本發明涉及包含5α-還原酶(mei)抑制劑作(zuo)為藥物活性物質的組合物。

發明背景

為了將血流中的有(you)效(xiao)血漿藥物濃度(du)維持(chi)(chi)特定(ding)時(shi)間，同(tong)時(shi)使多次給(gei)藥所致(zhi)的副(fu)作用最(zui)小化，設計緩釋(shi)制劑以在(zai)單次給(gei)藥下持(chi)(chi)續(xu)釋(shi)放藥理活性成分。

液(ye)(ye)晶(jing)(jing)是(shi)與緩釋(shi)制劑(ji)相關的(de)技(ji)術。具有非層狀和雙連續結構(gou)的(de)液(ye)(ye)晶(jing)(jing)適合(he)用于(yu)緩釋(shi)注射(she)藥(yao)物遞送(song)系(xi)統。在肌(ji)內或(huo)皮下注射(she)含藥(yao)液(ye)(ye)晶(jing)(jing)制劑(ji)的(de)部(bu)位形成凝膠型液(ye)(ye)晶(jing)(jing)，并且藥(yao)物以恒(heng)定速率釋(shi)放數月(yue)，從而作為緩釋(shi)注射(she)發揮(hui)作用。因此，液(ye)(ye)晶(jing)(jing)技(ji)術允許提供這樣的(de)藥(yao)物組合(he)物，其提高用藥(yao)順(shun)應性并長時(shi)間保持藥(yao)效。

5α-還(huan)原(yuan)酶是催化前列腺、毛(mao)囊、皮脂腺等中的(de)睪酮(tong)(一種雄激(ji)素)轉(zhuan)化為雙(shuang)氫睪酮(tong)(DHT)的(de)酶。已知雙(shuang)氫睪酮(tong)與脫(tuo)發和(he)良(liang)性(xing)前列腺增生(sheng)等相關。5α-還(huan)原(yuan)酶抑(yi)制劑抑(yi)制組織中雙(shuang)氫睪酮(tong)的(de)產生(sheng)，用(yong)作良(liang)性(xing)前列腺增生(sheng)的(de)治(zhi)療(liao)藥，并用(yong)于脫(tuo)發的(de)預防和(he)治(zhi)療(liao)。

良性(xing)(xing)(xing)前(qian)(qian)(qian)列(lie)(lie)腺(xian)(xian)(xian)增(zeng)生(sheng)(sheng)(sheng)(BPH)是(shi)老年(nian)病，其中(zhong)尿道(dao)受壓導(dao)致(zhi)尿痛(tong)。良性(xing)(xing)(xing)前(qian)(qian)(qian)列(lie)(lie)腺(xian)(xian)(xian)增(zeng)生(sheng)(sheng)(sheng)病因(yin)是(shi)衰老和雄(xiong)激(ji)素。在(zai)前(qian)(qian)(qian)列(lie)(lie)腺(xian)(xian)(xian)中(zhong)通過5α-還(huan)原(yuan)酶(mei)將睪酮轉化(hua)為雙氫睪酮引發前(qian)(qian)(qian)列(lie)(lie)腺(xian)(xian)(xian)的(de)(de)(de)生(sheng)(sheng)(sheng)長(chang)和增(zeng)大，導(dao)致(zhi)良性(xing)(xing)(xing)前(qian)(qian)(qian)列(lie)(lie)腺(xian)(xian)(xian)增(zeng)生(sheng)(sheng)(sheng)發生(sheng)(sheng)(sheng)。這(zhe)種疾病可通過切除前(qian)(qian)(qian)列(lie)(lie)腺(xian)(xian)(xian)組(zu)織來治(zhi)療(liao)。但是(shi)，優選的(de)(de)(de)是(shi)藥物治(zhi)療(liao)，這(zhe)不(bu)僅是(shi)因(yin)為外科手術對于老年(nian)患(huan)者(zhe)是(shi)受到限制的(de)(de)(de)，也是(shi)因(yin)為存在(zai)術后副(fu)作用和復發。5α-還(huan)原(yuan)酶(mei)抑制劑通過選擇(ze)性(xing)(xing)(xing)抑制雙氫睪酮的(de)(de)(de)產(chan)生(sheng)(sheng)(sheng)而(er)表現出抗(kang)雄(xiong)激(ji)素作用并(bing)縮(suo)小增(zeng)大的(de)(de)(de)前(qian)(qian)(qian)列(lie)(lie)腺(xian)(xian)(xian)，從而(er)緩解(jie)尿痛(tong)。

脫(tuo)發(fa)(fa)(fa)是(shi)其中(zhong)毛(mao)發(fa)(fa)(fa)脫(tuo)落速度大(da)于毛(mao)發(fa)(fa)(fa)再(zai)生(sheng)速度的(de)病況，并且有(you)多種病因，包括遺傳背景、營養缺(que)乏、壓力等。雄激素(su)源性(xing)脫(tuo)發(fa)(fa)(fa)是(shi)最常見的(de)毛(mao)發(fa)(fa)(fa)脫(tuo)落，其與雙氫睪(gao)(gao)酮的(de)過(guo)度產(chan)生(sheng)有(you)關。具(ju)體地說，雙氫睪(gao)(gao)酮通(tong)過(guo)減少毛(mao)囊周(zhou)圍的(de)能量產(chan)生(sheng)和蛋白合成(cheng)而(er)抑(yi)制(zhi)毛(mao)囊細(xi)胞的(de)生(sheng)長，同時(shi)誘導(dao)造(zao)成(cheng)脫(tuo)發(fa)(fa)(fa)的(de)蛋白的(de)形(xing)成(cheng)，從(cong)而(er)引發(fa)(fa)(fa)雄激素(su)源性(xing)脫(tuo)發(fa)(fa)(fa)。另外，毛(mao)發(fa)(fa)(fa)脫(tuo)落持續的(de)組(zu)織比其它頭(tou)皮組(zu)織具(ju)有(you)更(geng)高的(de)5α-還原酶活性(xing)。因此，5α-還原酶抑(yi)制(zhi)劑適(shi)于通(tong)過(guo)抑(yi)制(zhi)雙氫睪(gao)(gao)酮活性(xing)而(er)有(you)效(xiao)預防和治療雄激素(su)源性(xing)脫(tuo)發(fa)(fa)(fa)。

可(ke)商(shang)購的(de)(de)5α-還(huan)原(yuan)(yuan)酶抑制(zhi)劑(ji)(ji)目(mu)前有(you)非那(nei)雄胺(an)度他雄胺(an)等。非那(nei)雄胺(an)是(shi)II型5α-還(huan)原(yuan)(yuan)酶抑制(zhi)劑(ji)(ji)，并且每(mei)日(ri)(ri)一(yi)次(ci)(ci)(ci)給藥(yao)，對(dui)于(yu)良性前列腺(xian)增生是(shi)5mg，對(dui)于(yu)脫發(fa)是(shi)1mg。度他雄胺(an)抑制(zhi)I型和(he)II型5α-還(huan)原(yuan)(yuan)酶，并且每(mei)日(ri)(ri)一(yi)次(ci)(ci)(ci)給藥(yao)，對(dui)于(yu)良性前列腺(xian)增生和(he)脫發(fa)均為(wei)0.5mg。認為(wei)5α-還(huan)原(yuan)(yuan)酶抑制(zhi)劑(ji)(ji)是(shi)相(xiang)對(dui)安全(quan)的(de)(de)治療藥(yao)，因為(wei)它們對(dui)雄激素睪(gao)酮沒有(you)作用(yong)，但是(shi)選(xuan)擇性地抑制(zhi)雙(shuang)氫(qing)睪(gao)酮的(de)(de)產生。另(ling)外，對(dui)于(yu)良性前列腺(xian)增生或脫發(fa)的(de)(de)治療，需要患(huan)者(zhe)的(de)(de)長期(qi)或終生用(yong)藥(yao)。因此(ci)，即便是(shi)將(jiang)它們設計(ji)為(wei)每(mei)日(ri)(ri)一(yi)次(ci)(ci)(ci)給藥(yao)，可(ke)商(shang)購的(de)(de)藥(yao)物(wu)也(ye)具有(you)較差的(de)(de)用(yong)藥(yao)順應性。

基于既往發明，本(ben)發明人提供(gong)包含5α-還原酶抑制(zhi)劑(ji)作(zuo)為(wei)藥物(wu)活(huo)性(xing)劑(ji)的(de)藥物(wu)組合物(wu)，其在無水性(xing)液(ye)(ye)體(ti)存(cun)在時(shi)(shi)以(yi)液(ye)(ye)相存(cun)在，并且在暴露于水性(xing)液(ye)(ye)體(ti)時(shi)(shi)形成液(ye)(ye)晶。設計所(suo)述藥物(wu)組合物(wu)以(yi)緩釋藥物(wu)活(huo)性(xing)物(wu)質(zhi)5α-還原酶抑制(zhi)劑(ji)，從而(er)改善安全性(xing)和(he)用(yong)藥順應(ying)性(xing)。

以(yi)前，本(ben)發(fa)明(ming)(ming)人發(fa)明(ming)(ming)了(le)使用液晶技術的緩釋液體預濃(nong)縮液，以(yi)及包含其的藥物組合物，如韓國專利申(shen)請第KR10-號(hao)、第KR10-號(hao)、第KR10-號(hao)和第KR10-號(hao)中所(suo)記載。

但是，以這種預(yu)濃(nong)縮液(ye)注(zhu)射5α-還原酶抑制(zhi)劑可能(neng)導(dao)致注(zhu)射部(bu)(bu)位的(de)(de)嚴(yan)重(zhong)刺(ci)激。因為對于產品開發(fa)和臨床應用應考慮安(an)全(quan)性，因此，存在對新的(de)(de)制(zhi)劑的(de)(de)需求，所述制(zhi)劑克服局部(bu)(bu)注(zhu)射5α-還原酶抑制(zhi)劑時(shi)的(de)(de)嚴(yan)重(zhong)刺(ci)激問題，同時(shi)還通過液(ye)晶(jing)形成(cheng)來(lai)實現緩(huan)釋。

下(xia)文(wen)引用與本發明相(xiang)關的現有技術。

國際(ji)專利公布第(di)WO 1996/012817號(hao)公開了使(shi)用(yong)(yong)可用(yong)(yong)于治(zhi)療(liao)(liao)痤(cuo)瘡的(de)藥物(wu)活性物(wu)質的(de)組(zu)合(he)方(fang)法。簡言之，將5α-還原酶抑(yi)制劑和抗炎藥聯(lian)合(he)給藥用(yong)(yong)于治(zhi)療(liao)(liao)痤(cuo)瘡。該專利申請的(de)發(fa)明與液晶無關(guan)(guan)，并(bing)且因(yin)關(guan)(guan)注痤(cuo)瘡治(zhi)療(liao)(liao)而不同于本發(fa)明。

國際專利(li)公(gong)布第WO 2004/006937號記載了非(fei)(fei)生物降解(jie)聚合(he)(he)物系緩釋組合(he)(he)物，其(qi)(qi)可用(yong)(yong)作皮下植入(ru)物組合(he)(he)物。另(ling)外，5α-還(huan)原酶(mei)抑(yi)制(zhi)劑，尤其(qi)(qi)是(shi)(shi)非(fei)(fei)那雄(xiong)胺或度他雄(xiong)胺可用(yong)(yong)作該皮下植入(ru)物組合(he)(he)物的活(huo)性成分。但(dan)是(shi)(shi)，該專利(li)申請因組合(he)(he)物不能形成液晶和(he)采用(yong)(yong)非(fei)(fei)生物降解(jie)聚合(he)(he)物而不同于本(ben)發明(ming)。

國際專(zhuan)利(li)公布第WO 2013/142274號公開了降低排尿(niao)頻(pin)率的方法(fa)，其包括將鎮痛(tong)藥與5α-還原(yuan)酶抑制劑聯合(he)給藥。但是，該專(zhuan)利(li)申請因(yin)與液晶無(wu)關并且關注排尿(niao)頻(pin)率治療而不同于本發明。

美(mei)國(guo)專(zhuan)(zhuan)利第6,486,204號公開了通過(guo)將(jiang)羅(luo)非昔布(一種選擇性抑(yi)制(zhi)COX-2的(de)非甾體抗炎藥(yao))單(dan)獨給藥(yao)或與其它藥(yao)物如5α-還原酶抑(yi)制(zhi)劑組合(he)給藥(yao)來(lai)治療或預防前列腺(xian)癌的(de)方法。但是，該專(zhuan)(zhuan)利沒有提到任(ren)何形成液晶的(de)組合(he)物，并(bing)且涉及羅(luo)非昔布作為抗癌藥(yao)的(de)用途，因此其不同于本發明。

