專利名稱：醛糖還原酶抑制劑與環加氧酶-2抑制劑的組合的制作方法
技術領域：
本發明涉及包含噠嗪酮醛糖還原酶抑制劑化合物與環加氧酶-2抑制劑的藥物組合物和試劑盒、治療或預防哺乳動物由糖尿病引起的某些并發癥的治療方法和治療或預防哺乳動物心肌組織缺血的治療方法。
背景技術：
醛糖還原酶參與調節醛糖、例如葡萄糖和半乳糖還原為它們對應的多元醇，例如山梨糖醇和半乳糖醇。本發明的式I和式II磺酰基噠嗪酮化合物可用作醛糖還原酶抑制劑，用于治療和預防人與其他哺乳動物的糖尿病并發癥，這些并發癥與患病人與其他哺乳動物某些組織(例如神經、腎、晶狀體和視網膜組織)中多元醇水平增加有關。
法國專利公報No.2647676公開了具有取代的芐基側鏈和苯并噻唑側鏈的噠嗪酮衍生物，它們是醛糖還原酶的抑制劑。
美國專利No.4,251,528公開了各種芳族碳環氧代酞嗪基乙酸化合物，它們具有醛糖還原酶抑制性質。
被普通轉讓的美國專利No.4,939,140公開了雜環氧代酞嗪基乙酸化合物。
普通轉讓的美國專利No.4,996,204公開了吡啶并噠嗪酮乙酸化合物，它們可用作醛糖還原酶抑制劑。
美國專利No.5,834,466公開了限制或減少由心臟組織代謝與離子異常引起的缺血損傷程度的方法，這種異常是由缺血發作所導致的，該方法用一種化合物治療，例如醛糖還原酶抑制劑，它降低NADH/NAD+之比，刺激糖酵解作用生成ATP。
發明概述本發明的一個方面是藥物組合物，包含第一化合物，選自式I化合物 和式II化合物 或所述第一化合物的前體藥物，或所述第一化合物或所述前體藥物的藥學上可接受的鹽，其中A是S、SO或SO2；R1和R2各自獨立地是氫或甲基；R3是Het1、-CHR4Het1或NR6R7；R4是氫或(C1-C3)烷基；R6是(C1-C6)烷基、芳基或Het2；R7是Het3；Het1是吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、酞嗪基、噌啉基、萘啶基、蝶啶基、吡嗪并吡嗪基、吡嗪并噠嗪基、嘧啶并噠嗪基、嘧啶并嘧啶基、吡啶并嘧啶基、吡啶并吡嗪基、吡啶并噠嗪基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、吲唑基、苯并異噁唑基、苯并異噻唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基、噻吩并吡啶基、咪唑并吡啶基、噁唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、吡唑并吡啶基、異噁唑并吡啶基、異噻唑并吡啶基、吡咯并嘧啶基、呋喃并嘧啶基、噻吩并嘧啶基、咪唑并嘧啶基、噁唑并嘧啶基、噻唑并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、異噁唑并嘧啶基、異噻唑并嘧啶基、吡咯并吡嗪基、呋喃并吡嗪基、噻吩并吡嗪基、咪唑并吡嗪基、噁唑并吡嗪基、噻唑并吡嗪基、吡唑并吡嗪基、異噁唑并吡嗪基、異噻唑并吡嗪基、吡咯并噠嗪基、呋喃并噠嗪基、噻吩并噠嗪基、咪唑并噠嗪基、噁唑并噠嗪基、噻唑并噠嗪基、吡唑并噠嗪基、異噁唑并噠嗪基或異噻唑并噠嗪基；Het1獨立地可選地被至多總計四個取代基取代，取代基獨立地選自R8、R9、R10和R11；其中R8、R9、R10和R11各自被單獨采用，并且各自獨立地是鹵代、甲酰基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)亞烷氧基羰基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、C(OH)R12R13、(C1-C4)烷基碳酰氨基、(C3-C7)環烷基碳酰氨基、苯基碳酰氨基、苯基、萘基、咪唑基、吡啶基、三唑基、苯并咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、噻吩基、苯并噻唑基、吡咯基、吡唑基、喹啉基、異喹啉基、苯并噁唑基、噠嗪基、吡啶氧基、吡啶磺酰基、呋喃基、苯氧基、硫代苯氧基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷基磺酰基、(C3-C7)環烷基、可選被至多三個氟取代的(C1-C4)烷基或可選被至多五個氟取代的(C1-C4)烷氧基；所述R8、R9、R10和R11定義中的苯基、萘基、咪唑基、吡啶基、三唑基、苯并咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