酪氨酸激酶抑制劑及其鹽的晶體形式的制作方法
【專利說明】酪氨酸激酶抑制劑及其鹽的晶體形式
[0001] 相關申請的交叉引用
[0002] 本申請要求于2013年3月15日提交的美國臨時專利申請序列No. 61/801，112的 優先權，該文的全部內容通過引用納入本文。 發明領域
[0003] 本發明涉及一種新型的4- ((3- (4-環己基哌嗪-1-基）-6-氧代-6H-蒽[1，9-cd] 異噁唑-5-基）氨基）苯甲酸鈉的組合物和多晶型物，尤其是多晶型形態A，多晶型物的混 合物，本發明也涉及其制備方法以及在包含其的藥物組合物中的應用。
【背景技術】
[0004] 化合物4- ((3- (4-環己基哌嗪-1-基）-6-氧代-6H-蒽[1，9-cd]異噁唑-5-基） 氨基）苯甲酸的游離酸（"化合物701"）及其藥物組合物在美國專利申請20110301133 Al (對應于PCT專利申請W02009/067197,納入本文作為參考）中已知并且具有以下化學結 構：
[0006] 化合物701及其生理學上可接受的鹽具有有價值的藥理學性質。化合物701是酪 氨酸激酶抑制劑，尤其是強效NGF受體TrkA抑制劑的受體，通過利用其藥理學性質，可用于 (例如）治療和/或預防急性和慢性疼痛、癌癥、再狹窄、動脈粥樣硬化、牛皮癬，血栓形成、 皮膚疾病、炎癥、炎癥相關疾病、或某種與髓鞘形成障礙型或脫髓鞘有關的疾病，失調或損 傷。其他可能的治療應用參見W02009/067197，其內容被納入本文。
[0007] 由于游離酸化合物701的溶解性有限，例如在大鼠中，其在體內系統中非常難以 實現實際的口服利用度。本領域已廣泛使用鹽形式以改善親脂性、水溶性和/或口服生物 利用度以及工業上的其他問題。然而，在實踐中選擇和測試大量可能的鹽形式存在問題和 巨大挑戰，因為化合物701是一種兩性離子分子，存在大量能夠與化合物701形成鹽或共結 晶的抗衡離子和/或分子，它們可以是（i)陰離子抗衡離子，例如乙酸根、苯甲酸根、碳酸氫 根、亞硫酸氫根、壬酸根（norate)、溴化物、碳酸根、氯化物、檸檬酸根、甲酸根、延胡索酸根、 葡萄糖酸根、葡萄糖醛酸根、鹽酸根、蘋果酸根、硝酸根、磷酸根、水楊酸根、琥珀酸根和酒石 酸根；（ii)陽離子抗衡例子，例如銨、哌嗪、二乙胺、二乙醇胺、咪唑、二乙銨、乙二胺、甜菜 堿、鋰、鈉、鉀、鈣、鎂、鋁、鋅、鉍和鍶；或（iii)兩性離子分子，例如甘氨酸、N，N-二（2-羥基 乙基）甘氨酸、N-(三（羥基甲基）甲基）甘氨酸、氨基磺酸、麥角酸和西洛西賓。而且，每 種鹽或共結晶形式可以形成各種多晶型物，這些多晶型物例如在溶解性、穩定性和口服利 用度方面具有各種不同的物理化學性質，因而在實踐中存在問題和巨大挑戰。
[0008] 在藥物開發中非常重要的另一方面是，活性物質應具有對于醫藥制劑的藥物質量 而言最穩定的可能的晶體形態。如果不是這樣，活性物質的形態可能在制劑的制造條件下 在某些情況中發生改變。這種改變又會影響制造工藝的重現性，因而導致不符合加諸于藥 物制劑上的高品質要求的最終制劑。為此，普通接受的觀點是，可以改善固體狀態的藥物組 合物的物理和化學穩定性的任意改變對于同一藥物穩定性較差的形式而言具有顯著優勢。

【發明內容】

[0009] 本發明提供了各種晶體形式和無定形形式的小分子化合物及其鹽或溶劑化物作 為NGF受體TrkA抑制劑和/或拮抗劑，用于制備治療和/或預防與TrkA蛋白激酶的活性或 表達的調節直接或間接有關的疾病，包括疼痛，癌癥（例如，胰腺癌、胃癌、食管癌、胃腸癌、 結腸直腸癌、肺癌、肝癌、腦癌或人神經母細胞瘤、成膠質細胞瘤和髓母細胞瘤、視網膜母細 胞瘤、白血病、淋巴瘤、黑色素瘤、惡性間皮細胞瘤、乳腺癌、膀胱癌、卵巢癌、前列腺癌、甲狀 腺癌、鱗狀上皮細胞癌），搔癢，特應性皮炎，疥瘡，糠疹，炎性腸病，炎性關節炎，哮喘，人氣 道疾病，查加斯病，寄生蟲病，阿爾茨海默病，再狹窄，動脈粥樣硬化，牛皮癬，皮膚疾病，血 栓形成，或與髓鞘形成障礙型或脫髓鞘病有關的疾病，失調或損傷，又或者與TRK蛋白激酶 的異常活性有關的疾病或失調。