美國專利(li)申請公(gong)布第2006/0204588號公(gong)開(kai)了可注(zhu)射的(de)(de)儲庫(ku)劑(ji)(ji)形的(de)(de)納米粒(li)制劑(ji)(ji)，其(qi)粒(li)徑小(xiao)(xiao)于(yu)2000nm。非那雄胺(an)、度(du)他雄胺(an)或坦索羅新(xin)可用作藥物活性劑(ji)(ji)，并(bing)與磷脂和聚氧乙(yi)(yi)烯(xi)山梨(li)糖醇酐(gan)單油(you)酸酯(zhi)穩定劑(ji)(ji)一起(qi)配制。但是(shi)，該(gai)(gai)專利(li)申請的(de)(de)組合物不能形成液晶，包含粒(li)徑小(xiao)(xiao)于(yu)2000nm的(de)(de)微(wei)粒(li)，并(bing)且聚氧乙(yi)(yi)烯(xi)山梨(li)糖醇酐(gan)單油(you)酸酯(zhi)是(shi)其(qi)中(zhong)聚環氧乙(yi)(yi)烷呈交聯狀的(de)(de)大分子。因此，該(gai)(gai)美國專利(li)不同于(yu)本(ben)發(fa)明，本(ben)發(fa)明不形成微(wei)粒(li)。

美國申請公布第(di)2013/0251786號公開(kai)了包(bao)含透明(ming)質(zhi)(zhi)酸降解酶(mei)(mei)的脂(zhi)(zhi)(zhi)質(zhi)(zhi)組(zu)合(he)物，其用于(yu)治療良性前(qian)列腺增(zeng)生，也引入(ru)5α-還原酶(mei)(mei)抑制劑作(zuo)為(wei)可聯合(he)給(gei)(gei)藥的治療劑。另(ling)外，該專(zhuan)利申請公開(kai)了磷脂(zhi)(zhi)(zhi)酰膽堿用作(zuo)脂(zhi)(zhi)(zhi)質(zhi)(zhi)體(ti)中涉(she)及的兩親(qin)性脂(zhi)(zhi)(zhi)質(zhi)(zhi)。但是，該專(zhuan)利申請的組(zu)合(he)物不形成液晶(jing)，并且與5α-還原酶(mei)(mei)抑制劑一起給(gei)(gei)藥的透明(ming)質(zhi)(zhi)酸降解酶(mei)(mei)未用于(yu)本(ben)發明(ming)。因(yin)此，該專(zhuan)利申請不同于(yu)本(ben)發明(ming)。

[相關技術文件]

[專利文件]

(專(zhuan)利文件1)韓國專(zhuan)利申(shen)請第10-號

(專利(li)文件2)韓國專利(li)申請(qing)第10-號

(專利文件3)韓國(guo)專利申(shen)請第(di)10-號

(專利文件4)韓國專利申請第(di)10-號

(專利文(wen)件5)國際專利公布第(di)WO 1996/012817號

(專利文件6)國際(ji)專利公布(bu)第WO 2004/006937號(hao)

(專利文(wen)件7)國(guo)際專利公(gong)布第(di)WO 2013/142274號

(專利文件8)美國專利第6,486,204號

(專(zhuan)利(li)文(wen)件9)美國專(zhuan)利(li)公布第US 2006/0204588號

(專利(li)文件(jian)10)美國專利(li)公布第US 2013/0251786號(hao)

發明公開

技術問題

因此(ci)，本發(fa)明的目的是(shi)提(ti)供包含5α-還原酶抑制劑的藥(yao)物(wu)組合物(wu)，所述5α-還原酶抑制劑被緩釋以改善患者(zhe)的用藥(yao)順(shun)應性并延長藥(yao)效。

本發明的(de)另一目的(de)是提供(gong)藥物組合物，其克(ke)服與5α-還原酶抑制劑的(de)局部給藥相關的(de)問題。

技術方案

本發明(ming)提供組合物，其包含：

5α-還原酶抑(yi)制劑；和

非甾體(ti)抗炎藥(NSAID)、皮(pi)質類固醇或它們的混合物(wu)，

其中(zhong)所述組(zu)合物在(zai)無水(shui)性液體(ti)存在(zai)時以脂質相(xiang)存在(zai)，并且在(zai)暴露于水(shui)性液體(ti)時形成液晶。

本發明將5α-還原(yuan)酶抑制劑與非甾(zai)體抗(kang)炎藥、皮質類固(gu)醇或它們(men)的(de)混(hun)合物組合給藥來改(gai)善安全性，顯(xian)著降低(di)局部刺(ci)激如發生(sheng)在5α-還原(yuan)酶抑制劑注(zhu)射(she)部位的(de)紅斑、炎癥等。

另(ling)外，本發明的(de)組(zu)合物(wu)(wu)在(zai)無水性(xing)液體(ti)存在(zai)時(shi)(shi)(shi)以脂(zhi)質(zhi)液相存在(zai)，但是在(zai)暴(bao)露于水性(xing)液體(ti)(如(ru)在(zai)注(zhu)射入(ru)體(ti)內)時(shi)(shi)(shi)轉化為液晶(jing)(jing)(jing)，并因此具有高安全性(xing)。在(zai)注(zhu)射入(ru)體(ti)內后，組(zu)合物(wu)(wu)形成(cheng)液晶(jing)(jing)(jing)。結果是，5α-還(huan)原酶抑(yi)制劑(ji)和非(fei)甾體(ti)抗炎藥(yao)(yao)和/或皮質(zhi)類固醇從(cong)(cong)液晶(jing)(jing)(jing)中(zhong)緩慢釋放(fang)一周(zhou)或更長時(shi)(shi)(shi)間，并且優選(xuan)一個月(yue)或更長時(shi)(shi)(shi)間，從(cong)(cong)而提高患者的(de)用(yong)藥(yao)(yao)順(shun)應性(xing)和藥(yao)(yao)效(xiao)持(chi)續時(shi)(shi)(shi)間。

5α-還(huan)原酶(mei)抑制(zhi)劑(ji)(ji)阻斷睪(gao)(gao)酮(tong)向雙(shuang)氫睪(gao)(gao)酮(tong)(DHT)的(de)(de)(de)(de)轉化(這是(shi)造成前(qian)列(lie)腺肥大(da)的(de)(de)(de)(de)原因)以降少前(qian)列(lie)腺組織的(de)(de)(de)(de)分(fen)化并(bing)減小其體積，從而提高(gao)尿流率并(bing)緩解尿痛(tong)。由于(yu)對雙(shuang)氫睪(gao)(gao)酮(tong)的(de)(de)(de)(de)這種阻斷作用(yong)(yong)(yong)，5α-還(huan)原酶(mei)抑制(zhi)劑(ji)(ji)用(yong)(yong)(yong)于(yu)治(zhi)療良性(xing)前(qian)列(lie)腺增(zeng)生、雄(xiong)激素源性(xing)脫(tuo)發(fa)和多毛癥，并(bing)用(yong)(yong)(yong)作根治(zhi)性(xing)前(qian)列(lie)腺切(qie)除術后的(de)(de)(de)(de)輔助治(zhi)療。然而，雖然它們的(de)(de)(de)(de)療效要求數(shu)月或更長時間的(de)(de)(de)(de)給藥，但是(shi)可(ke)商購的(de)(de)(de)(de)是(shi)它們的(de)(de)(de)(de)用(yong)(yong)(yong)于(yu)口服用(yong)(yong)(yong)藥每日劑(ji)(ji)量的(de)(de)(de)(de)制(zhi)劑(ji)(ji)。

可(ke)作為本發(fa)明的(de)(de)藥物活性成分的(de)(de)5α-還(huan)原(yuan)酶(mei)抑制(zhi)劑(ji)可(ke)選(xuan)(xuan)自(zi)度他雄(xiong)胺(an)、非那雄(xiong)胺(an)、貝(bei)氯特(te)(te)來、愛普列(lie)特(te)(te)、艾宗特(te)(te)來、拉匹雄(xiong)胺(an)(lapisteride)、妥(tuo)羅特(te)(te)來(turosteride)、它(ta)(ta)們的(de)(de)藥學上可(ke)接受(shou)的(de)(de)鹽以及它(ta)(ta)們的(de)(de)組合(he)。優選(xuan)(xuan)地，5α-還(huan)原(yuan)酶(mei)抑制(zhi)劑(ji)可(ke)選(xuan)(xuan)自(zi)度他雄(xiong)胺(an)、非那雄(xiong)胺(an)、它(ta)(ta)們的(de)(de)藥學上可(ke)接受(shou)的(de)(de)鹽以及它(ta)(ta)們的(de)(de)組合(he)。更優選(xuan)(xuan)地，5α-還(huan)原(yuan)酶(mei)抑制(zhi)劑(ji)可(ke)為度他雄(xiong)胺(an)或其(qi)藥學上可(ke)接受(shou)的(de)(de)鹽，但并(bing)不限于其(qi)。

非(fei)(fei)甾(zai)體(ti)抗(kang)(kang)炎藥(yao)是(shi)一(yi)類(lei)提供(gong)鎮痛、解(jie)熱和抗(kang)(kang)炎作用的(de)(de)(de)、無(wu)甾(zai)體(ti)結構的(de)(de)(de)藥(yao)物。它(ta)們(men)的(de)(de)(de)療(liao)(liao)效來自(zi)(zi)抑制(zhi)COX酶(mei)(環(huan)氧合(he)酶(mei))的(de)(de)(de)活(huo)性，從而抑制(zhi)前列腺素(其(qi)是(shi)造成炎癥的(de)(de)(de)主(zhu)要原因)的(de)(de)(de)合(he)成。根據本發明(ming)，非(fei)(fei)甾(zai)體(ti)抗(kang)(kang)炎藥(yao)可選(xuan)(xuan)(xuan)自(zi)(zi)醋氯(lv)芬(fen)(fen)(fen)(fen)酸(suan)(suan)、阿(a)(a)(a)西美(mei)(mei)(mei)辛(xin)(xin)(xin)、阿(a)(a)(a)明(ming)洛(luo)(luo)(luo)(luo)芬(fen)(fen)(fen)(fen)、氨芬(fen)(fen)(fen)(fen)酸(suan)(suan)、阿(a)(a)(a)扎(zha)(zha)丙(bing)(bing)宗、阿(a)(a)(a)司(si)匹林、溴芬(fen)(fen)(fen)(fen)酸(suan)(suan)、丁(ding)苯羥(qian)(qian)酸(suan)(suan)、塞來昔(xi)布、水楊(yang)酸(suan)(suan)膽堿、辛(xin)(xin)(xin)諾(nuo)昔(xi)康(kang)(kang)(cinnoxicam)、氯(lv)尼(ni)(ni)辛(xin)(xin)(xin)、右(you)布洛(luo)(luo)(luo)(luo)芬(fen)(fen)(fen)(fen)、右(you)酮(tong)(tong)(tong)洛(luo)(luo)(luo)(luo)芬(fen)(fen)(fen)(fen)、雙(shuang)氯(lv)芬(fen)(fen)(fen)(fen)酸(suan)(suan)、二氟(fu)(fu)(fu)(fu)尼(ni)(ni)柳(liu)、依莫法宗、依托(tuo)度酸(suan)(suan)、依托(tuo)考昔(xi)、乙(yi)水楊(yang)胺(an)、聯苯乙(yi)酸(suan)(suan)、非(fei)(fei)諾(nuo)洛(luo)(luo)(luo)(luo)芬(fen)(fen)(fen)(fen)、氟(fu)(fu)(fu)(fu)芬(fen)(fen)(fen)(fen)那酸(suan)(suan)、氟(fu)(fu)(fu)(fu)比洛(luo)(luo)(luo)(luo)芬(fen)(fen)(fen)(fen)、布洛(luo)(luo)(luo)(luo)芬(fen)(fen)(fen)(fen)、水楊(yang)酸(suan)(suan)咪(mi)唑、吲(yin)哚美(mei)(mei)(mei)辛(xin)(xin)(xin)、異丙(bing)(bing)安(an)替(ti)比林、酮(tong)(tong)(tong)洛(luo)(luo)(luo)(luo)芬(fen)(fen)(fen)(fen)、酮(tong)(tong)(tong)咯(ge)酸(suan)(suan)、氯(lv)諾(nuo)昔(xi)康(kang)(kang)、洛(luo)(luo)(luo)(luo)索洛(luo)(luo)(luo)(luo)芬(fen)(fen)(fen)(fen)、甲氯(lv)芬(fen)(fen)(fen)(fen)那酸(suan)(suan)、美(mei)(mei)(mei)洛(luo)(luo)(luo)(luo)昔(xi)康(kang)(kang)、甲芬(fen)(fen)(fen)(fen)那酸(suan)(suan)、嗎尼(ni)(ni)氟(fu)(fu)(fu)(fu)酯、萘丁(ding)美(mei)(mei)(mei)酮(tong)(tong)(tong)、萘普(pu)(pu)生(sheng)、奈(nai)福泮、尼(ni)(ni)美(mei)(mei)(mei)舒利、奧沙普(pu)(pu)秦、羥(qian)(qian)布宗、培比洛(luo)(luo)(luo)(luo)芬(fen)(fen)(fen)(fen)、保泰松、吡(bi)羅昔(xi)康(kang)(kang)、普(pu)(pu)拉(la)洛(luo)(luo)(luo)(luo)芬(fen)(fen)(fen)(fen)、丙(bing)(bing)谷美(mei)(mei)(mei)辛(xin)(xin)(xin)、羅非(fei)(fei)昔(xi)布、雙(shuang)水楊(yang)酯、水楊(yang)酸(suan)(suan)鹽(yan)(yan)、舒林酸(suan)(suan)、他尼(ni)(ni)氟(fu)(fu)(fu)(fu)酯、替(ti)諾(nuo)昔(xi)康(kang)(kang)、噻洛(luo)(luo)(luo)(luo)芬(fen)(fen)(fen)(fen)酸(suan)(suan)、托(tuo)芬(fen)(fen)(fen)(fen)那酸(suan)(suan)、托(tuo)美(mei)(mei)(mei)丁(ding)、伐(fa)地(di)(di)考昔(xi)、扎(zha)(zha)托(tuo)洛(luo)(luo)(luo)(luo)芬(fen)(fen)(fen)(fen)、它(ta)們(men)的(de)(de)(de)藥(yao)學上可接受(shou)的(de)(de)(de)鹽(yan)(yan)以及它(ta)們(men)的(de)(de)(de)組合(he)。優(you)選(xuan)(xuan)(xuan)地(di)(di)，非(fei)(fei)甾(zai)體(ti)抗(kang)(kang)炎藥(yao)可選(xuan)(xuan)(xuan)自(zi)(zi)右(you)酮(tong)(tong)(tong)洛(luo)(luo)(luo)(luo)芬(fen)(fen)(fen)(fen)、布洛(luo)(luo)(luo)(luo)芬(fen)(fen)(fen)(fen)、吲(yin)哚美(mei)(mei)(mei)辛(xin)(xin)(xin)、酮(tong)(tong)(tong)洛(luo)(luo)(luo)(luo)芬(fen)(fen)(fen)(fen)、酮(tong)(tong)(tong)咯(ge)酸(suan)(suan)、氯(lv)諾(nuo)昔(xi)康(kang)(kang)、美(mei)(mei)(mei)洛(luo)(luo)(luo)(luo)昔(xi)康(kang)(kang)、奈(nai)福泮、吡(bi)羅昔(xi)康(kang)(kang)、它(ta)們(men)的(de)(de)(de)藥(yao)學上可接受(shou)的(de)(de)(de)鹽(yan)(yan)以及它(ta)們(men)的(de)(de)(de)組合(he)。更優(you)選(xuan)(xuan)(xuan)地(di)(di)，非(fei)(fei)甾(zai)體(ti)抗(kang)(kang)炎藥(yao)可選(xuan)(xuan)(xuan)自(zi)(zi)氯(lv)諾(nuo)昔(xi)康(kang)(kang)、美(mei)(mei)(mei)洛(luo)(luo)(luo)(luo)昔(xi)康(kang)(kang)、它(ta)們(men)的(de)(de)(de)藥(yao)學上可接受(shou)的(de)(de)(de)鹽(yan)(yan)以及它(ta)們(men)的(de)(de)(de)組合(he)，而不限于(yu)它(ta)們(men)。皮質類(lei)固醇是(shi)具(ju)有(you)療(liao)(liao)效如(ru)抗(kang)(kang)炎、免疫抑制(zhi)等的(de)(de)(de)藥(yao)物。

