一種(r)-2-(n-叔丁氧羰基氨基)聯苯丙醇的制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及一種沙庫比曲(Sacubitril,AHU-337)中間體的制備方法,具體涉及 一種(R)-2-(N-叔丁氧羰基氨基)聯苯丙醇的制備方法。
【背景技術】
[0002] LCZ696是由諾華(Novartis)公司開發的一種新型降壓藥物,或是第一個試驗成 功的ARNI抑制劑類藥物。ARNI抑制劑是一種血管緊張素抑制劑,但其同時可以增強內源性 利鈉肽(血管擴張劑)的作用。LCZ696結合了諾華的代文(Diovan,通用名:纈沙坦)和實 驗性藥物Sacubitril(AHU-377)兩種組分,Diovan可改善血管舒張,刺激身體排泄鈉和水, Sacubitril則具有阻斷威脅負責降低血壓的2種多肽的作用機制,兩者通過反應連接在一 起共同發揮藥理作用,因而該藥具有血管緊張素II受體與腦啡肽酶的雙重抑制作用,臨床 表現出獨特的作用模式,被認為能夠減少衰竭心臟的應變,優于標準藥物的降壓作用,并獲 得美國FDA和歐盟EMEA的快速通道審評資格。業界普遍認為LCZ696將會帶來傳統心衰治 療方案的革新。
[0003] Sacubitril(AHU-377)的化學名為:4-[((2S,4R)-1-((1,Γ-聯苯)-4-基)-5-乙 氧基-4-甲基-5-氧代戊烷-2-基)氨基]-4-氧代丁酸(X),其結構式如下:
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[0005] Sacubitril(AHU-377)的制備方法已有較多的研究報道,其中專利US5217996、 W02008031567、W02010136474 和W02012025501 等報道了一種以(R)-2-(N-叔丁氧羰基氨 基)聯苯丙醇為原料,經醇氧化成醛、Witting反應、堿水解、不對稱氫化、脫保護乙酯化和 酰胺化反應合成目標產物,具體內容如下式所示:
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[0007] 根據上述報道,原料(R)-2_(N-叔丁氧羰基氨基)聯苯丙醇是制備 Sacubitril(AHU-377)的關鍵中間體,其為一種手性聯苯氨基醇類化合物,可以通過對 (R)-聯苯丙氨酸及其酯進行羧基或羧酸酯還原反應制備相應的醇,再通過氨基保護得到目 標產物。
[0008] (R)-聯苯丙氨酸及其酯的制備方法主要有以下三種:
[0009] (1)以D-酪氨酸為原料,通過氨基保護、羧基甲酯化、羥基三氟甲磺酸活化、 Suzuki反應生成D-(N-叔丁氧羰基)聯苯氨酸甲酯(J.Med.Chem. 1995, 38, 1689-1700.), 具體內容如下式所示:
[0010]
[0011] 該方法采用昂貴的非天然的D-酪氨酸作為原材料,成本高,同時,使用的物料三 氟甲磺酸酐不僅價格高昂,而且活性極強,為強腐蝕性的易燃化合物,生產操作要求極高; 使用的苯硼酸為有毒有害試劑,對環境污染大。
[0012] (2)以聯苯甲醛和N-酰基甘氨酸為原料,通過Erlenmeyer-Plochl環合,水解和氫 化得到非手性的N-酰基聯苯丙氨酸(W02011035569,CN200810200404),再通過手性胺進行 拆分得到手性N-酰基聯苯氨酸(W02010081410),具體內容如下所示:
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[0014] 該方法雖然原輔料簡單易得、成本低廉,但是使用傳統的拆分方法來合成手性聯 苯氨基酸,收率低,路線長,成本高,競爭力弱。