[0010] -方面，本發明提供了各種晶體形式和無定形形式的以下結構的化合物：
[0012] 4-((3-(4-環己基哌嗪-1-基）-6-氧代-6!1-蒽[1，9-(3(1]異噁唑-5-基）氨基） 苯甲酸鈉。
[0013] 在一個實施方式中，化合物I的晶體多晶型物是晶體多晶型物形態A。在另一個 實施方式中，該晶體多晶型物在X-射線粉末衍射圖譜上在大約以下度數的2 Θ角處顯示 峰位置：10. 〇±〇. 3, 20. 1±0. 3和23. 6±0. 3。在另一個實施方式中，該晶體多晶型物在 X-射線粉末衍射圖譜上在一個或多個大約以下角度的2 Θ角處顯示峰位置：14. 5±0. 3和 18. 1±0. 3,以及9. 7±0. 3和21. 2±0. 3。在另一個實施方式中，晶體多晶型物在X-射線粉 末衍射圖譜上在大約選自以下的度數的2 Θ角處顯示至少三個、至少五個、至少七個、至少 十個、或者全部峰位置：7· 160, 8. 757, 9. 820, 10. 161，12. 459, 14. 641，15. 219, 17. 680, 18. 2 40, 19. 104, 20. 220, 21. 381, 22. 579, 23. 721, 24. 898, 25. 761, 25. 522, 27. 161, 28. 321, 28. 3 21，29. 481，30. 921 和 34. 281。
[0014] 在另一個實施方式中，權利要求1的化合物I的晶體多晶型物是晶體多晶型物 形態B。在另一個實施方式中，該晶體多晶型物在X-射線粉末衍射圖譜上在大約選自以 下度數的2 Θ角處顯示三個或更多、五個或更多、七個或更多、或者全部峰位置：9. 8±0 ? 3, 10. 2±0· 3, 14. 5±0· 3, 17. 8±0· 3, 18. 5±0· 3, 19. 6±0· 3, 21. 0±0· 3, 21. 7±0· 3 和 23. 1±0.3。在另一個實施方式中，該晶體多晶型物在X-射線粉末衍射圖譜上在大約選自 以下度數的2 Θ角處顯示三個或更多、五個或更多、七個或更多、十個或更多、或者全部峰 位置：9· 8±0· 3, 10. 2±0· 3, 14. 5±0· 3, 17. 8±0· 3, 18. 5±0· 3, 19. 6±0· 3, 21. 0±0· 3, 21. 7±0· 3 和 23. 1±0· 3。
[0015] 在另一個實施方式中，權利要求1的化合物I的晶體多晶型物是晶體多晶型物形 態C。在另一個實施方式中，該晶體多晶型物在X-射線粉末衍射圖譜上在大約選自以下 度數的2 Θ角處顯示至少三個、至少五個、至少七個、或者全部峰位置：9. 8±0. 3, 10. 2土 0· 3, 14. 3±0· 3, 17. 4±0· 3, 18. 2±0· 3, 18. 9±0· 3, 19. 2±0· 3, 22. 1±0· 3, 22. 7±0· 3 和 29. 1±0.3。在另一個實施方式中，該晶體多晶型物在X-射線粉末衍射圖譜上在大約選自 以下度數的2 Θ角位置中顯示至少三個、至少五個、至少七個、至少十個、或者全部峰位置： 9. 0±0· 3, 9. 8±0· 3, 10. 2±0· 3, 14. 3±0· 3, 15. 9±0· 3, 17. 4±0· 3, 18. 2±0· 3, 18. 9±0· 3 ，19. 2±0. 3, 19. 6±0. 3, 20. 2±0. 3, 21. 3±0. 3, 22. 1±0. 3, 22. 7±0. 3, 24. 7±0. 3, 28. 3土 0· 3, 28. 9±0· 3, 29. 1±0· 3 和 30. 1±0· 3。