當皮(pi)質(zhi)類固(gu)醇(chun)結合到糖(tang)皮(pi)質(zhi)激素(su)受(shou)體時，脂(zhi)(zhi)皮(pi)質(zhi)蛋白(bai)的(de)(de)合成得到促進，而脂(zhi)(zhi)皮(pi)質(zhi)蛋白(bai)抑(yi)制(zhi)磷脂(zhi)(zhi)酶(mei)-A2的(de)(de)活性以(yi)通過阻斷花生(sheng)四烯(xi)酸級聯來抑(yi)制(zhi)前列腺素(su)的(de)(de)生(sheng)物合成。因此(ci)，皮(pi)質(zhi)類固(gu)醇(chun)引發療效(xiao)如抗炎、免疫(yi)抑(yi)制(zhi)等。根(gen)據本發明，皮(pi)質(zhi)類固(gu)醇(chun)可(ke)(ke)選自丙(bing)酸倍(bei)氯(lv)米(mi)松(song)、倍(bei)他米(mi)松(song)、布地(di)奈德、地(di)夫(fu)可(ke)(ke)特、地(di)塞(sai)(sai)米(mi)松(song)、二氟(fu)潑(po)(po)尼(ni)酯(zhi)、腎上(shang)(shang)腺素(su)、氟(fu)氫(qing)可(ke)(ke)的(de)(de)松(song)、氟(fu)輕松(song)、氟(fu)可(ke)(ke)丁(ding)、氟(fu)米(mi)龍(long)(long)(long)、氟(fu)替卡松(song)、氫(qing)化可(ke)(ke)的(de)(de)松(song)、甲潑(po)(po)尼(ni)龍(long)(long)(long)、潑(po)(po)尼(ni)松(song)龍(long)(long)(long)、潑(po)(po)尼(ni)松(song)、曲(qu)(qu)安(an)西龍(long)(long)(long)、它們(men)(men)的(de)(de)藥學上(shang)(shang)可(ke)(ke)接(jie)受(shou)的(de)(de)鹽(yan)(yan)以(yi)及(ji)它們(men)(men)的(de)(de)組合。優選地(di)，皮(pi)質(zhi)類固(gu)醇(chun)可(ke)(ke)選自倍(bei)他米(mi)松(song)、地(di)塞(sai)(sai)米(mi)松(song)、腎上(shang)(shang)腺素(su)、氫(qing)化可(ke)(ke)的(de)(de)松(song)、甲潑(po)(po)尼(ni)龍(long)(long)(long)、潑(po)(po)尼(ni)松(song)龍(long)(long)(long)、曲(qu)(qu)安(an)西龍(long)(long)(long)、它們(men)(men)的(de)(de)藥學上(shang)(shang)可(ke)(ke)接(jie)受(shou)的(de)(de)鹽(yan)(yan)以(yi)及(ji)它們(men)(men)的(de)(de)組合。更優選地(di)，皮(pi)質(zhi)類固(gu)醇(chun)可(ke)(ke)選自倍(bei)他米(mi)松(song)、地(di)塞(sai)(sai)米(mi)松(song)、它們(men)(men)的(de)(de)藥學上(shang)(shang)可(ke)(ke)接(jie)受(shou)的(de)(de)鹽(yan)(yan)以(yi)及(ji)它們(men)(men)的(de)(de)組合，而不限于它們(men)(men)。

因為非甾體(ti)抗(kang)炎(yan)藥(yao)和(he)皮質(zhi)類固醇都具有抗(kang)炎(yan)和(he)鎮痛作(zuo)用，非甾體(ti)抗(kang)炎(yan)藥(yao)和(he)皮質(zhi)類固醇都能夠緩解5α-還原酶抑制(zhi)劑注射部(bu)位的刺(ci)激，因而(er)改善藥(yao)物組合物的安(an)全性。

本發(fa)明(ming)的(de)(de)(de)組(zu)合(he)(he)物(wu)(wu)(wu)在(zai)(zai)無(wu)水(shui)(shui)(shui)性液(ye)體如(ru)水(shui)(shui)(shui)時(shi)以液(ye)相存在(zai)(zai)。但是(shi)，當(dang)本發(fa)明(ming)的(de)(de)(de)組(zu)合(he)(he)物(wu)(wu)(wu)暴(bao)露于(yu)水(shui)(shui)(shui)性液(ye)體如(ru)水(shui)(shui)(shui)時(shi)，所述組(zu)合(he)(he)物(wu)(wu)(wu)經歷(li)從液(ye)相到(dao)半固體液(ye)晶的(de)(de)(de)轉變，所述半固體液(ye)晶是(shi)凝膠狀(zhuang)態(tai)，以持續方式釋(shi)放活性成(cheng)分(fen)。本發(fa)明(ming)的(de)(de)(de)組(zu)合(he)(he)物(wu)(wu)(wu)不同于(yu)常(chang)規(gui)組(zu)合(he)(he)物(wu)(wu)(wu)，所述常(chang)規(gui)組(zu)合(he)(he)物(wu)(wu)(wu)形成(cheng)已在(zai)(zai)設(she)計藥物(wu)(wu)(wu)制劑(ji)中(zhong)(zhong)廣(guang)泛應用的(de)(de)(de)層(ceng)(ceng)狀(zhuang)結(jie)構如(ru)膠束、乳(ru)液(ye)、微乳(ru)、脂質(zhi)體和脂質(zhi)雙分(fen)子層(ceng)(ceng)。這(zhe)種層(ceng)(ceng)狀(zhuang)結(jie)構是(shi)水(shui)(shui)(shui)包(bao)油(you)(o/w)型或油(you)包(bao)水(shui)(shui)(shui)(o/w)型，其(qi)中(zhong)(zhong)存在(zai)(zai)清楚區(qu)別的(de)(de)(de)內(nei)外相。

根據本發明，組合物形成的(de)液晶(jing)具有(you)非層(ceng)狀相(xiang)結(jie)構，優選為(wei)立方形或(huo)六角(jiao)形，其中(zhong)油和水處于有(you)序的(de)混合物中(zhong)并(bing)且它們(men)的(de)排列在內外(wai)相(xiang)之(zhi)間(jian)(jian)無區別。水和油的(de)有(you)序排列使(shi)得形成中(zhong)間(jian)(jian)相(xiang)的(de)非層(ceng)狀相(xiang)結(jie)構，其為(wei)介于液相(xiang)和固相(xiang)之(zhi)間(jian)(jian)的(de)中(zhong)間(jian)(jian)狀態。另(ling)外(wai)，在非層(ceng)狀液晶(jing)內部有(you)無數水通道，像莫比烏斯帶一樣，而水通道可被脂質層(ceng)包圍。

因為(wei)本(ben)發(fa)明(ming)(ming)的組(zu)(zu)合(he)物(wu)在給藥入(ru)人體(ti)之(zhi)前以液(ye)態形式存在，能夠容易地將其(qi)通過非口服途徑(例(li)如注(zhu)射(she)且優選局部注(zhu)射(she))給藥。本(ben)發(fa)明(ming)(ming)的組(zu)(zu)合(he)物(wu)在給藥入(ru)體(ti)內(nei)后從液(ye)相轉(zhuan)化為(wei)非層狀液(ye)晶相，其(qi)在體(ti)內(nei)呈現極佳的藥物(wu)緩釋。

根據其(qi)一個方面，本發明提(ti)供組合(he)物，其(qi)包含(han)：

a)在其極性頭具有兩個或(huo)更(geng)多個OH(羥(qian)基)基團的山(shan)梨(li)糖醇酐不(bu)飽和脂肪酸酯；

b)磷脂；

c)液晶固化(hua)劑，其無可電離基團，并(bing)且具有(you)包(bao)含大的(de)三(san)酰基團或碳(tan)環結構的(de)15-40個碳(tan)原(yuan)子的(de)疏水基團；

d)作為藥物活性劑的5α-還原(yuan)酶抑制(zhi)劑；以(yi)及(ji)

e)非甾體(ti)抗炎藥(NSAID)、皮質類固醇或它們(men)的(de)混合物，

其中所述組合物在(zai)(zai)無水(shui)性液體存在(zai)(zai)時以(yi)液相存在(zai)(zai)，并且(qie)在(zai)(zai)暴露于水(shui)性液體時形成液晶(jing)。

在本發明的組合物中，成(cheng)(cheng)分a)至c)負責(ze)在體內(nei)形(xing)成(cheng)(cheng)液晶，因而允許成(cheng)(cheng)分d)和e)在體內(nei)的緩釋。

當(dang)本發明的組合物的成分a)至c)在暴露(lu)于水(shui)性液體時形成液晶時，活性成分能夠以恒定(ding)速率(lv)以極佳(jia)的持續(xu)方式釋放一(yi)或多周，并且優選(xuan)一(yi)或多個月(yue)。另外，本發明的組合物能夠防止活性成分在組合物的給藥后早期的突釋。

