酪氨酸蛋白激酶抑制劑的制作方法
【專利說明】酪氨酸蛋白激酶抑制劑 發明領域
[0001] 本發明涉及新化合物在抑制Btk和用于治療由異常B-細胞活化導致的腫瘤、自身 免疫和炎性疾病中的用途。
[0002] 發明背景
[0003] 蛋白質激酶組成人類酶的最大家族之一并且通過添加磷酸基團到蛋白質上來調 節許多不同的信號傳導過程（T. Hunter，Cell 1987 50:823-829)。特別地，酪氨酸激酶磷 酸化蛋白質在酪氨酸殘基的酚部分。酪氨酸激酶家族包括控制細胞生長、迀移和分化的成 員。異常的激酶活性已經涉及許多人類疾病，包括癌癥、自身免疫疾病和炎性疾病。由于蛋 白質激酶屬于細胞信號傳導的關鍵調節劑，它們提供用小分子激酶抑制劑來調節細胞功能 的目標，并且因此成為了良好的藥物設計靶標。除了激酶介導的疾病過程的治療，激酶活性 的選擇性和有效抑制劑還可用于研究細胞信號傳導過程和鑒定其他具有治療意義的細胞 靶標。
[0004] 關于B細胞在自身免疫和/或炎性疾病的發病機制中的關鍵作用存在良好的證 據。消耗B細胞的基于蛋白質的治療劑如Rituxan針對自身抗體導致的炎性疾病如類風濕 性關節炎是有效的（Rastetter等人Annu Rev Med 2004 55:477)。因此，在B-細胞活化 中發揮作用的蛋白質激酶的抑制劑對于B細胞介導的疾病病理如自身抗體生成應該是有 用的治療劑。
[0005] 通過B-細胞受體（BCR)的信號傳導控制一系列B細胞應答，包括增殖和分化到成 熟的抗體生成細胞。BCR是B-細胞活性的關鍵調節點并且異常的信號傳導可以導致失調的 B-細胞增殖和病原性自身抗體的形成，其導致多種自身免疫疾病和/或炎性疾病。酪氨酸 蛋白激酶（Btk)是在BCR的膜近端和緊接下游的非-BCR相關的激酶。Btk的缺乏已經顯示 阻斷BCR信號傳導，并且因此Btk的抑制可以是阻斷B細胞介導的疾病過程的有用的治療 方法。
[0006] Btk是酪氨酸激酶Tec家族的成員，并且顯示是早期B細胞發育以及成熟B細胞活 化和存活的關鍵調節劑（Khan 等人 Immunity 1995 3:283 ;Ellmeier 等人 J. Exp. Med. 2000 192 :1611)。人中的Btk突變導致疾病X染色體連鎖性無 γ球蛋白血癥（XLA) (Rosen等人 New Eng. J. Med. 1995 333 :431 和 Lindvall 等人 Immunol. Rev. 2005 203 :200 中綜述）。這 些患者是免疫受損的，并且顯示受損的B細胞成熟，降低的免疫球蛋白和外周B細胞水平， 減少的不依賴T細胞的免疫應答以及在BCR刺激后的減弱的鈣動用。
[0007] 關于Btk在自身免疫疾病和炎性疾病中的作用的證據也已經由Btk-缺陷型小鼠 模型提供。在系統性紅斑狼瘡（SLE)的臨床前鼠模型中，Btk缺陷型小鼠顯示疾病進展的顯 著改善。此外，Btk-缺陷型小鼠對膠原誘導的關節炎具有抗性（Jansson和Holmdahl Clin. Exp. Immunol. 1993 94 :459)。已經證明選擇性Btk抑制劑在小鼠關節炎模型中的劑量依賴 性功效（Z. Pan 等人，Chem. Med Chem. 2007 2 :58-61) 〇
[0008] Btk還由除了 B-細胞之外可能涉及疾病過程的細胞表達。例如，Btk由肥大細胞 表達并且Btk缺陷型骨髓來源的肥大細胞顯示受損的抗原誘導的脫粒（Iwaki等人J. Biol. Chem. 2005 280:40261)。這顯示Btk可以用于治療病理性肥大細胞反應如變態反應和哮 喘。此外，其中缺乏Btk活性的來自XLA患者的單核細胞顯示在刺激后減少的TNFa生 成（Horwood等人J Exp Med 197:1603,2003)。因此，TNFa介導的炎癥可以由小分子 Btk抑制劑調節。此外，已經報道Btk在細胞凋亡中發揮作用（Islam和Smith Immunol. Rev. 2000 178 :49)，并且因此Btk抑制劑對于治療某些B-細胞淋巴瘤和白血病將是有用的 (Feldhahn 等人 J. Exp. Med. 2005 201 :1837)。
[0009] 發明概述