[0016] 在一些實施方式中，化合物I的晶體多晶型物是晶體多晶型物形態D。在一些其 他實施方式中，該晶體多晶型物在X-射線粉末衍射圖譜上在大約以下度數的2 Θ角處顯示 峰位置：5. 6±0. 3, 26. 0±0. 3和26. 7±0. 3。在一些額外的實施方式中，該晶體多晶型物在 X-射線粉末衍射圖譜上在大約以下度數的2 Θ角處顯示峰位置：8. 5±0. 3和19. 3±0. 3。 在一些其他實施方式中，該晶體多晶型物在X-射線粉末衍射圖譜上在大約選自以下度數 的2 Θ角處顯示至少三個、至少五個、至少七個、至少十個、或者全部峰位置：5. 58, 7. 43, 8. 45, 9. 21，11. 23, 11. 98, 14. 86, 17. 025, 18. 91，22. 80, 26. 03 和 26. 72。
[0017] 在具體的實施方式中，化合物I的晶體多晶型物是晶體多晶型物形態E。在其他實 施方式中，該晶體多晶型物在X-射線粉末衍射圖譜上在大約以下度數的2 Θ角處顯示峰位 置：5. 6±0. 3, 14. 4±0. 3和23. 5±0. 3。在其他實施方式中，該晶體多晶型物在X-射線粉 末衍射圖譜上在大約以下度數的2 Θ角處顯示峰位置：18. 9±0. 3和21. 0±0. 3。在又一些 實施方式中，該晶體多晶型物在X-射線粉末衍射圖譜上在大約選自以下度數的° 2 Θ角處 中顯示三個或更多、五個或更多、七個或更多、十個或更多、或者全部峰位置：5. 570, 6. 846， 8. 552, 9. 505, 11. 786, 14. 374, 17. 060, 17. 431，18. 006, 18. 893, 19. 971，21. 015, 22. 347, 22 ? 840, 23. 528, 25. 496, 26. 393, 28. 264, 29. 563, 30. 710, 32. 263 和 34. 045。
[0018] 在其他實施方式中，化合物I是無定形形式。
[0019] 其他實施方式包括任意上述實施方式與一種或多種藥學上可接受的賦形劑的組 合。其他實施方式包括劑型，例如固體或半固體劑型，包含任意上述晶體形式、無定形形式、 或組合。在其他實施方式中，包含任意上述晶體形式、無定形形式、或組合的劑型包括以下 一種或多種：片劑，硬膠囊，軟膠囊，粉末劑，栓劑和凝膠，一種或多種可注射形式，經皮貼 劑，可噴射形式以及和可植入儲庫。
[0020] 其他實施方式是利用任意上述實施方式來制備用于抑制，或者用于抑制NGF受體 的劑型。其他實施方式是利用任意上述實施方式來制備用于治療選自下組的失調、疾病或 病癥：急性和慢性疼痛，癌癥（例如，胰腺癌、胃癌、食管癌、胃腸癌、結腸直腸癌、肺癌、肝 癌、腦癌或人神經母細胞瘤、成膠質細胞瘤和髓母細胞瘤、視網膜母細胞瘤、白血病、淋巴 瘤、黑色素瘤、惡性間皮細胞瘤、乳腺癌、膀胱癌、卵巢癌、前列腺癌、甲狀腺癌、鱗狀上皮細 胞癌），搔癢，特應性皮炎，疥瘡，糠疹，炎性腸病，炎性關節炎，哮喘，人氣道疾病，查加斯病， 寄生蟲病，阿爾茨海默病，再狹窄，動脈粥樣硬化，牛皮癬，血栓形成，皮膚疾病，炎癥，炎癥 相關疾病，或與髓鞘形成障礙型或脫髓鞘病有關的疾病，失調或損傷，又或者與一種或多種 Trk蛋白激酶的異常活性有關的疾病或失調，包括給予治療有效量的如上所述的化合物、或 鹽、或溶劑化物、或生理學功能性衍生物。
[0021] 意外地，大鼠中化合物I的口服生物利用度顯著增加至約90-100%，與游離酸701 在大鼠中不到約20%的口服生物利用度相比是一種顯著改善。
[0022] 另一方面，本發明提供了一種藥物組合物，其包含上文所述的化合物以及藥學上 可接受的載體。
[0023] 另一方面，本發明提供了一種利用化合物I進行醫學治療和預防的方法。
[0024] 另一方面，本發明提供了一種利用化合物I醫學治療和預防以下疾病的方法：某 些癌癥（例如，胰腺癌、胃癌、食管癌、胃腸癌、結腸直腸癌、肺癌、肝癌、腦癌或人神經母細 胞瘤、成膠質細胞瘤和髓母細胞瘤、視網膜母細胞瘤、白血病、淋巴瘤、黑色素瘤、惡性間皮 細胞瘤、乳腺癌、膀胱癌、卵巢癌、前列腺癌、甲狀腺癌、鱗狀上皮細胞癌），搔癢，特應性皮 炎，疥瘡，糠疹，炎性腸病，炎性關節炎，哮喘，人氣道疾病，再狹窄，動脈粥樣硬化，牛皮癬， 血栓形成，查加斯病，寄生蟲病，阿爾茨海默病，與髓鞘形成障礙型或脫髓鞘病有關的疾病， 失調或損傷，又或者與一種或多種Trk蛋白激酶的異常活性有關的疾病或失調，使（a)治 療有效量的如上所述的化合物，或其鹽，溶劑化物，或酯，前藥，或生理學功能性衍生物，與 (bl)阿片樣詰抗劑或至少一種通過不同于Trk詰抗劑的機制起作用的詰抗劑，或（b2)現有 的或已批準的抗癌藥或化療劑或至少一種現有的或已批準的抗癌藥聯用。