在(zai)本發(fa)明中(zhong)，山梨糖(tang)(tang)醇酐(gan)不飽(bao)和脂肪酸酯作(zuo)為液晶形成劑發(fa)揮作(zuo)用(yong)(yong)。當在(zai)本發(fa)明的組合(he)物中(zhong)用(yong)(yong)作(zuo)液晶形成劑時，山梨糖(tang)(tang)醇酐(gan)不飽(bao)和脂肪酸酯能(neng)夠(gou)允許制(zhi)備具有更好緩(huan)釋性(xing)質的制(zhi)劑，并且與常規(gui)液晶形成劑相比，因(yin)其生物降解性(xing)而(er)能(neng)夠(gou)改(gai)善組合(he)物的安(an)全性(xing)。

山梨糖醇酐不飽和脂肪酸酯優選具有兩個或更多個-OH(羥基)基團，它們可直接連接到山梨糖醇酐基團中的極性頭的雜環烷基環上。例如，山梨糖醇酐不飽和脂肪酸酯可包含兩個或更多個-OH(羥基)基團直接連接其上的四氫呋喃環。當R¹＝R²＝OH,R³＝R時，化學式1的化合物是山梨糖醇酐單酯，當R¹＝OH,R²＝R³＝R時，化學(xue)式1的(de)化合物(wu)是山梨糖醇酐二(er)酯，R是具有至少(shao)一個(ge)(ge)不飽(bao)和鍵的(de)4-30個(ge)(ge)碳(tan)原子的(de)烷基。

[化學式1]

具(ju)體(ti)地說，本(ben)(ben)發明的(de)山(shan)梨(li)糖醇酐(gan)不(bu)飽(bao)(bao)和(he)脂(zhi)肪(fang)酸(suan)酯(zhi)(zhi)(zhi)源自從鯨油(you)(you)(you)(you)和(he)魚(yu)油(you)(you)(you)(you)以及(ji)植物(wu)油(you)(you)(you)(you)(例如椰子油(you)(you)(you)(you)、蓖(bi)麻(ma)油(you)(you)(you)(you)、橄欖油(you)(you)(you)(you)、花(hua)生(sheng)油(you)(you)(you)(you)、菜籽油(you)(you)(you)(you)、玉米油(you)(you)(you)(you)、芝(zhi)麻(ma)油(you)(you)(you)(you)、棉(mian)籽油(you)(you)(you)(you)、大豆油(you)(you)(you)(you)、葵(kui)花(hua)籽油(you)(you)(you)(you)、紅花(hua)籽油(you)(you)(you)(you)和(he)亞麻(ma)籽油(you)(you)(you)(you)等)和(he)動物(wu)脂(zhi)肪(fang)和(he)油(you)(you)(you)(you)(例如乳(ru)脂(zhi)、豬油(you)(you)(you)(you)、牛(niu)油(you)(you)(you)(you)等)的(de)脂(zhi)肪(fang)酸(suan)酯(zhi)(zhi)(zhi)。本(ben)(ben)發明的(de)山(shan)梨(li)糖醇酐(gan)不(bu)飽(bao)(bao)和(he)脂(zhi)肪(fang)酸(suan)酯(zhi)(zhi)(zhi)可(ke)選自山(shan)梨(li)糖醇酐(gan)單(dan)酯(zhi)(zhi)(zhi)、山(shan)梨(li)糖醇酐(gan)倍半酯(zhi)(zhi)(zhi)、山(shan)梨(li)糖醇酐(gan)二(er)酯(zhi)(zhi)(zhi)以及(ji)它(ta)們(men)的(de)組合。

山梨(li)糖(tang)醇(chun)酐單(dan)酯(zhi)(zhi)(zhi)是(shi)其(qi)中(zhong)一個脂(zhi)肪酸(suan)基團酯(zhi)(zhi)(zhi)鍵合(he)(he)于山梨(li)糖(tang)醇(chun)酐的(de)化(hua)合(he)(he)物(wu)，并且可選自(zi)山梨(li)糖(tang)醇(chun)酐單(dan)油(you)酸(suan)酯(zhi)(zhi)(zhi)、山梨(li)糖(tang)醇(chun)酐單(dan)亞油(you)酸(suan)酯(zhi)(zhi)(zhi)、山梨(li)糖(tang)醇(chun)酐單(dan)棕櫚油(you)酸(suan)酯(zhi)(zhi)(zhi)、山梨(li)糖(tang)醇(chun)酐單(dan)豆蔻腦(nao)酸(suan)酯(zhi)(zhi)(zhi)(sorbitan monomyristoleate)以及它(ta)們的(de)組(zu)合(he)(he)。

山(shan)(shan)梨糖(tang)(tang)(tang)(tang)醇(chun)酐(gan)(gan)倍(bei)(bei)半(ban)酯(zhi)是其中平均1.5個脂肪(fang)酸(suan)(suan)基團(tuan)酯(zhi)鍵(jian)合(he)于(yu)山(shan)(shan)梨糖(tang)(tang)(tang)(tang)醇(chun)酐(gan)(gan)的化合(he)物，并且可選自山(shan)(shan)梨糖(tang)(tang)(tang)(tang)醇(chun)酐(gan)(gan)倍(bei)(bei)半(ban)油(you)酸(suan)(suan)酯(zhi)、山(shan)(shan)梨糖(tang)(tang)(tang)(tang)醇(chun)酐(gan)(gan)倍(bei)(bei)半(ban)亞油(you)酸(suan)(suan)酯(zhi)、山(shan)(shan)梨糖(tang)(tang)(tang)(tang)醇(chun)酐(gan)(gan)倍(bei)(bei)半(ban)棕櫚油(you)酸(suan)(suan)酯(zhi)、山(shan)(shan)梨糖(tang)(tang)(tang)(tang)醇(chun)酐(gan)(gan)倍(bei)(bei)半(ban)豆(dou)蔻(kou)腦酸(suan)(suan)酯(zhi)以及它們的混(hun)合(he)物。

山梨(li)(li)糖醇(chun)(chun)(chun)酐二(er)酯(zhi)(zhi)是其(qi)中兩(liang)個(ge)脂肪酸基團酯(zhi)(zhi)鍵(jian)合于山梨(li)(li)糖醇(chun)(chun)(chun)酐的化合物，并且可選自山梨(li)(li)糖醇(chun)(chun)(chun)酐二(er)油(you)酸酯(zhi)(zhi)、山梨(li)(li)糖醇(chun)(chun)(chun)酐二(er)亞油(you)酸酯(zhi)(zhi)、山梨(li)(li)糖醇(chun)(chun)(chun)酐二(er)棕櫚油(you)酸酯(zhi)(zhi)、山梨(li)(li)糖醇(chun)(chun)(chun)酐二(er)豆(dou)蔻腦酸酯(zhi)(zhi)以及它們(men)的混合物。

根據本發明，山(shan)(shan)梨(li)(li)糖(tang)醇酐(gan)不飽和(he)脂肪酸酯(zhi)(zhi)(zhi)可優選(xuan)(xuan)選(xuan)(xuan)自山(shan)(shan)梨(li)(li)糖(tang)醇酐(gan)單(dan)(dan)油(you)(you)酸酯(zhi)(zhi)(zhi)、山(shan)(shan)梨(li)(li)糖(tang)醇酐(gan)倍半油(you)(you)酸酯(zhi)(zhi)(zhi)、山(shan)(shan)梨(li)(li)糖(tang)醇酐(gan)單(dan)(dan)亞油(you)(you)酸酯(zhi)(zhi)(zhi)、山(shan)(shan)梨(li)(li)糖(tang)醇酐(gan)單(dan)(dan)棕(zong)櫚油(you)(you)酸酯(zhi)(zhi)(zhi)、山(shan)(shan)梨(li)(li)糖(tang)醇酐(gan)單(dan)(dan)豆蔻腦(nao)酸酯(zhi)(zhi)(zhi)以及它們(men)的混合物(wu)。

在常規技術中，磷脂(zhi)對(dui)于構(gou)(gou)建(jian)層(ceng)狀(zhuang)相結(jie)構(gou)(gou)如脂(zhi)質(zhi)體是必(bi)需的，但不能自行形成非層(ceng)狀(zhuang)相結(jie)構(gou)(gou)如液(ye)晶(jing)。但是，磷脂(zhi)能夠參與山梨(li)糖醇酐不飽和脂(zhi)肪酸酯驅動的非層(ceng)狀(zhuang)相結(jie)構(gou)(gou)形成，使所得液(ye)晶(jing)穩定。

根(gen)據本發(fa)明，磷(lin)(lin)(lin)(lin)脂(zhi)源自植(zhi)物或(huo)動(dong)物，并且含有4-30個(ge)碳原(yuan)子的飽和(he)(he)或(huo)不飽和(he)(he)烷基(ji)酯基(ji)團。磷(lin)(lin)(lin)(lin)脂(zhi)可選(xuan)自磷(lin)(lin)(lin)(lin)脂(zhi)酰膽(dan)堿、磷(lin)(lin)(lin)(lin)脂(zhi)酰乙醇(chun)(chun)胺、磷(lin)(lin)(lin)(lin)脂(zhi)酰絲氨酸、磷(lin)(lin)(lin)(lin)脂(zhi)酰甘油(you)、磷(lin)(lin)(lin)(lin)脂(zhi)酰肌醇(chun)(chun)、磷(lin)(lin)(lin)(lin)脂(zhi)酸、鞘(qiao)磷(lin)(lin)(lin)(lin)脂(zhi)以及它們的混(hun)合物。

另外，磷脂可(ke)源自植物或(huo)動物產品如(ru)大豆(dou)或(huo)雞蛋，并且磷脂的烷基(ji)酯(zhi)基(ji)團(tuan)可(ke)包(bao)括飽(bao)和(he)(he)(he)(he)(he)脂肪(fang)(fang)酸鏈(lian)如(ru)單(dan)(dan)棕(zong)櫚酰(xian)(xian)(xian)基(ji)和(he)(he)(he)(he)(he)二(er)(er)棕(zong)櫚酰(xian)(xian)(xian)基(ji)、單(dan)(dan)豆(dou)蔻酰(xian)(xian)(xian)基(ji)和(he)(he)(he)(he)(he)二(er)(er)豆(dou)蔻酰(xian)(xian)(xian)基(ji)、單(dan)(dan)月(yue)桂酰(xian)(xian)(xian)基(ji)和(he)(he)(he)(he)(he)二(er)(er)月(yue)桂酰(xian)(xian)(xian)基(ji)、單(dan)(dan)硬脂酰(xian)(xian)(xian)基(ji)和(he)(he)(he)(he)(he)二(er)(er)硬脂酰(xian)(xian)(xian)基(ji)等，和(he)(he)(he)(he)(he)不(bu)(bu)飽(bao)和(he)(he)(he)(he)(he)脂肪(fang)(fang)酸鏈(lian)如(ru)單(dan)(dan)亞油(you)(you)(you)酰(xian)(xian)(xian)基(ji)或(huo)二(er)(er)亞油(you)(you)(you)酰(xian)(xian)(xian)基(ji)、單(dan)(dan)油(you)(you)(you)酰(xian)(xian)(xian)基(ji)和(he)(he)(he)(he)(he)二(er)(er)油(you)(you)(you)酰(xian)(xian)(xian)基(ji)、單(dan)(dan)棕(zong)櫚酰(xian)(xian)(xian)基(ji)和(he)(he)(he)(he)(he)二(er)(er)棕(zong)櫚酰(xian)(xian)(xian)基(ji)以及單(dan)(dan)豆(dou)蔻腦酰(xian)(xian)(xian)基(ji)和(he)(he)(he)(he)(he)二(er)(er)豆(dou)蔻腦酰(xian)(xian)(xian)基(ji)。另外，磷脂還可(ke)同時包(bao)括飽(bao)和(he)(he)(he)(he)(he)脂肪(fang)(fang)酸酯(zhi)及不(bu)(bu)飽(bao)和(he)(he)(he)(he)(he)脂肪(fang)(fang)酸酯(zhi)。

本發明的(de)(de)液(ye)(ye)(ye)(ye)晶固(gu)化(hua)劑(ji)自身不(bu)(bu)像液(ye)(ye)(ye)(ye)晶形(xing)成(cheng)劑(ji)，不(bu)(bu)能(neng)形(xing)成(cheng)非(fei)層(ceng)狀結構(gou)，也不(bu)(bu)像磷脂，不(bu)(bu)能(neng)形(xing)成(cheng)層(ceng)狀結構(gou)。但(dan)是(shi)，液(ye)(ye)(ye)(ye)晶固(gu)化(hua)劑(ji)通過提高非(fei)層(ceng)狀相(xiang)結構(gou)的(de)(de)曲(qu)率來提高油(you)和水的(de)(de)有序共存而促進液(ye)(ye)(ye)(ye)晶形(xing)成(cheng)劑(ji)驅動(dong)的(de)(de)非(fei)層(ceng)狀相(xiang)結構(gou)形(xing)成(cheng)。為(wei)了實(shi)現這個功能(neng)，有利地(di)要求(qiu)液(ye)(ye)(ye)(ye)晶固(gu)化(hua)劑(ji)在(zai)其分子結構(gou)內部具(ju)有高度(du)有限的(de)(de)極(ji)性基(ji)團和大的(de)(de)非(fei)極(ji)性基(ji)團。