[0010] 本申請提供式I的Btk抑制劑化合物，它們的使用方法，如本文下面所述：
[0011] 本申請提供式I的化合物，
[0013] 其中：
[0014] R1是芐基或低級烷基，其各自任選地被一個或多個R1'取代；
[0015] R1'各自獨立地是低級烷基、鹵素或氰基；
[0016] X 是 CH 或 NR4;
[0017] R4是 C( = 0)C( = 0) nR4'；
[0018] R4'是低級烷基或低級鏈烯基；
[0019] η是0或 1;
[0020] 二二表示單鍵或雙鍵；
[0021] m是0或 1;
[0022] r 是 0 或 1 ;
[0023] Y 是 CN (R3) C ( = 0) R2、CH2或 N ;
[0024] R2是低級烷基、低級鏈烯基、C( = 0)或環烷基，其各自任選地被一個或多個R2'取 代；
[0025] R2'各自獨立地是低級烷基、低級鏈烯基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、鹵代低級烷 基或氰基；且
[0026] R3是H或低級烷基；
[0027] 或其藥學上可接受的鹽。
[0028] 本申請提供了治療炎性和/或自身免疫病癥的方法，包括對有此需要的患者施用 治療有效量的式I化合物。
[0029] 本申請提供了藥物組合物，其包含式I的化合物與至少一種藥學上可接受的載 體、賦形劑或稀釋劑。
[0030] 發明詳述
[0031]
[0032] 如本文使用的，短語"一（a) "或"一（an) "種實體是指一種或多種該實體；例如，一 種化合物指一種或多種化合物或至少一種化合物。因此，術語"一種（a) "（或"一種（an) ")， "一種或多種"和"至少一種"可以在本文中可交換使用。
[0033] 短語"如上文定義"是指如發明概述或最寬權利要求中提供的每個基團的最寬定 義。在下面提供的所有的其他實施方案中，可以在每個實施方案中存在并且沒有明確定義 的取代基保留在發明概述中提供的最寬定義。
[0034] 如在此說明書中使用的，不管在過渡性短語中或在權利要求的主體中，術語"包 含"和"包括"應當被解釋為具有開放式的含義。即，該術語應當被解釋為與短語"至少 具有"或"至少包括"同義。當在方法的上下文中使用時，術語"包括"是指該方法至少 包括所述的步驟，但是可以包括另外的步驟。當在化合物或組合物的上下文中使用時，術 語"包含"是指該化合物或組合物至少包括所述的特征或組分，但是還可以包括另外的特 征或組分。
[0035] 如本文中所用的，除非另外具體指出，單詞"或"的使用是"和/或"的"包括"意 思，而不是"或/或"的"排它"意思。
[0036] 本文中使用的術語"獨立地"是指變量被用于任何一種情況，而不考慮在相同的 化合物內存在或不存在具有相同或不同定義的變量。因此，在其中R"出現兩次并且被定義 為"獨立地為碳或氮"的化合物中，兩個R"可以是碳，兩個R"可以是氮，或者一個R"可 以是碳并且另一個是氮。
[0037] 在描繪或描述本發明中采用的或要求保護的化合物的任何部分或式中，任何變量 出現多于一次時，其在每一次出現時的定義獨立于其在每一次另外出現時的定義。此外，取 代基和/或變量的組合只有在這些化合物導致穩定的化合物的情況下才是允許的。
[0038] 在鍵末端處的符號或劃過鍵的"------"分別是指官能團或其他化學部 分與其作為一部分的分子的余下部分的連接點。因此，例如：
[0039] MeC ( = 0) OR4 其中
[0040] 劃入環體系中的鍵（與在明確的頂點處連接相反的）是指該鍵可以連接到任何適 宜的環原子上。
[0041] 如本文中所用的術語"任選的"或"任選地"是指隨后描述的事件或情形可以、但 不是必須發生，并且是指該描述包括事件或情形發生的情況，和它不發生的情況。例如，"任 選取代的"是指任選取代的部分可以結合氫原子或取代基。
[0042] 短語"任選的鍵"是指該鍵可以存在或可以不存在，并且是指該描述包括單鍵、雙 鍵或叁鍵。如果取代基被指定為是"鍵"或"不存在"，則連接到該取代基上的原子直接 連接。