、噻吩基、苯并噻唑基、吡咯基、吡唑基、喹啉基、異喹啉基、苯并噁唑基、噠嗪基、吡啶氧基、吡啶磺酰基、呋喃基、苯氧基、硫代苯氧基可選地被至多三個取代基取代，取代基獨立地選自羥基、鹵代、羥基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、可選被至多五個氟取代的(C1-C4)烷基和可選被至多五個氟取代的(C1-C4)烷氧基；所述R8、R9、R10和R11定義中的咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基和吡唑基可選地被至多兩個取代基取代，取代基獨立地選自羥基、鹵代、(C1-C4)烷基、羥基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、可選在苯基部分被一個Cl、Br、OMe、Me或SO2-苯基取代的(C1-C4)烷基-苯基、可選被至多五個氟取代的(C1-C4)烷基或可選被至多三個氟取代的(C1-C4)烷氧基，其中所述SO2-苯基可選地在苯基部分被一個Cl、Br、OMe、Me取代；R12和R13各自獨立地是氫或(C1-C4)烷基；Het2和Het3各自獨立地是咪唑基、吡啶基、三唑基、苯并咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、噻吩基、苯并噻唑基、吡咯基、吡唑基、喹啉基、異喹啉基、苯并噁唑基、噠嗪基、吡啶氧基、吡啶磺酰基、呋喃基、苯氧基、硫代苯氧基；Het2和Het3各自獨立地可選地被至多總計四個取代基取代，取代基獨立地選自R14、R15、R16和R17；其中R14、R15、R16和R17各自被單獨采用，各自獨立地是鹵代、甲酰基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)亞烷氧基羰基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、C(OH)R18R19、(C1-C4)烷基碳酰氨基、(C3-C7)環烷基碳酰氨基、苯基碳酰氨基、苯基、萘基、咪唑基、吡啶基、三唑基、苯并咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、噻吩基、苯并噻唑基、吡咯基、吡唑基、喹啉基、異喹啉基、苯并噁唑基、噠嗪基、吡啶氧基、吡啶磺酰基、呋喃基、苯氧基、硫代苯氧基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷基磺酰基、(C3-C7)環烷基、可選被至多三個氟取代的(C1-C4)烷基或可選被至多五個氟取代的(C1-C4)烷氧基；所述R14、R15、R16和R17定義中的苯基、萘基、咪唑基、吡啶基、三唑基、苯并咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、噻吩基、苯并噻唑基、吡咯基、吡唑基、喹啉基、異喹啉基、苯并噁唑基、噠嗪基、吡啶氧基、吡啶磺酰基、呋喃基、苯氧基、硫代苯氧基可選地被至多三個取代基取代，取代基獨立地選自羥基、鹵代、羥基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、可選被至多五個氟取代的(C1-C4)烷基和可選被至多五個氟取代的(C1-C4)烷氧基；所述R14、R15、R16和R17定義中的咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基和吡唑基可選地被至多兩個取代基取代，取代基獨立地選自羥基、鹵代、(C1-C4)烷基、羥基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、可選被至多五個氟取代的(C1-C4)烷基和可選被至多三個氟取代的(C1-C4)烷氧基；R18和R19各自獨立地是氫或(C1-C4)烷基；X和Y一起是CH2-CH(OH)-Ar或CH2-C(O)-Ar，或者X是共價鍵、NR20或CHR21，其中R20是(C1-C3)烷基或可選被一個或多個取代基取代的苯基，取代基選自OH、F、Cl、Br、I、CN、CF3、(C1-C6)烷基、O-(C1-C6)烷基、S(O)n-(C1-C6)烷基和SO2-NR22R23，R21是氫或甲基，Y是可選被一個或多個取代基取代的苯基或萘基環，取代基選自Ar、OH、F、Cl、Br、I、CN、CF3、(C1-C6)烷基、O-(C1-C6)烷基、S(O)n-(C1-C6)烷基和SO2-NR22R23；Ar是可選被一個或多個取代基取代的苯基或萘基環，取代基選自F、Cl、Br、I、CN、CF3、(C1-C6)烷基、O-(C1-C6)烷基、S(O)n-(C1-C6)烷基和SO2-NR22R23；n在每次出現時獨立地是0、1或2；R22在每次出現時獨立地是H、(C1-C6)烷基、苯基或萘基；和R23在每次出現時獨立地是(C1-C6)烷基、苯基或萘基；其條件是若R3是NR6R7，則A是SO2；和第二化合物，它是環加氧酶-2抑制劑，所述第二化合物的前體藥物或所述第二化合物或前體藥物的藥學上可接受的鹽。