但是，在實踐(jian)中，只能通(tong)過(guo)直(zhi)接和(he)重復的(de)實驗(yan)來選擇可注射(she)入體內的(de)生物相容(rong)性分子(zi)(zi)作為本發(fa)明(ming)的(de)液(ye)晶(jing)固化劑(ji)。結(jie)果，適(shi)合(he)用于本發(fa)明(ming)的(de)組(zu)合(he)物的(de)液(ye)晶(jing)硬化劑(ji)分子(zi)(zi)結(jie)構(gou)彼(bi)此不同，因而不能用一個(ge)分子(zi)(zi)結(jie)構(gou)闡明(ming)。通(tong)過(guo)對鑒定的(de)所有(you)液(ye)晶(jing)固化劑(ji)的(de)觀察推出的(de)共同結(jie)構(gou)特征是它們無(wu)可電離(li)基(ji)團如羧基(ji)和(he)胺基(ji)，并且(qie)具有(you)包含(han)大(da)的(de)三(san)酰基(ji)團或碳(tan)環結(jie)構(gou)的(de)15-40個(ge)碳(tan)原子(zi)(zi)的(de)疏水基(ji)團。

因此，本發明(ming)的液晶(jing)固(gu)化劑的實(shi)例可(ke)選自(zi)(zi)甘油(you)三酯(zhi)(zhi)(zhi)、棕櫚酰視(shi)黃酯(zhi)(zhi)(zhi)、生育酚(fen)醋(cu)(cu)酸(suan)酯(zhi)(zhi)(zhi)、膽固(gu)醇、苯甲(jia)酸(suan)芐酯(zhi)(zhi)(zhi)、泛(fan)醌(kun)以及(ji)它(ta)們(men)的混合物，而不限(xian)于它(ta)們(men)。優選地，液晶(jing)固(gu)化劑可(ke)選自(zi)(zi)生育酚(fen)醋(cu)(cu)酸(suan)酯(zhi)(zhi)(zhi)、膽固(gu)醇、苯甲(jia)酸(suan)芐酯(zhi)(zhi)(zhi)以及(ji)它(ta)們(men)的混合物。

本發明的(de)組(zu)合物的(de)活性成分d)和e)如以(yi)上所(suo)解釋。

根據本發明，組(zu)(zu)合物(wu)在無(wu)水性(xing)液體(ti)如水存在時(shi)以液體(ti)脂質相存在，但是在暴露(lu)于水性(xing)液體(ti)時(shi)，組(zu)(zu)合物(wu)轉化為(wei)液晶而以持續方式(shi)釋(shi)放活性(xing)成分。

根據本發明，組合物(wu)形(xing)成(cheng)(cheng)的(de)(de)液晶具(ju)有(you)非層狀(zhuang)相結(jie)構，優選為立方形(xing)或六角形(xing)結(jie)構。在(zai)本發明的(de)(de)非層相液晶中(zhong)，油(you)和水(shui)處(chu)于(yu)有(you)序的(de)(de)混合物(wu)中(zhong)并(bing)且它們的(de)(de)排(pai)列(lie)在(zai)內外(wai)相之(zhi)間無區別。液晶的(de)(de)油(you)和水(shui)的(de)(de)有(you)序排(pai)列(lie)使得形(xing)成(cheng)(cheng)中(zhong)間相的(de)(de)非層狀(zhuang)相結(jie)構，其為介于(yu)液相和固相之(zhi)間的(de)(de)中(zhong)間狀(zhuang)態。另外(wai)，在(zai)非層狀(zhuang)液晶內部(bu)有(you)無數水(shui)通(tong)道(dao)，像莫比烏(wu)斯帶一樣，而水(shui)通(tong)道(dao)可被脂質層包(bao)圍。

因(yin)為本(ben)發(fa)明(ming)的組合(he)(he)(he)物(wu)(wu)(wu)含(han)有成(cheng)(cheng)(cheng)分(fen)(fen)a)至c)，組合(he)(he)(he)物(wu)(wu)(wu)在暴露于水性(xing)液(ye)體(ti)時(shi)(shi)(shi)經歷從液(ye)相到(dao)非(fei)層狀(zhuang)液(ye)晶相的轉化，因(yin)而活性(xing)成(cheng)(cheng)(cheng)分(fen)(fen)能(neng)夠(gou)以恒定速率長時(shi)(shi)(shi)間(jian)緩(huan)釋(shi)。與采用(yong)常規液(ye)晶形成(cheng)(cheng)(cheng)成(cheng)(cheng)(cheng)分(fen)(fen)的組合(he)(he)(he)物(wu)(wu)(wu)相比(bi)，采用(yong)成(cheng)(cheng)(cheng)分(fen)(fen)a)至c)的組合(he)(he)(he)物(wu)(wu)(wu)能(neng)夠(gou)顯著(zhu)延長活性(xing)成(cheng)(cheng)(cheng)分(fen)(fen)的釋(shi)放時(shi)(shi)(shi)間(jian)，減少初始突釋(shi)，阻止滯(zhi)后時(shi)(shi)(shi)間(jian)延長，所述滯(zhi)后時(shi)(shi)(shi)間(jian)是從藥(yao)物(wu)(wu)(wu)初始釋(shi)放到(dao)以恒定速率緩(huan)釋(shi)活性(xing)成(cheng)(cheng)(cheng)分(fen)(fen)(持續(xu)自給藥(yao)組合(he)(he)(he)物(wu)(wu)(wu)起30天(tian)或更長時(shi)(shi)(shi)間(jian))所花(hua)費的時(shi)(shi)(shi)間(jian)。

本發明(ming)的組合(he)物(wu)可進一步包含有機溶(rong)劑以增溶(rong)。有機溶(rong)劑可優選選自N-甲(jia)基吡咯烷酮(tong)、二(er)甲(jia)基亞砜、苯甲(jia)醇(chun)、苯甲(jia)酸芐(xia)酯、二(er)甲(jia)基乙(yi)酰(xian)胺、乙(yi)醇(chun)以及它們的組合(he)，而(er)不限于它們。

本發明的組合(he)物可被用于(yu)預防或治療良(liang)性前列腺(xian)增生、雄激素源性脫發或多毛癥，或者用作根治性前列腺(xian)切除術后的輔助治療。

可將(jiang)本(ben)發(fa)明(ming)的組合(he)物胃腸(chang)(chang)外(wai)給藥。與口服給藥相比，胃腸(chang)(chang)外(wai)給藥可允改善本(ben)發(fa)明(ming)的組合(he)物的藥效。特別地，當將(jiang)本(ben)發(fa)明(ming)的組合(he)物胃腸(chang)(chang)外(wai)注(zhu)射給藥時，可減輕由(you)活性(xing)成分5α-還(huan)原(yuan)酶(mei)抑制(zhi)劑引起的刺激(ji)如紅斑、炎(yan)(yan)癥等，使紅斑、炎(yan)(yan)癥等癥狀得到顯著改善。

可(ke)將(jiang)(jiang)本(ben)發(fa)明(ming)的(de)組(zu)合物局部給藥。例如，可(ke)以軟膏劑(ji)或凝(ning)膠劑(ji)的(de)形式(shi)將(jiang)(jiang)本(ben)發(fa)明(ming)的(de)組(zu)合物施(shi)用(yong)于(yu)皮膚，或者可(ke)通過注射局部給藥。

可(ke)通過皮(pi)下(xia)途(tu)徑(jing)或(huo)肌內途(tu)徑(jing)注(zhu)射(she)本發明的組合物。可(ke)根據各藥(yao)物活(huo)性(xing)劑的性(xing)質決定注(zhu)射(she)途(tu)徑(jing)。

可(ke)將(jiang)(jiang)本(ben)發(fa)明(ming)的(de)(de)組合(he)(he)物(wu)(wu)(wu)通過注(zhu)射給藥于局部部位(wei)。例如，當(dang)將(jiang)(jiang)本(ben)發(fa)明(ming)的(de)(de)組合(he)(he)物(wu)(wu)(wu)用于治療(liao)(liao)良性(xing)(xing)前列腺增生時，可(ke)將(jiang)(jiang)組合(he)(he)物(wu)(wu)(wu)注(zhu)射于前列腺周圍部位(wei)。在(zai)這種情況(kuang)下(xia)(xia)(xia)，組合(he)(he)物(wu)(wu)(wu)在(zai)皮(pi)下(xia)(xia)(xia)組織(hypodermis)中(zhong)形成液晶相(xiang)，并(bing)緩(huan)慢(man)釋放組合(he)(he)物(wu)(wu)(wu)中(zhong)所(suo)(suo)含的(de)(de)活性(xing)(xing)成分。當(dang)將(jiang)(jiang)本(ben)發(fa)明(ming)的(de)(de)組合(he)(he)物(wu)(wu)(wu)用于治療(liao)(liao)脫發(fa)時，可(ke)將(jiang)(jiang)組合(he)(he)物(wu)(wu)(wu)注(zhu)射在(zai)需要毛發(fa)再生的(de)(de)預定(ding)頭皮(pi)部位(wei)。在(zai)這種情況(kuang)下(xia)(xia)(xia)，組合(he)(he)物(wu)(wu)(wu)在(zai)頭皮(pi)的(de)(de)皮(pi)下(xia)(xia)(xia)組織(hyperdermis)中(zhong)形成液晶相(xiang)，并(bing)以緩(huan)釋方式釋放組合(he)(he)物(wu)(wu)(wu)中(zhong)所(suo)(suo)含的(de)(de)活性(xing)(xing)成分。

根(gen)據本發明(ming)，藥物(wu)組合物(wu)理想的(de)(de)對于液晶(jing)形成而言適宜的(de)(de)成分a)與b)的(de)(de)重量比為約(yue)10:1至約(yue)1:50，并且優選為約(yue)5:1至約(yue)1:10。a)+b)與c)的(de)(de)重量為約(yue)1000:1至約(yue)1:1，并且優選為約(yue)100:1至約(yue)2:1。在這些范(fan)圍(wei)內，能夠更有效地(di)引發由本發明(ming)的(de)(de)液晶(jing)所致的(de)(de)理想的(de)(de)緩釋(shi)。為了(le)有效地(di)防止(zhi)藥物(wu)的(de)(de)初始突(tu)釋(shi)或滯后時間延長，可通過調(diao)整a)、b)和c)的(de)(de)比例(li)控制緩釋(shi)曲線(xian)。

為了保證本發明的藥(yao)物(wu)組(zu)合(he)物(wu)中藥(yao)物(wu)活性成分5α-還原酶抑制劑的理想緩釋，a)+b)+c)與d)的重量比為約(yue)10000:1至約(yue)1:100，并且優(you)選為約(yue)1000:1至約(yue)1:10。

為了允許非甾體抗炎(yan)藥緩解(jie)局部刺激，在本(ben)發明(ming)的藥物組合物中，適于形(xing)成液(ye)晶的a)+b)+c)與e)的重(zhong)量(liang)比為約10000:1至(zhi)約1:1，并(bing)且優選為約1000:1至(zhi)約5:1。

在具(ju)有這些(xie)成(cheng)分a)至e)的(de)重(zhong)量(liang)范圍的(de)情況下，本發明的(de)藥(yao)物組(zu)合物有效(xiao)地緩釋組(zu)合物中所含的(de)各活性成(cheng)分。

本文(wen)中使用的(de)術語“水(shui)性液(ye)(ye)(ye)體(ti)”意(yi)欲包含水(shui)和體(ti)液(ye)(ye)(ye)如(ru)粘膜液(ye)(ye)(ye)(mucosal solution)、淚(lei)液(ye)(ye)(ye)、汗液(ye)(ye)(ye)、唾液(ye)(ye)(ye)、胃(wei)腸液(ye)(ye)(ye)、血管外(wai)液(ye)(ye)(ye)、細胞外(wai)液(ye)(ye)(ye)、組(zu)(zu)(zu)織間隙液(ye)(ye)(ye)和血漿(jiang)。當本發(fa)明的(de)組(zu)(zu)(zu)合(he)物(wu)與(yu)其中存在水(shui)性液(ye)(ye)(ye)體(ti)的(de)體(ti)表、部位或腔體(ti)(例如(ru)體(ti)內(nei)(nei))時，組(zu)(zu)(zu)合(he)物(wu)從(cong)液(ye)(ye)(ye)相(xiang)轉(zhuan)化為(wei)半(ban)固體(ti)形式的(de)液(ye)(ye)(ye)晶。也就是說，本發(fa)明的(de)組(zu)(zu)(zu)合(he)物(wu)在施用于(yu)人體(ti)前以(yi)液(ye)(ye)(ye)態存在，而在體(ti)內(nei)(nei)轉(zhuan)化為(wei)顯示緩釋的(de)液(ye)(ye)(ye)晶相(xiang)。