[0043] 本文使用的術語"約"是指大致地、在...的附近、粗略地或大約。當術語"約" 與一個數值范圍一起使用時，它通過將邊界延伸高于和低于所列出的數值而改變該范圍。 通常，本文使用的術語"約"將數值改變到高于和低于所述的值至20%的方差的程度。
[0044] 式I的某些化合物可以顯示出互變異構現象。互變異構的化合物可以以兩 種或更多種可以相互轉化的種類存在。質子轉移的互變異構體由共價結合的氫原子 在兩個原子之間的迀移得到。互變異構體通常存在著平衡并且分離單個互變異構 體的嘗試通常制備出其化學和物理性質與化合物的混合物一致的混合物。平衡的位 置取決于在分子內的化學特征。例如，在許多脂族醛和酮如乙醛的情況下，酮形式占 優勢，而在酚類中，烯醇形式占優勢。常見的質子轉移的互變異構體包括酮/烯醇
酰胺/亞氨酸
和脒
> 互變異構體。后兩種在雜芳基和雜環中是特別 常見的，并且本發明包括化合物的所有互變異構形式。
[0045] 本文使用的技術和科學術語具有本發明所屬技術領域內的技術人員所通常理解 的含義，除非另外定義。本文參考本領域技術人員已知的各種方法和材料。列出藥理學 的通用原理的標準參考書包括Goodman和Gilman' s The Pharmacological Basis of Therapeutics，第 10版，McGraw Hill Companies Inc.，New York(2001)。可以將本領域技 術人員已知的任何適宜材料和/或方法用于實施本發明。但是，描述的是優選的材料和方 法。在下面的說明和實施例中涉及的材料、試劑等可獲自商業來源，除非另外指出。
[0046] 本文所述的定義可以被附加以形成化學上相關的組合，如"雜烷基芳基"、"鹵代烷 基雜芳基"、"芳基烷基雜環基"、"烷基羰基"、"烷氧基烷基"等。當術語"烷基"被用作另一 個術語之后的后綴時，如在"苯基烷基"或"羥烷基"中時，它意在表示如上定義的烷基，其 被一至兩個選自所述的另外具體標名的基團的取代基取代。因此，例如"苯基烷基"是指具 有1至2個苯基取代基的烷基，并且因此包括芐基、苯基乙基和聯苯。"烷基氨基烷基"是 具有1至2個烷基氨基取代基的烷基。"羥烷基"包括2-羥基乙基、2-羥基丙基、1_(羥甲 基）-2-甲基丙基、2-羥基丁基、2，3-二羥基丁基、2-(羥甲基）、3-羥基丙基等。因而，如本 文中所用的，術語"羥烷基"用來定義下面定義的雜烷基的子集。術語_(芳）烷基是指未 取代的烷基或芳烷基。術語（雜（hetero))芳基或（雜（het))芳基是指芳基或雜芳基。
[0047] 如本文中所用的術語"螺環烷基"是指螺環的環烷基，諸如，例如，螺[3. 3]庚烷。 如本文中所用的術語螺雜環烷基是指螺環的雜環烷基，諸如，例如，2,6_二氮雜螺[3.3]庚 烷。
[0048] 如本文中所用的術語"酰基"表示式_C( = 0)R的基團，其中R是氫或如本文中定 義的低級烷基。如本文中所用的術語"烷基羰基"表示式_C( = 0)R的基團，其中R是如 本文中定義的烷基。術語C16酰基是指基團-C( = 0)R，其含1-6個碳原子。如本文中所用 的術語"芳基羰基"表示式C( = 0)R的基團，其中R是芳基；如本文中所用的術語"苯甲 酰基"是其中R是苯基的"芳基羰基"。
[0049] 如本文中所用的術語"酯"表示式_C( = 0)0R的基團，其中R是如本文所定義的 低級烷基。
[0050] 如本文中所用的術語"烷基"表示含有1至10個碳原子的非支鏈或支鏈的飽和一 價烴殘基。術語"低級烷基"表示含有1至6個碳原子的直鏈或支鏈烴殘基。如本文中所 用的"C11。烷基"是指由1至10個碳構成的烷基。烷基的實例包括，但不限于，低級烷基， 包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基或戊基、異戊基、新戊基、己基、庚基 和辛基。
[0051 ] 當術語"烷基"被用作另一個術語之后的后綴時，如在"苯基烷基"或"羥烷基"中 時，它意在表示如上定義的烷基，其被一至兩個選自所述的另外具體標名的基團的取代基 取代。因此，例如"苯基烷基"表示基團W R"-，其中W是苯基，并且R"是如本文中定 義的亞烷基，其中理解的是苯基烷基部分的連接點將在亞烷基上。芳基烷基的實例包括但 是不限于芐基、苯基乙基、3-苯基丙基。術語"芳基烷基"或"芳烷基"被類似地解釋，不同 之處在于W是芳基。術語"（雜）芳基烷基"或"（雜）芳烷基"被類似地解釋，不同之 處在于R'任選是芳基或雜芳基。