本發明的另一方面是試劑盒，包含第一劑型，包含第一化合物，選自式I化合物
和式II化合物 或所述第一化合物的前體藥物，或所述第一化合物或所述前體藥物的藥學上可接受的鹽，其中A是S、SO或SO2；R1和R2各自獨立地是氫或甲基；R3是Het1、-CHR4Het1或NR6R7；R4是氫或(C1-C3)烷基；R6是(C1-C6)烷基、芳基或Het2；R7是Het3；Het1是吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、酞嗪基、噌啉基、萘啶基、蝶啶基、吡嗪并吡嗪基、吡嗪并噠嗪基、嘧啶并噠嗪基、嘧啶并嘧啶基、吡啶并嘧啶基、吡啶并吡嗪基、吡啶并噠嗪基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、吲唑基、苯并異噁唑基、苯并異噻唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基、噻吩并吡啶基、咪唑并吡啶基、噁唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、吡唑并吡啶基、異噁唑并吡啶基、異噻唑并吡啶基、吡咯并嘧啶基、呋喃并嘧啶基、噻吩并嘧啶基、咪唑并嘧啶基、噁唑并嘧啶基、噻唑并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、異噁唑并嘧啶基、異噻唑并嘧啶基、吡咯并吡嗪基、呋喃并吡嗪基、噻吩并吡嗪基、咪唑并吡嗪基、噁唑并吡嗪基、噻唑并吡嗪基、吡唑并吡嗪基、異噁唑并吡嗪基、異噻唑并吡嗪基、吡咯并噠嗪基、呋喃并噠嗪基、噻吩并噠嗪基、咪唑并噠嗪基、噁唑并噠嗪基、噻唑并噠嗪基、吡唑并噠嗪基、異噁唑并噠嗪基或異噻唑并噠嗪基；Het1獨立地可選地被至多總計四個取代基取代，取代基獨立地選自R8、R9、R10和R11；其中R8、R9、R10和R11各自被單獨采用，各自獨立地是鹵代、甲酰基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)亞烷氧基羰基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、C(OH)R12R13、(C1-C4)烷基碳酰氨基、(C3-C7)環烷基碳酰氨基、苯基碳酰氨基、苯基、萘基、咪唑基、吡啶基、三唑基、苯并咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、噻吩基、苯并噻唑基、吡咯基、吡唑基、喹啉基、異喹啉基、苯并噁唑基、噠嗪基、吡啶氧基、吡啶磺酰基、呋喃基、苯氧基、硫代苯氧基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷基磺酰基、(C3-C7)環烷基、可選被至多三個氟取代的(C1-C4)烷基或可選被至多五個氟取代的(C1-C4)烷氧基；所述R8、R9、R10和R11定義中的苯基、萘基、咪唑基、吡啶基、三唑基、苯并咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、噻吩基、苯并噻唑基、吡咯基、吡唑基、喹啉基、異喹啉基、苯并噁唑基、噠嗪基、吡啶氧基、吡啶磺酰基、呋喃基、苯氧基、硫代苯氧基可選地被至多三個取代基取代，取代基獨立地選自羥基、鹵代、羥基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、可選被至多五個氟取代的(C1-C4)烷基和可選被至多五個氟取代的(C1-C4)烷氧基；所述R8、R9、R10和R11定義中的咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基和吡唑基可選地被至多兩個取代基取代，取代基獨立地選自羥基、鹵代、(C1-C4)烷基、羥基