根據本發(fa)明(ming)，在(zai)非(fei)常(chang)受限(xian)的(de)(de)(de)條件下，由(you)本發(fa)明(ming)的(de)(de)(de)組合物(wu)形(xing)(xing)成的(de)(de)(de)液(ye)(ye)晶(jing)具(ju)有非(fei)層(ceng)(ceng)(ceng)狀(zhuang)相結構(gou)，其中油(you)和(he)水處于有序的(de)(de)(de)混合物(wu)中并且它們的(de)(de)(de)排(pai)列(lie)在(zai)內外相之間無區(qu)別(bie)。水和(he)油(you)的(de)(de)(de)有序排(pai)列(lie)使(shi)得形(xing)(xing)成中間相的(de)(de)(de)非(fei)層(ceng)(ceng)(ceng)狀(zhuang)相結構(gou)，其為介(jie)于液(ye)(ye)體和(he)固體之間的(de)(de)(de)中間狀(zhuang)態。本發(fa)明(ming)的(de)(de)(de)組合物(wu)的(de)(de)(de)液(ye)(ye)晶(jing)相不同(tong)于已在(zai)常(chang)規(gui)藥物(wu)制劑設計中廣泛使(shi)用的(de)(de)(de)層(ceng)(ceng)(ceng)狀(zhuang)結構(gou)如膠束、乳(ru)液(ye)(ye)、微乳(ru)、脂(zhi)質體和(he)脂(zhi)質雙分子層(ceng)(ceng)(ceng)。這種層(ceng)(ceng)(ceng)狀(zhuang)結構(gou)是水包油(you)(o/w)型或油(you)包水(o/w)型，其中存在(zai)清楚區(qu)別(bie)的(de)(de)(de)內相和(he)外相，因而不同(tong)于本發(fa)明(ming)的(de)(de)(de)液(ye)(ye)晶(jing)。

根據本發明，“液(ye)晶”中的(de)(de)液(ye)體結(jie)晶是指在(zai)暴露于水(shui)性液(ye)體時由組合物形成具(ju)有非層(ceng)狀相結(jie)構(gou)的(de)(de)液(ye)晶。

已(yi)知藥(yao)(yao)物(wu)活性成分5α-還(huan)原(yuan)酶(mei)抑制(zhi)劑(ji)即使(shi)是(shi)長時(shi)間(jian)全身給藥(yao)(yao)也(ye)具有良(liang)好(hao)的(de)安全性。但是(shi)，5α-還(huan)原(yuan)酶(mei)抑制(zhi)劑(ji)的(de)局(ju)部給藥(yao)(yao)(如軟膏劑(ji)或注射劑(ji)，尤其是(shi)注射劑(ji))受到限制(zhi)，因(yin)為在(zai)施用部位局(ju)部出現刺激如水腫、紅斑、硬皮病等(deng)。在(zai)本發明中，將(jiang)非甾體抗(kang)炎藥(yao)(yao)和/或皮質類固醇(二(er)者均為高度抗(kang)炎的(de))引(yin)入緩釋脂(zhi)質預濃縮液中以提供盡管(guan)將(jiang)其局(ju)部給藥(yao)(yao)也(ye)是(shi)高度安全的(de)藥(yao)(yao)物(wu)組合物(wu)。

根(gen)據本(ben)發明(ming)，當(dang)組合物(wu)與水性液(ye)體接觸時，組合物(wu)形(xing)成液(ye)晶，藥(yao)物(wu)活性成分5α-還原(yuan)酶抑(yi)制(zhi)(zhi)劑可從所述液(ye)晶以(yi)緩(huan)釋方式釋放，這長(chang)期維(wei)持療效(xiao)而(er)改(gai)善患(huan)者便利。另外，藥(yao)物(wu)組合物(wu)中的5α-還原(yuan)酶抑(yi)制(zhi)(zhi)劑長(chang)時間顯示(shi)高度穩定性。

本(ben)發明(ming)的(de)(de)(de)藥(yao)物(wu)組合(he)(he)物(wu)可如下制備(bei)：在(zai)室(shi)溫(wen)或常溫(wen)下，混合(he)(he)a)一(yi)(yi)種(zhong)(zhong)(zhong)或多(duo)(duo)種(zhong)(zhong)(zhong)山梨糖醇(chun)酐不飽和脂(zhi)(zhi)肪酸酯，b)一(yi)(yi)種(zhong)(zhong)(zhong)或多(duo)(duo)種(zhong)(zhong)(zhong)磷脂(zhi)(zhi)，c)一(yi)(yi)種(zhong)(zhong)(zhong)或多(duo)(duo)種(zhong)(zhong)(zhong)液晶固化(hua)劑，d)一(yi)(yi)種(zhong)(zhong)(zhong)或多(duo)(duo)種(zhong)(zhong)(zhong)5α-還原酶抑制劑，以及e)選自非甾體(ti)抗炎藥(yao)和皮質(zhi)類(lei)固醇(chun)的(de)(de)(de)至少一(yi)(yi)種(zhong)(zhong)(zhong)藥(yao)物(wu)。需要時(shi)，在(zai)本(ben)發明(ming)的(de)(de)(de)藥(yao)物(wu)組合(he)(he)物(wu)的(de)(de)(de)制備(bei)中(zhong)可使用加熱(re)或均(jun)化(hua)器。在(zai)這種(zhong)(zhong)(zhong)情(qing)況下，均(jun)化(hua)器可選自高壓均(jun)化(hua)器、超聲均(jun)化(hua)器和剪切均(jun)化(hua)器。

根據本發明，可(ke)進一步使用(yong)用(yong)于溶解藥物活性(xing)成分(fen)5α-還(huan)原酶抑(yi)制(zhi)劑的(de)有機溶劑。優選地(di)，溶劑可(ke)選自N-甲(jia)(jia)(jia)基吡咯烷酮、二甲(jia)(jia)(jia)基亞砜(feng)、苯甲(jia)(jia)(jia)醇、苯甲(jia)(jia)(jia)酸芐酯、二甲(jia)(jia)(jia)基乙酰胺、乙醇以及它(ta)們(men)的(de)組合，而不(bu)限于它(ta)們(men)。

如上所述，本發(fa)明的(de)藥(yao)物(wu)組合(he)物(wu)在無(wu)水性(xing)液(ye)體(ti)存(cun)在時(shi)(shi)以(yi)脂質相存(cun)在，并在水性(xing)液(ye)體(ti)存(cun)在時(shi)(shi)形成液(ye)晶。由(you)于(yu)可(ke)使用(yong)(yong)選自注(zhu)射(she)、涂抹(mo)、滴藥(yao)、墊料噴(pen)(pen)霧(wu)(padding spraying)等(deng)(deng)的(de)方法(fa)將其施用(yong)(yong)于(yu)機體(ti)，本發(fa)明的(de)藥(yao)物(wu)組合(he)物(wu)可(ke)被配制成各種(zhong)劑(ji)型，包括注(zhu)射(she)劑(ji)、軟(ruan)膏劑(ji)、凝膠劑(ji)、洗劑(ji)、液(ye)體(ti)、混懸劑(ji)、噴(pen)(pen)霧(wu)劑(ji)、吸入劑(ji)、滴眼(yan)劑(ji)、膠粘劑(ji)、貼劑(ji)等(deng)(deng)。特別地(di)，當采用(yong)(yong)注(zhu)射(she)途(tu)(tu)徑時(shi)(shi)，可(ke)通過皮下或肌內注(zhu)射(she)給(gei)藥(yao)本發(fa)明的(de)藥(yao)物(wu)組合(he)物(wu)。根據(ju)藥(yao)理活性(xing)成分的(de)性(xing)質調(diao)整給(gei)藥(yao)途(tu)(tu)徑。

本發明的(de)藥(yao)物組合物的(de)劑(ji)量可(ke)(ke)與所(suo)采用的(de)藥(yao)理(li)活(huo)性(xing)成(cheng)分(fen)的(de)已知劑(ji)量相同，并且可(ke)(ke)根據(ju)多種因素(包括(kuo)疾(ji)病(bing)類型、疾(ji)病(bing)嚴重性(xing)、患者的(de)年齡和性(xing)別等)而變化。根據(ju)藥(yao)理(li)活(huo)性(xing)成(cheng)分(fen)的(de)性(xing)質，可(ke)(ke)將其(qi)胃腸外給藥(yao)。

根據其另一(yi)方面，本發明(ming)提供通過向哺(bu)乳(ru)動物(wu)(包括(kuo)人(ren))給藥本發明(ming)的(de)藥物(wu)組(zu)合物(wu)而經由藥理活性成(cheng)分的(de)緩釋維(wei)持藥效的(de)方法，并(bing)提供藥物(wu)組(zu)合物(wu)用(yong)于緩釋藥理活性成(cheng)分的(de)用(yong)途。

根據其(qi)另一方面，本(ben)發明提供通(tong)過向哺乳動(dong)物(包(bao)括人(ren))給藥組合物而預防或(huo)治療良性前列腺(xian)增生(sheng)、雄激素源性脫發或(huo)多毛癥(zheng)，或(huo)者(zhe)輔助根治性前列腺(xian)切除術后的(de)(de)治療的(de)(de)方法，其(qi)中(zhong)所(suo)述組合物包(bao)含5α-還原酶抑制(zhi)劑以及選自非甾體(ti)抗(kang)炎(yan)藥(NSAID)、皮(pi)質類固醇以及它們的(de)(de)混(hun)合物的(de)(de)一種(zhong)藥物，并且其(qi)在無水性液(ye)體(ti)存在時(shi)以液(ye)相存在，而在暴露于水性液(ye)體(ti)時(shi)形成液(ye)晶。

在本發明(ming)中，組合(he)(he)物(wu)中所含的(de)各成分、組合(he)(he)物(wu)的(de)性質(zhi)以及組合(he)(he)物(wu)的(de)緩釋效果(guo)和(he)療效如(ru)上(shang)所述。

根(gen)據其(qi)(qi)另一方面，本發明提供通過向哺乳(ru)動物(wu)(wu)(包括人)給(gei)藥組(zu)合物(wu)(wu)而預防或治(zhi)療良性前(qian)列(lie)腺(xian)(xian)增生、雄(xiong)激(ji)素源性脫發或多毛癥，或者(zhe)輔助根(gen)治(zhi)性前(qian)列(lie)腺(xian)(xian)切除術后的治(zhi)療的方法，其(qi)(qi)中(zhong)所述組(zu)合物(wu)(wu)包含：

a)在其極性(xing)頭具(ju)有兩個(ge)(ge)或更多個(ge)(ge)OH(羥基(ji))基(ji)團的山(shan)梨(li)糖醇酐不飽和脂肪酸酯；

b)磷脂；

c)液晶固化劑，其(qi)無可電離基團(tuan)(tuan)，并且具(ju)有包含大的(de)三(san)酰基團(tuan)(tuan)或碳環結(jie)構的(de)15-40個碳原子的(de)疏水基團(tuan)(tuan)；

d)作為藥物活性成(cheng)分的5α-還原酶抑制劑(ji)；以及

e)作為藥(yao)物活(huo)性成(cheng)分(fen)的非(fei)甾體抗炎藥(yao)(NSAID)、皮(pi)質類固醇(chun)或(huo)它們的混合物，并且

所述(shu)組合物在(zai)(zai)無水性液(ye)體(ti)存在(zai)(zai)時以液(ye)相存在(zai)(zai)，并且在(zai)(zai)暴露(lu)于水性液(ye)體(ti)時形成液(ye)晶。

在本發(fa)明(ming)中，組(zu)(zu)合物(wu)中所(suo)含(han)的(de)各成分、組(zu)(zu)合物(wu)的(de)性質以(yi)及組(zu)(zu)合物(wu)的(de)緩釋效果和療效如上所(suo)述。

