專利名稱：包含HMC－CoA還原酶抑制劑的穩定的藥物配方的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種新的穩定的固體藥物配方，其特別適用于治療高膽固醇血癥及高脂血癥。本發明尤其涉及一種含有活性物質HMG—CoA還原酶抑制劑如atorvastatin，普伐他汀，氟伐他汀和cervastatin，或者藥物活性鹽的新的穩定的固體藥物配方。
背景技術：
洛伐他汀，普伐他汀，辛伐他汀，mevastatin，atorvastatin，氟伐他汀和cervastatin及其衍生物和類似物已知是HMG—CoA還原酶抑制劑，并用作抗高膽固醇血癥制劑。它們主要是用屬于曲霉屬，紅曲霉屬，諾卡菌屬，Amycolatopsis，毛霉屬或青霉屬的不同物種的微生物通過發酵而生產的。有一些是用化學合成方法處理發酵產物而獲得的，如simvastatin，或者有一些是全部化學合成的產物，如氟伐他汀，atorvastatin，和cervastatin。
活性物質的純度是生產安全且有效的藥物配方的一個重要因素，如果必須長期服用藥物以治療或預防血液中膽固醇水平增高，則藥物的最高純度是尤為重要的，低純度藥物中的雜質累積可在治療期間引起各種副作用。除了在制備活性物質過程中不能完全消除的雜質之外，最終藥物配方接觸各種環境因素如溫度，濕度，低pH值及光照所產生的降解產物也是一個問題。在最終藥物配方中以鹽形式存在的HMG—CoA還原酶抑制劑，如atorvastatin，普伐他汀，氟伐他汀和cervastatin尤其對酸性環境敏感，在此環境中羥酸被降解為內酯。
除了上述活性物質可被環境因素不穩定化之外，其也可通過與其它藥物成分如填充劑，粘合劑，潤滑劑，助流劑和崩解劑相互作用而加速降解。因而，制備藥物配方的藥物成分和方法應非常細致以避免上述非所需的相互作用及反應。
活性物質在酸性環境中的穩定性是抑制素是鹽形式情況下的主要問題之一。上述問題的一個可能解決方案是EP 0 336 298中闡述的方案，該專利揭示一個普伐他汀的穩定藥物配方。該配方的精髓是保持堿性環境，這樣藥物配方的水分散系的pH值達到9以上，優選大約為10。除活性物質普伐他汀之外，該發明的組合物包括堿化劑如使上述配方的水分散系的pH值在9之上的氧化鎂。考慮到活性物質的穩定性，這種配方是有效的。然而，在藥物配方溶解位點發生的局部堿性環境對正常應具有酸性環境的胃粘膜有一定副作用。此副作用對胃粘膜在胃內不能產生有效的酸性環境以進行正常消化功能的胃粘膜損傷的患者尤為明顯。這在用HMG—CoA還原酶抑制劑進行預防或治療的長期療法中是非常重要的。
發明概述本發明一個目的是提供含有活性物質HMG—CoA還原酶抑制劑的藥物配方，該活性物質處于極佳的穩定狀態而避免了上述缺陷。本發明的一特定目的是提供一種穩定的活性物質，其中HMG—CoA還原酶抑制劑預防性地被保護以免于降解。
本發明另一目的在于提供制備穩定的藥物配方的方法，該藥物處于極佳穩定狀態且避免了上述缺陷。
這些和其它目的都由本發明完成。
本發明提供了一種含有活性物質HMG—CoA還原酶抑制劑的穩定的固體藥物配方，其中所含的活性物質能提供的pH值在7—11范圍內。在本發明中，術語“活性物質”指單獨的HMG—CoA還原酶抑制劑，或其與少量緩沖劑的混合物。因此，本發明還提供了一種穩定的藥物活性物質，此活性物質由HMG—CoA還原酶抑制劑和少量緩沖劑組成。
本發明還提供了一種含有活性物質HMG—CoA還原酶抑制劑的穩定的固體藥物配方，其中此藥物配方能提供低于9的pH值。
另外，本發明提供了制備以上所述穩定的固體藥物配方的適當方法。