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、可選在苯基部分被一個Cl、Br、OMe、Me或SO2-苯基取代的(C1-C4)烷基-苯基、可選被至多五個氟取代的(C1-C4)烷基或可選被至多三個氟取代的(C1-C4)烷氧基，其中所述SO2-苯基可選地在苯基部分被一個Cl、Br、OMe、Me取代；R12和R13各自獨立地是氫或(C1-C4)烷基；Het2和Het3各自獨立地是咪唑基、吡啶基、三唑基、苯并咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、噻吩基、苯并噻唑基、吡咯基、吡唑基、喹啉基、異喹啉基、苯并噁唑基、噠嗪基、吡啶氧基、吡啶磺酰基、呋喃基、苯氧基、硫代苯氧基；Het2和Het3各自獨立地可選地被至多總計四個取代基取代，取代基獨立地選自R14、R15、R16和R17；其中R14、R15、R16和R17各自被單獨采用，各自獨立地是鹵代、甲酰基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)亞烷氧基羰基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、C(OH)R18R19、(C1-C4)烷基碳酰氨基、(C3-C7)環烷基碳酰氨基、苯基碳酰氨基、苯基、萘基、咪唑基、吡啶基、三唑基、苯并咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、噻吩基、苯并噻唑基、吡咯基、吡唑基、喹啉基、異喹啉基、苯并噁唑基、噠嗪基、吡啶氧基、吡啶磺酰基、呋喃基、苯氧基、硫代苯氧基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷基磺酰基、(C3-C7)環烷基、可選被至多三個氟取代的(C1-C4)烷基或可選被至多五個氟取代的(C1-C4)烷氧基；所述R14、R15、R16和R17定義中的苯基、萘基、咪唑基、吡啶基、三唑基、苯并咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、噻吩基、苯并噻唑基、吡咯基、吡唑基、喹啉基、異喹啉基、苯并噁唑基、噠嗪基、吡啶氧基、吡啶磺酰基、呋喃基、苯氧基、硫代苯氧基可選地被至多三個取代基取代，取代基獨立地選自羥基、鹵代、羥基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、可選被至多五個氟取代的(C1-C4)烷基和可選被至多五個氟取代的(C1-C4)烷氧基；所述R14、R15、R16和R17定義中的咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基和吡唑基可選地被至多兩個取代基取代，取代基獨立地選自羥基、鹵代、(C1-C4)烷基、羥基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、可選被至多五個氟取代的(C1-C4)烷基和可選被至多三個氟取代的(C1-C4)烷氧基；R18和R19各自獨立地是氫或(C1-C4)烷基；X和Y一起是CH2-CH(OH)-Ar或CH2-C(O)-Ar，或者X是共價鍵、NR20或CHR21，其中R20是(C1-C3)烷基或可選被一個或多個取代基取代的苯基，取代基選自OH、F、Cl、Br、I、CN、CF3、(C1-C6)烷基、O-(C1-C6)烷基、S(O)n-(C1-C6)烷基和SO2-NR22R23，R21是氫或甲基，和Y是可選被一個或多個取代基取代的苯基或萘基環，取代基選自Ar、OH、F、Cl、Br、I、CN、CF3、(C1-C6)烷基、O-(C1-C6)烷基、S(O)n-(C1-C6)烷基和SO2-NR22R23；Ar是可選被一個或多個取代基取代的苯基或萘基環，取代基選自F、Cl、Br、I、CN、CF3、(C1-C6)烷基、O-(C1-C6)烷基、S(O)n-(C1-C6)烷基和SO2-NR22R23；n在每次出現時獨立地是0、1或2；R22在每次出現時獨立地是H、(C1-C6)烷基、苯基或萘基；R23在每次出現時獨立地是(C1-C6)烷基、苯基或萘基；其條件是若R3是NR6R7，則A是SO2；第二劑型，包含第二化合物，它是環加氧酶-2抑制劑，所述第二化合物的前體藥物或所述第二化合物或前體藥物的藥學上可接受的鹽；和容器。