[0015] (3)以聯苯甲醛和乙內酰脲為起始原料,經過Schiff堿反應、催化加氫、生物酶拆 分,得到手性聯苯丙氨酸(CN200780002319.6),具體內容如下所示:
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[0017] 該工藝雖然得到產物的光學純度在99. 5%以上,但是生物酶法拆分技術對反應條 件要求高,需要嚴格控制反應pH值,且底物濃度低,大生產難。而且生物活性酶Alkalase 價格昂貴,成本高。
[0018] 此外,專利W02014032627中報道了以溴代聯苯為原料,先經過格氏反應,再和手 性的環氧丙烷反應、然后氨化、氨基保護化得到目標產物(R)-2_(N-叔丁氧羰基氨基)聯苯 丙醇,具體內容如下式所示:
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[0020] 該方法路線短,原輔料價格相對低廉,但是在氨化步驟中使用大量的有毒有害試 劑三苯基膦,環境污染大。同時,格氏試劑活性強,反應操作要求高,大生產難。
[0021] 由此看出,現有的制備方案并不能很好地解決目標化合物的合成。由于,受到原材 料、成本、設備和環保等諸多方面的限制,不易工業化。分析現有工藝路線的優缺點,運用現 代不對稱催化技術,設計和開發出簡易、經濟環保以及便于工業化的新合成路線,對于該目 標化合物的經濟技術發展具有重要意義。
【發明內容】
[0022] 本發明的目的在于針對現有技術中的缺陷,分析相關文獻報道的產業化可行性 及經濟效益,選擇以下工藝路線進行產業化研究,其路線包括以下步驟:采用聯苯甲醛和 N-酰基甘氨酸為原材料,經過Erlenmeyer-Plochl環合反應、水解或醇解、不對稱氫化得到 (R)-N-酰基聯苯丙氨酸或酯;(R)-N-酰基聯苯丙氨酸或酯經過酸水解、還原、氨基保護或 者先還原、再酸水解、氨基保護或者直接還原得到目標產物(R)-2_(N-叔丁氧羰基氨基)聯 苯丙醇。該工藝路線具有原料易得、工藝簡潔、生產安全穩定可靠、收率高、光學純度高、成 本低的特點,適合工業化生產。
[0023] 本發明具體采用如下技術方案:
[0024] -種如式(I)所示的(R)-2_(N-叔丁氧羰基氨基)聯苯丙醇的制備方法,所述制 備方法按如下步驟進行:
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[0026] (l)Erlenmeyer-Plochl環合:在氮氣保護下,式(II)所示的聯苯甲醛與式(III) 所示的N-酰基甘氨酸,在醋酐和堿的存在下發生Erlenmeyer-Plochl環合反應合成式(IV) 所示的惡唑酮化合物;
[0027] 所述的堿優選為醋酸鈉或醋酸鉀;所述的反應溫度優選為85~100°C ;所述聯苯 甲醛與N-酰基甘氨酸、醋酐、堿的投料物質的量之比優選為1 :0. 7~1. 5 :1~5 :0. 8~ 1. 5;
[0028]
[0029] 其中,R1為甲基、苯基或叔丁氧基;
[0030] (2)水解或醇解:步驟(1)所得的式(IV)所示的惡唑酮化合物,經由水解或者醇 解得到式(V)所示的N-酰基聯苯丙烯氨酸或酯;
[0031] 所述的水解試劑優選為0. lwt%~10wt%氫氧化鈉水溶液或0. lwt%~10wt% 氫氧化鉀水溶液;所述的醇解試劑優選為0.lwt%~10wt%甲醇鈉甲醇溶液或0.lwt%~ 10wt%乙醇鈉乙醇溶液;所述的反應溫度優選為40~KKTC;所述的水解試劑或者醇解試 劑的體積用量以底物式(IV)所示惡唑酮化合物的質量計優選為3~5mL/g;
[0032]
[0033] 其中,R1為甲基、苯基、叔丁氧基;R2為氫、甲基或乙基;