本發明還提供了一種穩定在固體藥物配方中作為活性物質的HMG—CoA還原酶抑制劑的方法，其中將能提供在7—11范圍內的pH值的HMG—CoA還原酶抑制劑摻入能提供低于9的pH值的藥物配方中。
附圖簡述

圖1a示出晶體形式的普伐他汀樣品和凍干的普伐他汀樣品當曝露于空氣濕度下時重量的增長情況。圖1b示出初始重量與經過一段時間后的重量的相應差異。
圖2示出當普伐他汀溶解于pH在7—11范圍內的不同緩沖液中時，內酯形式普伐他汀的發生率(F＝磷酸鹽，C＝檸檬酸鹽，B＝硼酸鹽)。
圖3示出當普伐他汀溶解于pH在7—11范圍內的不同緩沖液中時，不同降解產物(雜質)的生成情況(F＝磷酸鹽，C＝檸檬酸鹽，B＝硼酸鹽)。
優選實施方案詳述本發明人研究發現在含有活性物質的藥物配方以及塊狀活性物質的情況中，不穩定性有三種主要原因。
首先，這種活性物質是非常易潮解的且不能從中除去全部水分。這可通過以下實驗證明將111.07mg晶體形式的普伐他汀(pravaizh)和109.8mg凍干的普伐他汀(prava lio)曝露于空氣濕度中。在不同時間測定它們的重量。兩個樣本的重量均增加，起始重量與在一段時間之后的重量的差異情況見于圖1a和1b所示。
另外發現空氣中的二氧化碳能不可逆地與活性物質結合，并能導致pH值下降。這可通過以下實驗證明將5g普伐他汀鈉鹽溶解于30ml甲醇，用3％的NaOH水溶液將pH調節為10。加入400ml乙酸乙酯，形成晶體狀的普伐他汀鈉鹽。將此晶體過濾并干燥，然后置于三種不同氣體中正常空氣，氮氣和二氧化碳氣。在正常空氣和氮氣中，在24小時期間內pH值保持相同(正常空氣9.2，氮氣9.5)，但在二氧化碳氣中，在頭2分鐘內pH值從9.2下降至6.9，在12分鐘后pH值為6.6，在1小時后pH值為6.5。之后，pH保持恒定。
再者發現pH值至少為7.0時，活性物質可以充分穩定，但在pH值至少為8.0時，有利的高穩定性得以實現。我們已注意到pH值低于8時，內酯已經生成，且其它雜質量也增加。空氣中有一定濕度和二氧化碳含量高的氣氛強化了低pH值的副作用。這可通過以下實驗證明將普伐他汀溶解于pH值在7—11范圍內的不同緩沖液中(F＝磷酸鹽，C＝檸檬酸鹽，B＝硼酸鹽)。在1，5，13和28天后測定內酯形式普伐他汀發生率及不同降解產物(雜質)的生成情況。結果示于圖2和圖3。
在本發明中，我們已驚奇地發現活性物質，優選以鹽形式存在的HMG—CoA還原酶抑制劑，的充分穩定性，也可通過用在水分散系中不產生明顯堿性環境的藥物配方而獲得。
另外，我們發現對藥物配方的穩定性及可消化性而言，配方在水相介質(通常為分散系)中產生的pH值和活性物質的pH值都是非常重要的。
另一驚奇發現是成塊的鹽形式HMG—CoA還原酶抑制劑的充分穩定性，可通過向純的鹽形式HMG—CoA還原酶抑制劑中加入少量緩沖劑而獲得。加入少量緩沖劑避免了已存在于塊狀活性物質中的水份及空氣濕度的副作用，避免了由其它可與藥物配方共混合的成分引起的低pH值的副作用，及避免了由二氧化碳導致pH降低的可能性。
本發明的活性物質和藥物配方被設計成用以避免存在于塊狀物質和藥物配方中的水份的副作用，避免可由藥物配方的其它成分導致的低pH值的副作用，及避免由二氧化碳導致pH降低的可能性。
配方中活性物質最可接受的穩定性是用能提供pH值在7—11范圍內的活性物質獲得的。此pH值是測定含有所述活性物質的水相介質的pH值而獲得的。在本發明的穩定的藥物配方中，活性物質的堿性pH值對低于9的配方pH值的影響得以最小化。通過在活性物質周圍局部產生能提供活性物質最佳穩定性的環境，降低了藥物配方組合物中其它成分的潛在不良影響，且還降低了活性物質與藥物配方組合物中其它成分反應的可能性。因此，當在水性介質中能提供在7—11范圍內的pH值的活性物質加入藥物配方中時，此活性物質保持穩定形式。