本發明的另外一方面是治療方法，包含向需要治療或預防糖尿病并發癥的哺乳動物給以第一化合物，所述第一化合物選自式I化合物 和式II化合物
或所述第一化合物的前體藥物，或所述第一化合物或所述前體藥物的藥學上可接受的鹽，其中A是S、SO或SO2；R1和R2各自獨立地是氫或甲基；R3是Het1、-CHR4Het1或NR6R7；R4是氫或(C1-C3)烷基；R6是(C1-C6)烷基、芳基或Het2；R7是Het3；Het1是吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、酞嗪基、噌啉基、萘啶基、蝶啶基、吡嗪并吡嗪基、吡嗪并噠嗪基、嘧啶并噠嗪基、嘧啶并嘧啶基、吡啶并嘧啶基、吡啶并吡嗪基、吡啶并噠嗪基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、吲唑基、苯并異噁唑基、苯并異噻唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基、噻吩并吡啶基、咪唑并吡啶基、噁唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、吡唑并吡啶基、異噁唑并吡啶基、異噻唑并吡啶基、吡咯并嘧啶基、呋喃并嘧啶基、噻吩并嘧啶基、咪唑并嘧啶基、噁唑并嘧啶基、噻唑并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、異噁唑并嘧啶基、異噻唑并嘧啶基、吡咯并吡嗪基、呋喃并吡嗪基、噻吩并吡嗪基、咪唑并吡嗪基、噁唑并吡嗪基、噻唑并吡嗪基、吡唑并吡嗪基、異噁唑并吡嗪基、異噻唑并吡嗪基、吡咯并噠嗪基、呋喃并噠嗪基、噻吩并噠嗪基、咪唑并噠嗪基、噁唑并噠嗪基、噻唑并噠嗪基，吡唑并噠嗪基、異噁唑并噠嗪基或異噻唑并噠嗪基；Het1獨立地可選地被至多總計四個取代基取代，取代基獨立地選自R8、R9、R10和R11；其中R8、R9、R10和R11各自被單獨采用，并且各自獨立地是鹵代、甲酰基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)亞烷氧基羰基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、C(OH)R12R13、(C1-C4)烷基碳酰氨基、(C3-C7)環烷基碳酰氨基、苯基碳酰氨基、苯基、萘基、咪唑基、吡啶基、三唑基、苯并咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、噻吩基、苯并噻唑基、吡咯基、吡唑基、喹啉基、異喹啉基、苯并噁唑基、噠嗪基、吡啶氧基、吡啶磺酰基、呋喃基、苯氧基、硫代苯氧基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷基磺酰基、(C3-C7)環烷基、可選被至多三個氟取代的(C1-C4)烷基或可選被至多五個氟取代的(C1-C4)烷氧基；所述R8、R9、R10和R11定義中的苯基、萘基、咪唑基、吡啶基、三唑基、苯并咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、噻吩基、苯并噻唑基、吡咯基、吡唑基、喹啉基、異喹啉基、苯并噁唑基、噠嗪基、吡啶氧基、吡啶磺酰基、呋喃基、苯氧基、硫代苯氧基可選地被至多三個取代基取代，取代基獨立地選自羥基、鹵代、羥基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、可選被至多五個氟取代的(C1-C4)烷基和可選被至多五個氟取代的(C1-C4)烷氧基；所述R8、R9、R10和R11定義中的咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基和吡唑基可選地被至多兩個取代基取代，取代基獨立地選自羥基、鹵代、(C1-C4)烷基、羥基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、可選在苯基部分被一個Cl、Br、OMe、Me或SO2-苯基取代的(C1-C4)烷基-苯基、可選被至多五個氟取代的(C1-C4)烷基或可選被至多三個氟取代的(C1-C4)烷氧基，其中所述SO2-苯基可選地在苯基部分被一個Cl、Br、OMe、Me取代；R12和R13各自獨立地是氫或(C1-C4)烷基；Het2和Het3各自獨立地是咪唑基、吡啶基、三唑基、苯并咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、