根據其(qi)另一方(fang)面，本發明提供組(zu)(zu)合(he)物(wu)在預(yu)防或(huo)治(zhi)(zhi)療良性前(qian)(qian)列(lie)腺(xian)增生、雄(xiong)激素源性脫(tuo)發或(huo)多毛(mao)癥中的(de)(de)用(yong)途，或(huo)組(zu)(zu)合(he)物(wu)作(zuo)為根治(zhi)(zhi)性前(qian)(qian)列(lie)腺(xian)切除(chu)術后(hou)的(de)(de)輔助(zhu)治(zhi)(zhi)療的(de)(de)用(yong)途，其(qi)中所述組(zu)(zu)合(he)物(wu)包(bao)含(han)5α-還原酶抑(yi)制劑以及選自非甾(zai)體抗(kang)炎藥(NSAID)、皮(pi)質類固醇以及它們的(de)(de)混合(he)物(wu)的(de)(de)一種(zhong)藥物(wu)，并(bing)且其(qi)在無(wu)水(shui)性液(ye)體存在時以液(ye)相存在，并(bing)在暴露于水(shui)性液(ye)體時形成液(ye)晶。

在本(ben)發明中，組合物(wu)中所含的各成(cheng)分、組合物(wu)的性(xing)質以(yi)及組合物(wu)的緩釋效果和(he)療效如上所述(shu)。

根(gen)據其另一方面，本發明(ming)提(ti)供組合(he)物(wu)(wu)在預防或(huo)治療良性前列腺增(zeng)生、雄激(ji)素源性脫發或(huo)多毛(mao)癥中的(de)(de)用途，或(huo)組合(he)物(wu)(wu)作(zuo)為(wei)根(gen)治性前列腺切除術后的(de)(de)輔助(zhu)治療的(de)(de)用途，其中所述組合(he)物(wu)(wu)包(bao)含：

a)在其極性頭具有兩個或更多個OH(羥基)基團的山梨糖(tang)醇(chun)酐不飽和脂肪酸(suan)酯(zhi)；

b)磷脂；

c)液晶固(gu)化劑，其無可電離(li)基團，并(bing)且具(ju)有包含大(da)的三酰(xian)基團或(huo)碳環結構的15-40個碳原子(zi)的疏水基團；

d)作為藥物(wu)活性成分的5α-還原酶抑制劑；以及

e)作為藥物活性成分的非甾體抗炎藥(NSAID)、皮質類固醇或它們的混合物，并且

所述組合物(wu)在(zai)無水性液(ye)(ye)體(ti)存(cun)在(zai)時以液(ye)(ye)相存(cun)在(zai)，并且在(zai)暴露于水性液(ye)(ye)體(ti)時形成(cheng)液(ye)(ye)晶。

在本發(fa)明中，組合物中所(suo)含的各成(cheng)分、組合物的性質以及組合物的緩釋效果和療效如上所(suo)述(shu)。

發明的有益效果

如到目前為止所描述，除(chu)5α-還(huan)原酶抑制劑(ji)外還(huan)含(han)有非甾(zai)體抗炎藥和/或皮質類固醇的(de)(de)本發(fa)明的(de)(de)藥物(wu)組合物(wu)(其在暴(bao)露于水性液體時(shi)轉化為液晶相)足夠安全以顯著減少由5α-還(huan)原酶抑制劑(ji)給藥所致的(de)(de)刺(ci)激。

另(ling)外(wai)，基于山梨(li)糖醇酐不飽和(he)脂肪酸酯的(de)(de)(de)(de)本發(fa)明的(de)(de)(de)(de)藥物(wu)組(zu)合(he)(he)(he)物(wu)高度安全，并且(qie)在(zai)無水(shui)性(xing)(xing)液(ye)體(ti)(ti)存在(zai)時(shi)以液(ye)相(xiang)存在(zai)而在(zai)體(ti)(ti)內暴露于水(shui)性(xing)(xing)液(ye)體(ti)(ti)時(shi)迅速轉化為(wei)液(ye)晶。因此，藥物(wu)活性(xing)(xing)成分5α-還(huan)原酶抑(yi)制(zhi)劑在(zai)藥物(wu)組(zu)合(he)(he)(he)物(wu)中(zhong)非常(chang)穩定，并且(qie)能(neng)夠以緩釋方(fang)式釋放并伴隨患(huan)者用藥順應性(xing)(xing)的(de)(de)(de)(de)改善和(he)長(chang)(chang)期(qi)療效。因此，本發(fa)明的(de)(de)(de)(de)藥物(wu)組(zu)合(he)(he)(he)物(wu)對良性(xing)(xing)前列(lie)腺(xian)增生、雄激素(su)源性(xing)(xing)脫發(fa)和(he)多毛癥的(de)(de)(de)(de)治(zhi)(zhi)療是有(you)效的(de)(de)(de)(de)，或者作為(wei)根治(zhi)(zhi)性(xing)(xing)前列(lie)腺(xian)切除術后的(de)(de)(de)(de)輔(fu)助治(zhi)(zhi)療(其要求長(chang)(chang)期(qi)給藥)是有(you)效的(de)(de)(de)(de)。

附圖簡要說明

圖1說明比較例2和3以及實施(shi)例4和7的(de)組合物在暴露于水性液體(ti)時的(de)相變。

圖2顯(xian)示比(bi)較(jiao)例1和(he)實施例4的組合(he)物(wu)的藥物(wu)活性成分的體內藥物(wu)釋放曲線。

圖3顯示用局部耐(nai)受來評價比較例(li)2、3和4以及實施例(li)4和7的藥物(wu)組合物(wu)的體內(nei)安全(quan)性的體內(nei)測試結果。

圖4顯示根(gen)據非甾體抗炎藥(yao)的(de)(de)(de)(de)給藥(yao)方式，用局部耐受來評價比較例3和5以及實(shi)施(shi)例4的(de)(de)(de)(de)藥(yao)物組合物的(de)(de)(de)(de)體內(nei)安全性的(de)(de)(de)(de)體內(nei)測試(shi)結果。

發明實施方式

通過以(yi)下實施例(li)和實驗例(li)可獲得(de)對本(ben)發(fa)明(ming)的更(geng)好理(li)解，給(gei)出所述(shu)實施例(li)和實驗例(li)是說(shuo)明(ming)本(ben)發(fa)明(ming)但不被解讀為限(xian)制本(ben)發(fa)明(ming)。

本發(fa)明(ming)中使用的添加劑和賦形(xing)劑滿(man)足韓國藥典的要求，并且均購自Aldrich、Lipoid、Croda和Seppic。

[實施例1至30]藥物組合物的制備

實施例1

使用表1中所列的(de)實(shi)施例1的(de)成分(fen)和含量制(zhi)備組合物。

除了活性(xing)成(cheng)分(fen)度(du)他雄(xiong)胺和氯諾(nuo)昔康，將(jiang)所有成(cheng)分(fen)混合(he)，并且(qie)用均化器(PowerGen model 125,Fisher)在25～75℃水(shui)浴(yu)中，在1,000～3,000rpm下均化0.5～3小時，得(de)到(dao)(dao)脂(zhi)質溶(rong)液(ye)。將(jiang)該脂(zhi)質溶(rong)液(ye)放置在室溫(wen)下以達(da)到(dao)(dao)25℃熱(re)平(ping)衡，接著(zhu)向(xiang)其中加(jia)入實(shi)施例1的(de)藥物(wu)活性(xing)成(cheng)分(fen)度(du)他雄(xiong)胺和非甾體(ti)抗炎藥氯諾(nuo)昔康。然后，用均化器在1,000～3,000rpm下將(jiang)成(cheng)分(fen)均化約5～30min，得(de)到(dao)(dao)溶(rong)液(ye)相(xiang)的(de)藥物(wu)組(zu)合(he)物(wu)。

實施例2至30

除(chu)了使(shi)用表1至(zhi)3中所列的(de)實施例2至(zhi)30的(de)成分(fen)和含量之外，以與實施例1相同(tong)的(de)方式(shi)制備含有(you)脂質溶液和活性成分(fen)的(de)藥(yao)物組合物。

表1

表2

表3

[比較例1至4]

比較例1

在比較例1中，使用含有度他雄胺(an)作為藥物活(huo)性物質(zhi)的0.5mg安福(fu)達(da)軟膠囊。

比較例2

使用表4中所列的比較例2的成分和含量制備脂(zhi)質溶液(ye)。

使用(yong)均(jun)化器(qi)(PowerGen model 125,Fisher)，在1,000～3,000rpm下在25～75℃的水浴中將各成分均(jun)勻混(hun)合0.5～3小時，得到脂質(zhi)溶液。

比較例3和4

除了使用(yong)表(biao)4中所列的(de)比(bi)較例(li)3和4的(de)成分(fen)和含(han)量之外，以與(yu)實施例(li)1相同(tong)的(de)方式(shi)制備含(han)有脂(zhi)質(zhi)溶(rong)液(ye)和藥物活性成分(fen)的(de)藥物組合物。

表4

比較例5

使用表5中(zhong)(zhong)所列的比較(jiao)例5的成分和含量制備(bei)比較(jiao)例5的組合(he)物。將葡甲胺和泊洛沙姆(mu)188溶(rong)于(yu)水中(zhong)(zhong)的溶(rong)液(ye)(ye)(ye)與美(mei)洛昔康和甘(gan)氨酸溶(rong)于(yu)乙醇和四(si)氫呋喃(nan)聚乙二醇醚(mi)(glycofurol)中(zhong)(zhong)的溶(rong)液(ye)(ye)(ye)在室溫下攪拌混合(he)，得到美(mei)洛昔康懸浮液(ye)(ye)(ye)。

表5

[實驗例1]在藥物組合物中的藥物活性成分的含量

在實施例中(zhong)(zhong)制(zhi)備的(de)(de)(de)藥(yao)(yao)物組合(he)物中(zhong)(zhong)確認藥(yao)(yao)物活(huo)性物質(zhi)的(de)(de)(de)含(han)量(liang)。就此(ci)而言(yan)，檢測藥(yao)(yao)物活(huo)性物質(zhi)度他(ta)雄(xiong)胺的(de)(de)(de)含(han)量(liang)，并且結果示于表6中(zhong)(zhong)。通過HPLC在以(yi)下分析條件下對度他(ta)雄(xiong)胺的(de)(de)(de)含(han)量(liang)進(jin)行定量(liang)：

<度(du)他雄胺的HPLC分(fen)析(xi)條(tiao)件>

·柱：4.6X 250mm,5μm

·柱溫：35℃

·檢測儀：UV吸(xi)收(shou)光譜(pu)儀(波長:220nm)

·流速：1.0mL/min

·注射上(shang)樣：10μL

·流動相：純水、乙腈(jing)和(he)三氟(fu)乙酸的(de)混合液(體積(ji)比：

48:52:0.025)

表6

從表6可以看出，比較(jiao)例3和(he)4以及實施例4、6、7和(he)18的藥物(wu)組合物(wu)均檢(jian)測到含(han)有(you)理想水(shui)平的度他(ta)雄(xiong)胺，在標準含(han)量范圍內(100％)±3％。

[實驗例2]水性液體中液晶的形成

確定是否(fou)在實施(shi)例(li)中制備的(de)藥(yao)物(wu)組(zu)合物(wu)在水性液體中形成(cheng)理想的(de)液晶。就此而言，將比較例(li)2至(zhi)4和(he)(he)實施(shi)例(li)1至(zhi)30的(de)組(zu)合物(wu)(均處(chu)于液體狀態)加(jia)入注射器(qi)中，然(ran)后施(shi)加(jia)于2g PBS(pH 7.4)。表(biao)1至(zhi)3給出了實施(shi)例(li)1至(zhi)30的(de)組(zu)合物(wu)是否(fou)轉化(hua)為(wei)液晶，而實施(shi)例(li)4和(he)(he)7以及比較例(li)2和(he)(he)3的(de)組(zu)合物(wu)的(de)結果在圖(tu)1中示(shi)出。

在(zai)實施例(li)4和(he)7以(yi)及比(bi)較例(li)2和(he)3中制備的(de)藥(yao)物(wu)(wu)組合(he)物(wu)(wu)在(zai)無水(shui)性液體(ti)存在(zai)時以(yi)液相(xiang)存在(zai)。當被引(yin)入水(shui)性液體(ti)(PBS)中時，實施例(li)4和(he)7的(de)處于液相(xiang)的(de)這些藥(yao)物(wu)(wu)組合(he)物(wu)(wu)轉化為液晶，表(biao)明即(ji)使它們含有藥(yao)理(li)活性成分(即(ji)5α-還原酶(mei)抑制劑、非甾(zai)體(ti)抗(kang)炎藥(yao)和(he)皮質類固醇)，所(suo)述(shu)藥(yao)物(wu)(wu)組合(he)物(wu)(wu)也(ye)能夠形成液晶。

[實驗例3]藥物組合物的體內PK曲線

在(zai)如下(xia)測(ce)試(shi)中檢測(ce)本發明的(de)(de)組合物的(de)(de)藥物體內釋放(fang)行為。使用一(yi)次性注射器，以30.0mg/kg的(de)(de)度他(ta)雄(xiong)胺劑(ji)量(對應(ying)于人的(de)(de)30日劑(ji)量)，在(zai)6只9周(zhou)齡、平均體重300g的(de)(de)SD大鼠(雄(xiong)性)背(bei)部(bu)皮下(xia)注射實施(shi)例4的(de)(de)組合物。