加入到本發明配方中的活性物質一般是鹽形式的HMG—CoA還原酶抑制劑。此活性物質的pH值在從酸性形式和堿性物質中制備HMG—CoA還原酶抑制劑的鹽期間，可在上述范圍內調節。例如，可提及的是從普伐他汀酸和NaOH中制備普伐他汀堿。為將摻入配方中活性物質的pH值優選調節至上述7—11范圍內，此活性物質還要與適當的緩沖劑進一步混合。由此，此活性物質可含有少量的緩沖劑，基于加入配方中活性物質的重量，含有優選少于1％，更優選0.1—0.5％，最優選大約0.3％的緩沖劑。為此目的的適當緩沖劑是碳酸鹽緩沖液或磷酸鹽緩沖液，如碳酸鈉或磷酸鈉。例如，普伐他汀中0.3％的碳酸鈉導致普伐他汀的pH值在9～10之間。因此，可以將普伐他汀與藥物配方的其它成分混合，而不用擔心由于普伐他汀與酸性成分接觸而導致的降解，因為由于加入少量緩沖劑，普伐他汀的微環境仍是堿性的。加入少量緩沖劑對不需特別要求環境中沒有二氧化碳而更簡便地處理塊狀普伐他汀也是重要的。優選地，二氧化碳對最終配方的酸化作用可通過進一步加入適當緩沖劑以在上述范圍內調節配方的pH值而中和，基于片劑的總重量優選加入至多20％，更優選至多10％的緩沖劑。任何能調節總配方pH值在所要求范圍內的緩沖劑都是合適的，包括檸檬酸鈉或檸檬酸鉀，磷酸鈉，磷酸二氫鈉，碳酸鈣，磷酸氫鹽，磷酸鹽，硫酸鹽，碳酸鈉或碳酸鎂，抗壞血酸鈉，苯甲酸鹽，碳酸氫鈉或碳酸氫鉀，十二烷基硫酸鹽，或者這些緩沖劑的混合物。特別可以提及的例如是檸檬酸鹽緩沖液，碳酸鹽緩沖液和磷酸鹽緩沖液或磷酸氫鹽緩沖液。
優選地，包含在本發明藥物配方中的活性物質能提供在8—10范圍內的pH值。
另外，活性物質可選自普伐他汀，atorvastatin，氟伐他汀，cervastatin及它們的藥物可接受鹽。優選地，活性物質是普伐他汀的鈉鹽(普伐他汀Na)或atorvastatin的鈣鹽(atorvastatin Ca)。
如上所述，本發明另一方面是藥物配方能提供低于9的pH值，優選低于8.5。藥物配方產生的pH值的低限是6，優選是7。
根據本發明，固體藥物配方是穩定的，這樣作為活性物質的HMG—CoA還原酶抑制劑不能被分解且基本保持其活性。因而可以保證本發明藥物配方中的活性物質呈現充分穩定性，而同時避免了如果藥物配方水分散系的pH值是9或更高，而在胃粘膜上藥物配方溶解處形成的局部高堿性環境，從而導致消化功能異常這一副作用。
本發明的藥物配方除了對低pH值環境敏感的HMG—CoA還原酶抑制劑之后，還包括一或多種緩沖劑如微晶纖維素，乳糖，蔗糖，淀粉，改性淀粉，甘露糖醇，山梨糖醇和其它多醇，糊精，葡聚糖和麥芽糖糊精，碳酸鈣，磷酸鈣和/或磷酸氫鈣，硫酸鹽；一或多種粘合劑如乳糖，淀粉，改性淀粉，糊精，葡聚糖和麥芽糖糊精，微晶纖維素，蔗糖，聚乙二醇，羥丙基纖維素，羥丙基甲基纖維素，乙基纖維素，羥乙基纖維素，甲基纖維素，羧甲基纖維素，明膠，金合歡膠，黃耆教(tragacanth)，聚乙烯吡咯烷酮，硅酸鋁鎂；一或多種崩解劑如crosarmellose鈉，交聯的聚乙烯吡咯烷酮，交聯的羧甲基淀粉，淀粉及微晶纖維素，硅酸鋁鎂，聚丙烯鉀；一或多種不同助流劑如硬脂酸鎂，硬脂酸鈣，硬脂酸鋅，二十二烷酸鈣，硬脂酸延胡索酸鈉，滑石，三硅酸鎂，硬脂酸，棕櫚酸，巴西蠟棕樹蠟，二氧化硅；一或多種緩沖劑如檸檬酸鈉或檸檬酸鉀，磷酸鈉，磷酸二氫鈉，碳酸鈣，磷酸氫鹽，磷酸鹽，硫酸鹽，碳酸鈉或碳酸鎂，抗壞血酸鈉，苯甲酸鹽，碳酸氫鈉或碳酸氫鉀，十二烷基硫酸鹽，或者這些緩沖劑的混合物。
