 紅地那非或硫代艾地那非（thiomethisosildenafil)。這些化合物的結構分別如下所示：

[0021] 此外，本發明的各個方面涉及包含5型磷酸二酯酶抑制劑的組合物，用于透皮遞 送或局部施用至受試者。其他化合物，例如5型磷酸二酯酶抑制劑的鹽或衍生物（包括上 述化合物的的鹽或衍生物）也包括在其他實施方案中；因此，應理解，在本文所述的使用5 型磷酸二酯酶抑制劑任何實施方案中，其僅作為示例，并且作為5型磷酸二酯酶抑制劑的 替代和/或除5型磷酸二酯酶抑制劑以外，本發明的其他實施方案涉及5型磷酸二酯酶抑 制劑的鹽、5型磷酸二酯酶抑制劑衍生物等。
[0022] 在一些實施方案中，局部遞送（例如，局部遞送5型磷酸二酯酶抑制劑，例如西地 那非）提供令人驚訝的快速起效（在約1-5分鐘內）。相反地，口服相似物需要約60分鐘 或更久才能產生效果。因此，本發明的方面提供用于向受試者遞送有效治療以治療或預防 勃起功能障礙的方法和組合物。在一些實施方案中，可將所提供的局部組合物施用至女性 或男性受試者的生殖器區域（例如，男性受試者的陰莖），以在施用不到60分鐘，不到45分 鐘、不到30分鐘或不到15分鐘內治療勃起功能障礙（例如，促進勃起）。
[0023] 5型磷酸二酯酶抑制劑或其他藥用物（例如，5型磷酸二酯酶抑制劑的鹽或衍生物 等）可以任何適合的濃度存在。例如，在一些情況下，該藥用物存在的濃度可為所述組合物 重量的至少約0. 1 %、至少約0. 3%、至少約0. 5%、至少約0. 7%、至少約1 %、至少約2%、 至少約3%、至少約4%、至少約5%、至少約6%、至少約7%、至少約7. 5%、至少約8%、至 少約9%或至少約10%。在一些實施方案中，該藥用物可存在的濃度不超過所述組合物重 量的約1 %、不超過約2%、不超過約3%、不超過約4%、不超過約5%、不超過約6%、不超 過約7%、不超過約8%、不超過約9%、不超過約10%、不超過約12%、不超過約15%或不 超過約20%。此外，該藥用物可以天然形式和/或以一種或多種鹽的形式存在。例如，如果 存在一種5型磷酸二酯酶抑制劑，其可以天然形式，和/或以一種或多種鹽形式使用，例如， 5型磷酸二酯酶抑制劑（例如，阿伐那非、羅地那非、米羅那非（mirodenafil)、西地那非、他 達拉非（tadalafil)、伐地那非（vardenafil)、烏地那非、紅地那非、硫代艾地那非等）的鈉 鹽、鉀鹽、鎂鹽、賴氨酸鹽、精氨酸鹽、乳酸鹽或檸檬酸鹽來使用。對于藥用物的鹽形式，"以 組合物的重量計"包括藥用物的整體鹽形式，例如，該藥用物本身以及任何平衡離子，例如 鈉、鉀等。可測定藥用物在組合物中的量，例如，通過使用本領域普通技術人員公知的技術， 例如 HPLC 或 HPLC/MS。
[0024] 許多5型磷酸二酯酶抑制劑可容易地從市場上獲得。在一些情況下，5型磷酸二酯 酶抑制劑可以以外消旋混合物獲得，例如，他達拉非（例如，（R，R)_他達拉非、（R，S)_他達 拉非、（S，R)-他達拉非和（S，S)-他達拉非）。但是，在其它情況中，一種對映異構體存在的 量可遠大于另外一種。例如，組合物中至少約60%、至少約70%、至少約80%、至少約90% 或至少約95%的5型磷酸二酯酶抑制劑可能作為對映異構體之一存在。制備或分離外消旋 5型磷酸二酯酶抑制劑的技術是公知的；參見，例如，Gao等人，"Chiral Separation of Two Pairs of Enantiomers of Tadalafil by High-Performance Liquid Chromatography, "J. Chromatogr. Sci. ,45:540-543, 2007〇
[0025] 因此，本發明的一些方面提供了組合物，其用于局部遞送物質，例如藥用物（例 如，藥物、生物化合物等），例如上述5型磷酸二酯酶抑制劑。可將該藥用物施用至受試者的 皮膚，例如人，以幫助治療醫學病癥或疾病，和/或其相關癥狀。在一些實施方案中，本發明 提供了使用藥用物治療醫學病癥或疾病和/或精神失調（例如，治療被診斷患有上述醫學 病癥或疾病的受試者），且在一些情況下，本發明提供了遞送最小量的藥用物，用以局部地 向作用區域提供有效水平的藥物同時限制副作用。在一些情況下，該藥用物的有效劑量可 低于口服該藥用物時的有效劑量。
[0026] 在一些實施方案中，所述組合物還可包含氧化氮供體，例如，L-精氨酸和/或L-精 氨酸鹽酸鹽。在一些情況下，這種氧化氮供體可用于增加該組合物施用部位的局部血流量， 血流量的增加可增強該藥用物的遞送。在組合物中，氧化氮供體可以任何合適的濃度存 在。例如，在一些情況下，所述氧化氮供體存在的濃度為所述組合物重量的至少約1 %、至少 約2%、至少約3%、至少約4%、至少約5%、至少約6%、至少約7%、至少約7. 5%、至少約 8%、至少約9%或至少約10%。在一些情況下，可使用一種或多種氧化氮供體（例如，2、3、 4、5、6、7、8、9、10種等等的氧化氮供體）。在一些情況下，在組合物中，可存在不超過3、5、7 或10種氧化氮供體。
[0027] 本文所用的"氧化氮供體"是能夠通過例如生物過程直接或間接地釋放氧化氮和/ 或化學轉移氧化氮部分至另一分子的化合物。氧化氮供體可釋放氧化氮進入皮膚，和/或 組織如肌肉和/或非常接近皮膚表面的循環系統的構件中。氧化氮供體的非限制性實例包 括精氨酸（例如，L-精氨酸和/或D-精氨酸）、精氨酸衍生物（例如，L-精氨酸鹽酸鹽和 /或D-精氨酸鹽酸鹽）、硝酸甘油、多糖結合的氧化氮親核加合物、N-亞硝基-N-取代的羥 胺，1，3-(硝基氧基甲基）苯基-2-羥基苯甲酸鹽/酯等，和/或它們的任意組合和/或其 它化合物。
[0028] 除了 L-精氨酸和L-精氨酸鹽酸鹽，氧化氮供體的其它非限制性實例包括D-精氨 酸或L-精氨酸和/或D-精氨酸的烷基（例如，乙基、甲基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔 丁基等）酯（例如，甲基酯、乙基酯、丙基酯、丁基酯等）和/或其鹽，以及精氨酸的其它衍 生物和其它氧化氮供體。例如，可藥用鹽的非限制性實例包括鹽酸鹽、谷氨酸鹽、丁酸鹽或 羥乙酸鹽（例如，生成L-精氨酸谷氨酸鹽、L-精氨酸丁酸鹽、L-