為了(le)與(yu)口服制劑(ji)的(de)PK曲線對(dui)比(bi)，以1.7mg/kg的(de)度他雄(xiong)胺劑(ji)量(對(dui)應于(yu)人的(de)1日劑(ji)量)，向(xiang)6只9周(zhou)齡、平均體重300g的(de)SD大鼠(雄(xiong)性)口服給藥比(bi)較例1的(de)組合(he)物。

使用(yong)LC-MS/MS(液相色譜(pu)-質譜(pu)法(fa))監測(ce)自SD大鼠抽取的血(xue)漿樣本(ben)中的度他雄胺濃度30天以獲得PK曲線(藥(yao)代動力學(xue)曲線)。將取自每個(ge)實驗中所用(yong)的6只大鼠的測(ce)量(liang)平均值在圖2中繪制(zhi)曲線。

當(dang)以1日劑(ji)(ji)量口服(fu)給藥(yao)時，比(bi)較(jiao)例(li)(li)1的組(zu)合(he)物(wu)(wu)以約(yue)192ng/mL的起始濃度釋(shi)放藥(yao)物(wu)(wu)，而即使是(shi)一次給藥(yao)1個(ge)月的劑(ji)(ji)量，實(shi)(shi)施例(li)(li)4的組(zu)合(he)物(wu)(wu)的起始濃度也(ye)僅為約(yue)36ng/mL。從這些結果確認，實(shi)(shi)施例(li)(li)1的組(zu)合(he)物(wu)(wu)在口服(fu)制(zhi)(zhi)劑(ji)(ji)的初始突(tu)釋(shi)這一常見問題方面實(shi)(shi)現了顯著改善。另外(wai)，實(shi)(shi)施例(li)(li)4的組(zu)合(he)物(wu)(wu)維持超過30天的幾乎恒定的有效藥(yao)物(wu)(wu)血漿水平。以上(shang)獲得(de)的數據表明與比(bi)較(jiao)例(li)(li)1相比(bi)，實(shi)(shi)施例(li)(li)4的組(zu)合(he)物(wu)(wu)作為緩釋(shi)制(zhi)(zhi)劑(ji)(ji)表現出理想的PK行為和極佳的緩釋(shi)。

[實驗例4]體內局部耐受的測定

如下測定本發(fa)明的組合物(wu)的體(ti)內安(an)全性。

使用(yong)一次性(xing)注射(she)器，以30.0mg/kg的(de)(de)(de)(de)(de)度他(ta)雄(xiong)胺劑(ji)量(對應于(yu)人的(de)(de)(de)(de)(de)30日劑(ji)量)，在6只(zhi)9周齡、平(ping)均體重300g的(de)(de)(de)(de)(de)SD大鼠(雄(xiong)性(xing))背(bei)部(bu)皮(pi)下(xia)注射(she)比較例3(含(han)有(you)(you)單獨的(de)(de)(de)(de)(de)5α-還(huan)(huan)原(yuan)酶抑制(zhi)劑(ji)度他(ta)雄(xiong)胺)和4的(de)(de)(de)(de)(de)組合物(含(han)有(you)(you)5α-還(huan)(huan)原(yuan)酶抑制(zhi)劑(ji)度他(ta)雄(xiong)胺與抗(kang)(kang)炎的(de)(de)(de)(de)(de)抗(kang)(kang)組胺藥)。在圖3中可(ke)以看出(chu)，在給藥部(bu)位觀(guan)察到(dao)局(ju)部(bu)刺(ci)(ci)(ci)激如水腫、紅斑、硬皮(pi)病等(deng)。與比較例3相比，采用(yong)抗(kang)(kang)組胺藥的(de)(de)(de)(de)(de)比較例4在第(di)3天表現(xian)出(chu)緩解的(de)(de)(de)(de)(de)局(ju)部(bu)刺(ci)(ci)(ci)激，但是在第(di)7天觀(guan)察到(dao)相似的(de)(de)(de)(de)(de)刺(ci)(ci)(ci)激。

為了(le)檢查(cha)比較例(li)3或4的(de)(de)(de)組(zu)合物的(de)(de)(de)刺激(ji)是由活(huo)性成分引起(qi)還(huan)是由脂(zhi)質溶液引起(qi)，使(shi)用一次性注射(she)器，向6只9周(zhou)齡、平均體重(zhong)300g的(de)(de)(de)SD大(da)鼠(雄性)背部皮下注射(she)不含藥物活(huo)性成分的(de)(de)(de)比較例(li)2的(de)(de)(de)組(zu)合物。比較例(li)2的(de)(de)(de)組(zu)合物的(de)(de)(de)注射(she)劑(ji)量與(yu)比較例(li)4的(de)(de)(de)組(zu)合物的(de)(de)(de)總(zong)劑(ji)量相同。如圖3所示，比較例(li)2的(de)(de)(de)脂(zhi)質溶液完(wan)全不刺激(ji)組(zu)織。

皮下(xia)注射分別(bie)含有(you)非(fei)甾體(ti)抗炎(yan)藥美洛昔康和氯諾昔康的實施例4和7的藥物(wu)組合(he)(he)物(wu)，并且(qie)觀察每(mei)個注射部位(wei)的局(ju)部耐(nai)受。使用一次(ci)性(xing)注射器(qi)，以30.0mg/kg的度他雄胺劑量(liang)(liang)(對應(ying)于人(ren)的30日劑量(liang)(liang))，在6只9周齡、平均體(ti)重300g的SD大鼠(shu)(雄性(xing))背部皮下(xia)注射各組合(he)(he)物(wu)。

像(xiang)不(bu)含藥物(wu)(wu)(wu)活性物(wu)(wu)(wu)質的(de)比較例(li)2的(de)組(zu)合(he)物(wu)(wu)(wu)一(yi)樣，含有非甾體抗(kang)炎藥美洛昔康(實施(shi)例(li)4)和氯諾昔康(實施(shi)例(li)7)的(de)組(zu)合(he)物(wu)(wu)(wu)不(bu)表現出刺(ci)激(ji)，表明其(qi)極佳的(de)安全性。進一(yi)步，其(qi)它(ta)實施(shi)例(li)的(de)組(zu)合(he)物(wu)(wu)(wu)具(ju)有減少(shao)的(de)局部刺(ci)激(ji)。因此，發現包(bao)含非甾體抗(kang)炎藥和/或皮質類(lei)固(gu)醇的(de)藥物(wu)(wu)(wu)組(zu)合(he)物(wu)(wu)(wu)降(jiang)低5α-還(huan)原酶(mei)抑制劑局部給(gei)藥所(suo)致的(de)刺(ci)激(ji)。

[實驗例5]根據抗炎藥的給藥方法和途徑的體內局部耐受測定

體內測定藥(yao)物(wu)組(zu)合物(wu)的根據(ju)非甾體抗炎藥(yao)的給藥(yao)方法和途徑的皮下注射安全性(xing)。

向各組(zu)(zu)分別給藥(yao)如(ru)下組(zu)(zu)合(he)(he)(he)物(wu)(wu)：單獨含(han)有(you)藥(yao)物(wu)(wu)活性物(wu)(wu)質度(du)他雄胺的(de)比較(jiao)例(li)(li)3的(de)組(zu)(zu)合(he)(he)(he)物(wu)(wu)，比較(jiao)例(li)(li)3的(de)組(zu)(zu)合(he)(he)(he)物(wu)(wu)加口服給藥(yao)的(de)比較(jiao)例(li)(li)5的(de)組(zu)(zu)合(he)(he)(he)物(wu)(wu)，以及比較(jiao)例(li)(li)3的(de)組(zu)(zu)合(he)(he)(he)物(wu)(wu)加皮下注射(she)的(de)比較(jiao)例(li)(li)5的(de)組(zu)(zu)合(he)(he)(he)物(wu)(wu)，觀察各組(zu)(zu)的(de)抗(kang)炎效(xiao)果(guo)。另外，還檢查含(han)有(you)度(du)他雄胺和非甾體抗(kang)炎藥(yao)美洛(luo)昔康的(de)實施(shi)例(li)(li)4的(de)組(zu)(zu)合(he)(he)(he)物(wu)(wu)的(de)抗(kang)炎效(xiao)果(guo)。

以(yi)30.0mg/kg的(de)度他雄(xiong)胺劑(ji)量(對應于人的(de)30日劑(ji)量)，在6只(zhi)9周齡、平(ping)均(jun)體重300g的(de)SD大(da)鼠(雄(xiong)性)背部皮(pi)下(xia)注射比較例(li)3和實施(shi)例(li)4的(de)組(zu)合物。同時，以(yi)17.0mg/kg的(de)美洛昔康劑(ji)量，向6只(zhi)9周齡、平(ping)均(jun)體重300g的(de)SD大(da)鼠(雄(xiong)性)口(kou)服或皮(pi)下(xia)給藥(yao)比較例(li)5的(de)組(zu)合物。

如圖4所示，單獨給(gei)藥(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)不含非甾(zai)(zai)體(ti)抗炎(yan)(yan)藥(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)的(de)(de)(de)比(bi)較(jiao)例(li)3的(de)(de)(de)組(zu)(zu)(zu)合(he)(he)物的(de)(de)(de)組(zu)(zu)(zu)在(zai)(zai)(zai)注射部位出現局(ju)(ju)部刺(ci)激(ji)如水(shui)腫、紅斑、硬皮病等。類似(si)地，在(zai)(zai)(zai)分(fen)別(bie)通過(guo)皮下(xia)注射引(yin)入比(bi)較(jiao)例(li)3的(de)(de)(de)組(zu)(zu)(zu)合(he)(he)物及美(mei)洛(luo)昔(xi)康(kang)懸浮液的(de)(de)(de)組(zu)(zu)(zu)中也(ye)觀察到(dao)類似(si)的(de)(de)(de)刺(ci)激(ji)。觀察到(dao)分(fen)別(bie)通過(guo)皮下(xia)和(he)(he)(he)(he)(he)口服途徑引(yin)入比(bi)較(jiao)例(li)3的(de)(de)(de)組(zu)(zu)(zu)合(he)(he)物和(he)(he)(he)(he)(he)美(mei)洛(luo)昔(xi)康(kang)懸浮液的(de)(de)(de)組(zu)(zu)(zu)在(zai)(zai)(zai)第(di)三天具有緩解的(de)(de)(de)局(ju)(ju)部刺(ci)激(ji)，但是在(zai)(zai)(zai)第(di)7天就(jiu)局(ju)(ju)部刺(ci)激(ji)而言與單獨給(gei)藥(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)比(bi)較(jiao)例(li)3的(de)(de)(de)組(zu)(zu)(zu)合(he)(he)物的(de)(de)(de)組(zu)(zu)(zu)相似(si)。因此，確認口服給(gei)藥(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)抗炎(yan)(yan)藥(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)只(zhi)在(zai)(zai)(zai)早期階(jie)段引(yin)發抗炎(yan)(yan)作用(yong)。相反，皮下(xia)注射包含度(du)他雄胺和(he)(he)(he)(he)(he)美(mei)洛(luo)昔(xi)康(kang)的(de)(de)(de)實施例(li)4的(de)(de)(de)組(zu)(zu)(zu)合(he)(he)物的(de)(de)(de)組(zu)(zu)(zu)7天沒有遭受(shou)局(ju)(ju)部刺(ci)激(ji)。測定含有皮質類固(gu)醇和(he)(he)(he)(he)(he)/或除美(mei)洛(luo)昔(xi)康(kang)以外的(de)(de)(de)非甾(zai)(zai)體(ti)抗炎(yan)(yan)藥(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)的(de)(de)(de)組(zu)(zu)(zu)合(he)(he)物的(de)(de)(de)根(gen)據(ju)給(gei)藥(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)方(fang)法和(he)(he)(he)(he)(he)途徑的(de)(de)(de)局(ju)(ju)部耐受(shou)，并(bing)且(qie)得到(dao)了相似(si)的(de)(de)(de)結果。總體(ti)來說，以上獲得的(de)(de)(de)數(shu)據(ju)表明(ming)抗炎(yan)(yan)藥(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)的(de)(de)(de)作用(yong)根(gen)據(ju)給(gei)藥(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)方(fang)法和(he)(he)(he)(he)(he)途徑而不同，并(bing)且(qie)在(zai)(zai)(zai)將抗炎(yan)(yan)藥(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)引(yin)入液晶時(shi)體(ti)內(nei)改善和(he)(he)(he)(he)(he)維持延長的(de)(de)(de)時(shi)間，從(cong)而保證組(zu)(zu)(zu)合(he)(he)物的(de)(de)(de)極佳安全(quan)性。