如果需要，此配方還可包括表面活性劑及其它固體藥物配方常用組分如著色劑，色淀，香味劑及吸附劑。可使用如下表面活性劑離子型表面活性劑如十二烷基硫酸鈉，或非離子型表面活性劑如不同的聚氧化物(聚氧化乙烯和聚氧化丙烯共聚物)，天然的或合成的卵磷脂，山梨聚糖及脂肪酸酯(如Atlas Chemie生產的Span)，聚氧化乙烯山梨聚糖及脂肪酸酯(如Atlas Chemie生產的Tween)，聚氧乙基化氫化蓖麻油(如BASF生產的Cremophor)，聚氧化乙烯硬脂酸酯(如Atlas Chemie生產的Brij)，二甲基聚硅氧烷，或者上述表面活性劑的任意組合物。
如果此固體藥物配方是以包膜片劑形式的，此包膜可制備自至少一種成膜劑如羥丙基甲基纖維素，羥丙基纖維素，制備自至少一種可塑劑如聚乙二醇，二丁基癸二酸酯，三乙基檸檬酸酯及其它包膜常用的藥物輔助物質如色素，填充劑及其它等。
本發明的固體藥物配方可如下制備將活性物質，填充劑，粘合劑，緩沖劑，崩解劑及如果需要的表面活性劑以及此固體藥物配方的其它常用成分的混合物用適當的混合器均化。加入助流劑和/或潤滑劑并將混合物再均化。將所得混合物壓成片劑或充填成膠囊。如果需要，此片劑可以用薄膜包被。
將活性物質，填充劑，結合劑，緩沖劑，崩解劑及如果需要和表面活性劑及此固體藥物配方的其它常用成分的混合物均勻地用于適當的混合儀中。用適當的溶劑形成顆粒如用水，乙醇，甲醇，異丙醇，正丁醇，二乙醚，乙酸乙酯，乙酸異丙酯，乙酸甲酯，二氯甲烷和甲醇，及這些溶劑的混合物如乙醇和丙酮，甲醇和丙酮，二氧甲烷和甲醇，及這些溶劑的混合物如乙醇和丙酮，甲醇和丙酮，二氯甲烷和甲醇，及它們的混合物。將所得顆粒在適當的干燥儀如標準平板干燥儀，流化床干燥儀，真空及微波干燥儀中干燥。向干燥的顆粒加入助流劑和/或潤滑劑，如果需要還加入固體藥物配方的其它常用成分。將所得混合物再均化，并壓成片劑或充填成膠囊。任選地，片劑可以由薄膜包被。
另外，根據本發明，固體藥物配方中活性物質HMG—CoA還原酶抑制劑，可通過將能提供在7—11范圍的pH的HMG—CoA還原酶抑制劑摻入能提供低于9的pH值的藥物配方中，而獲得充分穩定。藥物配方產生的pH值可通過摻入適當制劑如緩沖劑等加以調節。
本發明通過以下非限制性實施例可加以例證。
實施例1片劑形式的含有活性成分普伐他汀鈉的藥物配方如下制備將下列成分均化，然后將所得混合物壓成每片含有5，10，20，或40mg普伐他汀鈉的片劑。
此配方的水分散系的pH值為8.3。
實施例2片劑形式的含有活性成分普伐他汀鈉的藥物配方如下制備將下列成分均化，然后將所得混合物壓成每片含有5，10，20，40，或80mg普伐他汀鈉的片劑。
此配方的水分散系的pH值為8.0。
實施例3片劑形式的含有活性成分普伐他汀鈉的藥物配方如下制備將下列成分的前6種均化，用水形成顆粒，干燥，加入其余的下列成分并均化，然后將所得混合物壓成每片含有5，10，20或40mg普伐他汀鈉的片劑。
此配方的水分散系的pH值為8.2。
實施例4片劑形式的含有活性成分普伐他汀鈉的藥物配方如下制備將活性物質，填充劑，緩沖劑，崩解劑和表面活性劑用適當的混合器均化。加入助流劑和潤滑劑并將混合物再均化。將所得混合物壓成片劑。此配方的水分散系pH為8.5。
*普伐他汀含有0.3％的Na2CO3，因此活性物質的pH值在9—10之間。上述配方中的百分率是針對含有40mg普伐他汀的片劑計算的。普伐他汀的量可以是80，40，20，10或5mg。
實施例5片劑形式的含有活性成分普伐他汀鈉的藥物配方如實施例4所述制備，將所得混合物壓成片劑。此配方的水分散系pH為8.3。
*普伐他汀含有0.3％的Na2CO3，因此活性物質的pH值在9—10之間。普伐他汀的量可以是80，40，20，10或5mg。
實施例6片劑形式的含有活性成分atorvastatin的藥物配方如實施例4所述制備，將所得混合物壓成片劑。