[0052] 術語"鹵代烷基"或"鹵代-低級烷基"或"低級鹵代烷基"是指含1至6個碳原子 的直鏈或支鏈烴殘基，其中一個或多個碳原子被一個或多個鹵原子取代。
[0053] 如本文中所用的術語"亞烷基（alkylene或alkylenyl)"表示1至10個碳 原子的二價飽和直鏈烴基（例如（CH2)n)或2至10個碳原子的支鏈飽和二價烴基（例 如-CHMe-或-CH2CH(i-Pr) CH2-)，除非另外指出。除了在亞甲基的情況下之外，亞烷基的開 放價態不連接到相同的原子上。亞烷基的實例包括但是不限于：亞甲基、亞乙基、亞丙基、 2-甲基-亞丙基、1，1-二甲基-亞乙基、亞丁基、2-乙基亞丁基。
[0054] 如本文中所用的術語"烷氧基"表示-0-烷基，其中烷基如上定義，諸如甲氧基、 乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基，包括它們的 異構體。如本文中所用的"低級烷氧基"表示具有如上面定義的"低級烷基"基團的烷氧 基。如本文中所用的"C11。烷氧基"是指-〇-烷基，其中烷基是C1iq。
[0055] 術語"PCy3 "是指被三個環狀部分三取代的膦。
[0056] 術語"鹵代烷氧基"或"鹵代-低級烷氧基"或"低級鹵代烷氧基"是指低級烷氧 基，其中一個或多個碳原子被一個或多個鹵原子取代。
[0057] 如本文中所用的術語"羥烷基"表示如本文中定義的烷基，其中在不同碳原子上 的1至3個氫原子被羥基替代。
[0058] 如本文中所用的術語"烷基磺酰基"和"芳基磺酰基"是指式_S( = 0)2R的基 團，其中R分別是烷基或芳基，并且烷基和芳基如本文中定義。如本文中所用的術語"雜烷 基磺酰基"表示式_S( = 0)2R的基團，其中R是如本文中定義的"雜烷基"。
[0059] 如本文中所用的術語"烷基磺酰氨基"和"芳基磺酰氨基"是指式-NR' S(= 〇)2R的基團，其中R分別是烷基或芳基，R'是氫或C13烷基，并且烷基和芳基如本文中所定 義。
[0060] 如本文中所用的術語"環烷基"是指含有3至8個碳原子的飽和碳環，即環丙基、 環丁基、環戊基、環己基、環庚基或環辛基。如本文中所用的"C37環烷基"是指由在碳環 中的3至7個碳構成的環烷基。
[0061] 如本文中所用的術語"羧基-烷基"是指烷基部分，其中一個氫原子已經被羧基 替代，其中應理解，雜烷基的連接點是通過碳原子。術語"羧基（carboxy或carboxyl) "是 指-CO2H部分。
[0062] 如本文中所用的術語"雜芳基"或"雜芳族"是指5至12個環原子的單環或雙 環基團，其具有至少一個芳族或部分不飽和的環，每個環含有4至8個原子，結合有一個或 多個N、0或S雜原子，其余環原子是碳，其中理解的是雜芳基的連接點將在芳族或部分不飽 和的環上。如本領域中技術人員周知的，雜芳基環比它們的全碳副本具有更低的芳族特性。 因此，對于本發明的目的而言，雜芳基只需要具有一定程度的芳族特性。雜芳基部分的實例 包括具有5至6個環原子和1至3個雜原子的單環芳族雜環，包括但不限于，吡啶基、嘧啶 基、吡嗪基、噁嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、4, 5-二氫-噁唑基、5，6-二氫-4H- [ 1， 3]噁唑基、異噁唑、噻唑、異噻唑、三唑啉、噻二唑和噁二唑啉（oxadiaxoline)，它們可以任 選被1個或多個，優選1或2個取代基取代，所述的取代基選自羥基、氰基、烷基、烷氧基、硫 代、低級鹵代烷氧基、烷硫基、鹵素、低級鹵代烷基、烷基亞磺酰基、烷基磺酰基、鹵素、氨基、 烷基氣基、^烷基氣基、氣基烷基、烷基氣基烷基和^烷基氣基烷基、硝基、烷氧基幾基和氣 基甲酰基、烷基氨基甲酰基、二烷基氨基甲酰基、芳基氨基甲酰基、烷基羰基氨基和芳基羰 基氨基。雙環部分的實例包括但不限于喹啉基、異喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁 唑、苯并異噁唑、苯并噻唑、萘啶基、5,6,7,8_四氫-[1，6]萘啶基和苯并異噻唑。雙環部分 可以在任一環上任選取代，但是連接點在含有雜原子的環上。