[0034] (3)不對稱氫化:步驟(2)所得的式(V)所示的N-酰基聯苯丙烯氨酸或酯在銠 金屬-雙膦配體催化劑催化下,在有機溶劑中發生不對稱氫化反應,得到式(VI)所示的 (R)-N-酰基聯苯丙氨酸或酯;
[0035] 作為優選方案,所述的反應溫度為30~100°C;反應體系中氫氣壓力為0. 5~ 3.OMPa;所述的反應溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、二氯甲烷或四氫呋喃;所述的反應溶 劑的體積用量以底物式(V)的質量計為4~6mL/g;所述的銠金屬-雙膦配體催化劑 為(R)-[RhcodTCFP]BF4、[Rhcod(R)-DuanPhos]BF4、[Rhcod(R)-TangPhos]BF4、 [Rhcod(R)_DuPhos]BF4、[Rhcod(R)_PhanePhos]BF4、[(R)-BinapRuClbenzene]Cl、 [(R)-PPhosRuCl(p-cymene)]Cl、[(R)-xyl_PPhosRuCl(p_cymene)]Cl;所述的銘金屬-雙 膦配體催化劑與底物式(V)所示N-酰基聯苯丙烯氨酸或酯化合物的投料物質的量之比為 1 :10, 000 ~120, 000 ;
[0036]
[0037] 其中,R1為甲基、苯基或叔丁氧基;R2為氫、甲基或乙基;
[0038] 步驟(3)所得式(VI)所示的(R)-N-酰基聯苯丙氨酸或酯,經水解、還原、氨基保 護,得到所述式(I)所示的(R)-2_(N-叔丁氧羰基氨基)聯苯丙醇。
[0039] 進一步,本發明所述的合成方法按如下步驟進行:
[0040] 步驟⑴~(3)與上述相同;
[0041] (4-a)水解:步驟(3)所得的式(VI)所示的(R)-N-酰基聯苯丙氨酸或酯在強酸 水溶液存在下回流水解,合成(R)-聯苯丙氨酸(式VII);
[0042] 所述的強酸水溶液為5wt%~30wt%的鹽酸水溶液或10wt%~40wt%的硫酸水 溶液;所述的強酸水溶液的體積用量以底物式(VI)的質量計為4~6mL/g;
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[0044] (5-a)還原:步驟(4-a)所得的式(VII)所示的(R)_聯苯丙氨酸在硼氫化鈉/ 金屬鹽體系或者硼氫化鉀/金屬鹽體系作用下進行羧基還原反應合成式(VIII)所示的 (2R)-氨基聯苯丙醇;
[0045] 所述的金屬鹽體系為堿土金屬氯化物、鑭系金屬氯化物或過渡金屬氯化物;所述 羰基還原反應所用的有機溶劑為四氫呋喃或甲醇;所述羰基還原反應在回流溫度條件下進 行;所述的硼氫化鈉/金屬鹽體系或者硼氫化鉀/金屬鹽體系中硼氫化鈉或者硼氫化鉀與 金屬鹽的投料物質的量比為1 :〇. 1~1,優選1 :〇. 5 ;所述羰基還原反應底物式(VII)與硼 氫化鈉/金屬鹽體系或者硼氫化鉀/金屬鹽體系的投料物質的量比為1 :1~5 ;所述的有 機溶劑的體積用量以底物式(VII)的質量計為8~12mL/g;
[0046]
[0047] (6)氨基保護:步驟(5-a)所得的式(VIII)所示的(2R)_氨基聯苯丙醇在堿性條 件下,在有機溶劑中與二碳酸二叔丁酯反應,合成最終產物式(I)所示的(R)-3_(N-叔丁氧 幾基氣基)聯苯丙醇;
[0048] 所述堿性條件所用堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、三乙胺或4-二甲氨 基吡啶;所述的有機溶劑為水、二氯甲烷或四氫呋喃;所述步驟(6)的反應溫度為0~30°C; 所述式(VIII)所示的(2R)_氨基聯苯丙醇作為反應底物與堿、二碳酸二叔丁酯的投料物質 的量之比為1 :1~5 :1