在atorvastatin鈣的劑量較高或較少的情況下(80，40，10或5mg)，可使用較高或較少量的其它成分，或可制備較大或較小的片劑。
對如實施例1—6所述制備的含有普伐他汀或atrvastatin的片劑進行穩定性研究，發現此片劑的穩定性非常好，基本未觀測到有普伐他汀或atorvastatin的降解產物。
權利要求
1.一種含有HMG—CoA還原酶抑制劑作為活性物質的穩定的固體藥物配方，其特征在于所包含的活性物質能提供在7—11范圍內的pH值。
2.根據權利要求1的穩定的固體藥物配方，其特征在于所包含的活性物質能提供在8—10范圍內的pH值。
3.根據權利要求1或2的穩定的固體藥物配方，其中活性物質是鹽形式的HMG—CoA還原酶抑制劑。
4.根據權利要求1—3任一項的穩定的固體藥物配方，其中已摻入配方中的活性物質含有一種緩沖劑。
5.根據權利要求4的穩定的固體藥物配方，其中已摻入配方中的活性物質含有的緩沖劑的量少于1％。
6.根據權利要求1—5任一項的穩定的固體藥物配方，其中活性物質選自普伐他汀，atorvastatin，氟伐他汀，cervastatin，及其藥物可接受鹽。
7.根據權利要求6的穩定的固體藥物配方，其中活性物質是普伐他汀的鈉鹽(普伐他汀Na)或atorvastatin的鈣鹽(atorvastatin Ca)。
8.根據權利要求1的穩定的固體藥物配方，還包括至少一種選自以下一組的組分填充劑，粘合劑，崩解劑，助流劑，緩沖劑；任選地還包括至少一種選自以下的組分著色劑，色淀，香味劑，吸附劑，成膜劑及可塑劑。
9.含有HMG—CoA還原酶抑制劑作為活性物質的穩定的固體藥物配方，其特征在于該藥物配方能提供低于9的pH值。
10.根據權利要求9的穩定的固體藥物配方，其特征在于該藥物配方能提供在6—9范圍內的pH值。
11.根據權利要求9的穩定的固體藥物配方，其特征在于藥物配方能提供在7—8.5范圍內的pH值。
12.根據權利要求9的穩定的固體藥物配方，其特征在于將能提供在7—11范圍內的pH值的活性物質摻入所述固體藥物配方中。
13.根據權利要求9的穩定的固體藥物配方，其特征在于將能提供在8—10范圍內的pH值的活性物質摻入所述固體藥物配方中。
14.根據權利要求12或13的穩定的固體藥物配方，其中活性物質是鹽形式的HMG—CoA還原酶抑制劑。
15.根據權利要求12—14任一項的穩定的固體藥物配方，其中摻入的活性物質含有一種緩沖劑。
16.根據權利要求15的穩定的固體藥物配方，其中所含的緩沖劑的量少于1％。
17.根據權利要求15的穩定的固體藥物配方，其中將額外量的緩沖劑摻入所述配方中。
18.根據權利要求9—17任一項的穩定的固體藥物配方，其中活性物質選自普伐他汀，atorvastatin，氟伐他汀，cerivastatin，及其藥物可接受鹽。
19.根據權利要求18的穩定的固體藥物配方，其中活性物質選自普伐他汀的鈉鹽(普伐他汀Na)或atorvastatin的鈣鹽(atorvastiatinCa)。
20.根據權利要求9的穩定的固體藥物配方，還包括至少一種選自以下一組的組分填充劑、粘合劑、崩解劑、助流劑、緩沖劑；任選地還包括至少一種選自以下的組分著色劑，色淀，香味劑，吸附劑，成膜劑及可塑劑。
21.制備上述任一項權利要求的穩定的固體藥物配方的方法，其中將活性物質、填充劑、粘合劑、緩沖劑，崩解劑及任選的表面活性劑和固體藥物配方常用的其它成分的混合物在適當的混合器中均化，加入助流劑和/或潤滑劑，然后將混合物再均化，并將所得混合物壓成片劑或充填為膠囊；任選地片劑可以是包膜的。