[0025] -方面，本發明通過了一種制備上文所述的化合物I的方法。
[0026] 方案1 :化合物I的合成方案
[0027]
[0028] 另一方面，本發明提供了最穩定多晶型形式的化合物I及制備工藝。
[0029] 附圖簡要說明
[0030] 圖1顯示了在CFA誘導的大鼠炎性疼痛中，化合物1(皮下注射（s.c.))的時間依 賴性疼痛緩解效果。
[0031] 圖2顯示了神經性（CCI)疼痛的大鼠模型中測試物的口服劑量依賴性的神經性疼 痛降低。
[0032] 圖3是化合物I的多晶型形態A的IH-NMR圖譜。
[0033] 圖4是化合物I的多晶型形態A的X-射線粉末衍射（XRPD)圖譜。
[0034] 圖5是化合物I的多晶型形態A的拉曼圖譜。
[0035] 圖6是化合物I的多晶型形態A的差示掃描量熱測量（DSC)圖譜。
[0036] 圖7是在40°C /75%相對濕度（RH) T = 0 (頂部）和T = 7天時，化合物I的多晶 型形態A的XRPD疊加。
[0037] 圖8是在80°C T = 0 (頂部）和T = 7天時，化合物I的多晶型形態A的XRPD疊 加。
[0038] 圖9是化合物I的多晶型形態A的STA圖譜。
[0039] 圖10是在T = 0(底部），T = 7天（中間，40°C /75% RH)和T = 7天（頂部， 80°C )時，化合物I的多晶型形態A的拉曼圖譜疊加。
[0040] 圖11是化合物I的多晶型形態B的X射線粉末衍射（XRPD)圖譜。
[0041 ] 圖12是化合物I的多晶型形態B的STA圖譜。
[0042] 圖13是化合物I的多晶型形態B的DSC圖譜。
[0043] 圖14是化合物I的多晶型形態C的X射線粉末衍射（XRPD)圖譜。
[0044] 圖15是無定形化合物I的X射線粉末衍射（XRPD)圖譜。
[0045] 圖16是化合物I的多晶型形態D的X射線粉末衍射（XRPD)圖譜。
[0046] 圖17是式I化合物的多晶型形態E的X射線粉末衍射（XRPD)圖譜。
[0047] 發明詳述
[0048] 應該理解的是，單數前置詞如"一"，"一個"和"這個"常常是為了方便使用，然而， 除非另有明確說明，所有單數例子包括復數的指涉內容。而且，應該理解的是，本申請提到 的所有參考文獻，包括雜志文章、書籍、專利、技術文獻等，均以其全部內部被納入本文作為 參考并且用于所有目的。
[0049] 而且，所有數字數據點應理解為由術語"約"修飾，如本申請文本所詳盡描述的那 樣。
[0050] 定義
[0051] 此處使用的術語"生理學功能性衍生物"是指本發明化合物的任何可生理容忍的 衍生物，例如，酯或前藥，在給予哺乳動物（例如，人）時，直接或間接的轉變成化合物I或 其活性代謝物。生理功能衍生物包括本發明中的化合物的前藥。前藥的例子可參考"岡田 等，化學藥品公告1994年，42,57-61"。這樣的前藥可在體內代謝成本發明中的化合物。這 些前藥本身可能有活性，也可能沒有。
[0052] 本發明的化合物還包括有同位素標記的化合物，其中一個或多個原子的質量與在 自然界中發現的傳統的原子質量不同。對可能被納入到化合物的同位素例子包括但不限 于： 2H，3H, 13C，14C，15N, 170,18O等。化合物可能存在于未溶劑化和溶劑化的形式，包括水合物 和N-氧化物。一般來說，化合物的鹽，水合物，溶劑化物和N-氧化物的形式，都是包含在本 發明的范圍內。本發明的某些化合物可能存在多個晶體形式或無定形的形式。通常，在本 發明所考慮的應用中所有物理形式是等同的，且這些物理形式均應在本發明范圍內。
[0053] "患者"或"對象"包括但不限于：動物，例如哺乳動物。優選地，所述患者是人。
[0054] "預防