[0063] 如本文中所用的術語"雜環基"、"雜環烷基"或"雜環"表示由一個或多個 環，優選1至2個環（包括螺環系統）組成的一價飽和環狀基團，每個環3至8個原子，其 結合有一個或多個環雜原子（選自N，0或S (0)。2)，并且其可以任選獨立地被一個或多個、 優選1個或2個取代基取代，所述的取代基選自羥基、氧代、氰基、低級烷基、低級烷氧基、低 級鹵代烷氧基、燒硫基、鹵素、低級鹵代烷基、羥基烷基、硝基、烷氧基幾基、氣基、烷基氣基、 烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基 氨基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基及其離子形式，除非另外 指出。雜環基的實例包括但不限于嗎啉基、哌嗪基、哌啶基、氮雜環丁烷基、吡咯烷基、六氫 氮雜革基、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、噁唑烷基、噻唑烷基、異噁唑烷基、四氫 吡喃基、硫代嗎啉基、奎寧環基和咪唑啉基及其離子形式。實例還可以是雙環的，諸如，例 如，3,8-二氮雜-雙環[3. 2. 1]辛烷、2, 5-二氮雜-雙環[2. 2. 2]辛烷或八氫-吡嗪并[2， 1-c] [1，4]噁嗪。
[0064] Btk抑制劑
[0065] 本申請提供式I的化合物，
[0067] 其中：
[0068] R1是芐基或低級烷基，其各自任選地被一個或多個R1'取代；
[0069] R1'各自獨立地是低級烷基、鹵素或氰基；
[0070] X 是 CH 或 NR4;
[0071] R4是 C( = 0)C( = 0) nR4'；
[0072] R4'是低級烷基或低級鏈烯基；
[0073] η 是 0 或 I ;
[0074] t表示單鍵或雙鍵；
[0075] m 是 0 或 1 ;
[0076] r 是 0 或 1 ;
[0077] Y 是 CN (R3) C ( = 0) R2、CH2或 N ;
[0078] R2是低級烷基、低級鏈烯基、C ( = 0)或環烷基，其各自任選地被一個或多個R 2'取 代；
[0079] R2各自獨立地是低級烷基、低級鏈烯基、氣基、烷基氣基、^烷基氣基、鹵代低級燒 基或氰基；且
[0080] R3是H或低級烷基；
[0081] 或其藥學上可接受的鹽。
[0082] 本申請提供式I的化合物，其中X是CH。
[0083] 本申請提供上述式I的化合物，其中Y是C。
[0084] 本申請提供上述式I的化合物，其中R3是H。
[0085] 本申請提供上述式I的化合物，其中R1是芐基，其任選地被一個或多個R "取代。
[0086] 本申請提供上述式I的化合物，其中R1是低級烷基，其任選地被一個或多個R 取 代。
[0087] 本申請提供任意上述式I的化合物，其中R2是低級鏈烯基，其任選地被一個或多 個R2'取代。
[0088] 本申請提供任意上述式I的化合物，其中R2是C ( = 0)，其任選地被一個或多個R2' 取代。
[0089] 本申請提供式I的化合物，其中X是NR4。
[0090] 本申請提供上述式I的化合物，其中Y是CH2。
[0091] 本申請提供上述式I的化合物，其中R4是C( = 0) R 4'。
[0092] 本申請提供上述式I的化合物，其中R4'是低級鏈烯基。
[0093] 或者，本申請提供上述式I的化合物，其中R4是C( = 0)C( = 0)R4'。
[0094] 本申請提供上述式I的化合物，其中R4'是低級烷基。
[0095] 本申請提供式I的化合物，其選自：
[0096]
CN 105142640 A 說明書 9/58 頁
CN 105142640 A 說明書 10/58 頁
[0099] 本申請提供了治療炎性和/或自身免疫病癥的方法，包括對有此需要的患者施用 治療有效量的式I的化合物。
[0100] 本申請提供了治療類風濕性關節炎的方法，包括對有此需要的患者施用治療有效 量的式I的