22.制備權利要求1—20任一項穩定的固體藥物配方的方法，其中將活性物質，填充劑，粘合劑，緩沖劑，崩解劑及任選的表面活性劑和固體藥物配方常用的其它成分的混合物在適當的混合器中均化，用適當溶劑形成顆粒；將所得顆粒在適當干燥器中干燥；向干燥的顆粒中加入助流劑和/或潤滑劑和任選地加入固體藥物配方的其它成分，并將所得混合物再均化，壓成片劑或充填成膠囊；任選地片劑可以是包膜的。
23.一種只由HMG—CoA還原酶抑制劑和緩沖劑組成的穩定的藥物活性物質。
24.根據權利要求23的穩定的藥物活性物質，其中混合物中存在的緩沖劑的量少于藥物活性物質總重量的1％(重量)。
25.根據權利要求23或24的穩定的藥物活性物質，其中HMG—CoA還原酶抑制劑是鹽形式的。
26.根據權利要求23或24的穩定的藥物活性物質，其中緩沖劑使藥物活性物質的pH值在7—11范圍內。
27.根據權利要求23—26任一項的穩定的藥物活性物質，其中HMG—CoA還原酶抑制劑選自普伐他汀，atorvastain，氟伐他汀，cerivastatin及其藥物可接受鹽。
28.根據權利要求27的穩定的藥物活性物質，其中HMG—CoA還原酶抑制劑是普伐他汀的鈉鹽(普伐他汀Na)或atorvastatin的鈣鹽(atorvastatin Ca)。
29.一種穩定固體藥物配方中活性物質HMG—CoA還原酶抑制劑的方法，其中將能提供在7—11范圍內的pH值的活性物質摻入能提供低于9的pH值的藥物配方中。
30.根據權利要求29的方法，其中藥物配方能提供在6—9范圍內的pH值。
31.根據權利要求29的方法，其中藥物配方能提供在7—8.5范圍內的pH值。
32.根據權利要求29的方法，其中活性物質是鹽形式的HMG—CoA還原酶抑制劑。
33.根據權利要求29的方法，其中摻入的活性物質含有緩沖劑，以使所述活性物質的pH在7—11范圍內。
34.根據權利要求33的方法，其中摻入的活性物質含有少于1％的緩沖劑。
35.根據權利要求33或34的方法，其中向藥物配方中摻入額外量的緩沖劑，以使所述藥物配方的pH低于9。
36.根據權利要求29—35的任一項的方法，其中活性物質選自普伐他汀，atorvastatin，氟伐他汀，cerivastatin，及其藥物可接受鹽。
37.根據權利要求36的方法，其中活性物質是普伐他汀的鈉鹽(普伐他汀Na)或atorvastatin的鈣鹽(atorvastatin Ca)。
38.根據權利要求29的方法，其中所述穩定的固體藥物配方還包括至少一種選自以下一組的組分填充劑，粘合劑，崩解劑，助流劑，緩沖劑；任選地還包括至少一種選自以下的組分著色劑，色淀，香味劑，吸附劑，成膜劑及可塑劑。
全文摘要
洛伐他汀,普伐他汀,辛伐他汀,mevastatin,atorvastatin,氟伐他汀和cervastatin及其衍生物和類似物已知是HMG－CoA還原酶抑制劑,并用作抗高膽固醇血癥制劑。它們主要是用屬于曲霉屬,紅曲霉屬,諾卡菌屬,Amycolatopsis,毛霉屬或青霉屬的不同物種的微生物通過發酵而生產的。有一些是用化學合成方法處理發酵產物而獲得的或者有一些是全部化學合成的產物。上述活性物質可由于環境因素而不穩定,它們的降解也可通過與其它藥物成分如填充劑,粘合劑,潤滑劑,助流劑和崩解劑相互作用而加速,因而,制備藥物配方的藥物成分和方法應非常細致以避免上述非所需的相互作用及反應。本發明涉及一種穩定的固體藥物配方,用于治療高膽固醇血癥及高脂血癥。本發明尤其涉及一種含有活性成分HMG－CoA還原酶抑制劑如atorvastatin,普伐他汀,氟伐他汀和cervastatin,或其藥物可接受鹽的新的穩定的固體藥物配方。
文檔編號A61K31/22GK1330538SQ99814403
公開日2002年1月9日 申請日期1999年10月29日 優先權日1998年12月16日
發明者亞內茲·克爾什 申請人:萊克制藥與化學公司