噻吩基、苯并噻唑基、吡咯基、吡唑基、喹啉基、異喹啉基、苯并噁唑基、噠嗪基、吡啶氧基、吡啶磺酰基、呋喃基、苯氧基、硫代苯氧基；Het2和Het3各自獨立地可選地被至多總計四個取代基取代，取代基獨立地選自R14、R15、R16和R17；其中R14、R15、R16和R17各自被單獨采用，各自獨立地是鹵代、甲酰基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)亞烷氧基羰基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、C(OH)R18R19、(C1-C4)烷基碳酰氨基、(C3-C7)環烷基碳酰氨基、苯基碳酰氨基、苯基、萘基、咪唑基、吡啶基、三唑基、苯并咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、噻吩基、苯并噻唑基、吡咯基、吡唑基、喹啉基、異喹啉基、苯并噁唑基、噠嗪基、吡啶氧基、吡啶磺酰基、呋喃基、苯氧基、硫代苯氧基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷基磺酰基、(C3-C7)環烷基、可選被至多三個氟取代的(C1-C4)烷基或可選被至多五個氟取代的(C1-C4)烷氧基；所述R14、R15、R16和R17定義中的苯基、萘基、咪唑基、吡啶基、三唑基、苯并咪唑基、憾唑基、異噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、噻吩基、苯并噻唑基、吡咯基、吡唑基、喹啉基、異喹啉基、苯并噁唑基、噠嗪基、吡啶氧基、吡啶磺酰基、呋喃基、苯氧基、硫代苯氧基可選地被至多三個取代基取代，取代基獨立地選自羥基、鹵代、羥基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、可選被至多五個氟取代的(C1-C4)烷基和可選被至多五個氟取代的(C1-C4)烷氧基；所述R14、R15、R16和R17定義中的咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基和吡唑基可選地被至多兩個取代基取代，取代基獨立地選自羥基、鹵代、(C1-C4)烷基、羥基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、可選被至多五個氟取代的(C1-C4)烷基和可選被至多三個氟取代的(C1-C4)烷氧基；R18和R19各自獨立地是氫或(C1-C4)烷基；X和Y一起是CH2-CH(OH)-Ar或CH2-C(O)-Ar，或者X是共價鍵、NR20或CHR21，其中R20是(C1-C3)烷基或可選被一個或多個取代基取代的苯基，取代基選自OH、F、Cl、Br、I、CN、CF3、(C1-C6)烷基、O-(C1-C6)烷基、S(O)n-(C1-C6)烷基和SO2-NR22R23，R21是氫或甲基，Y是可選被一個或多個取代基取代的苯基或萘基環，取代基選自Ar、OH、F、Cl、Br、I、CN、CF3、(C1-C6)烷基、O-(C1-C6)烷基、S(O)n-(C1-C6)烷基和SO2-NR22R23；Ar是可選被一個或多個取代基取代的苯基或萘基環，取代基選自F、Cl、Br、I、CN、CF3、(C1-C6)烷基、O-(C1-C6)烷基、S(O)n-(C1-C6)烷基和SO2-NR22R23；n在每次出現時獨立地是0、1或2；
R22在每次出現時獨立地是H、(C1-C6)烷基、苯基或萘基；和R23在每次出現時獨立地是(C1-C6)烷基、苯基或萘基；其條件是若R3是NR6R7，則A是SO2；和第二化合物，它是環加氧酶-2抑制劑，所述第二化合物的前體藥物或所述第二化合物或前體藥物的藥學上可接受的鹽。
本發明的進一方面是治療方法，包含向需要治療或預防心肌組織缺血的哺乳動物給以第一化合物，所述第一化合物選自式I化合物 和式II化合物 或所述第一化合物的前體藥物，或所述第一化合物或所述前體藥物的藥學上可接受的鹽，其中A是S、SO或SO2；R1和R2各自獨立地是氫或甲基；R3是Het1、-CHR4Het1或NR6R7；R4是氫或(C1-C3)烷基；
R6是(C1-C6)烷基、芳基或Het2；R7是Het3；Het1是吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、酞嗪基、噌啉基、萘啶基、蝶啶基、吡嗪并吡嗪基、吡嗪并噠嗪基、嘧啶并噠嗪基、嘧啶并嘧啶基、吡啶并嘧啶基、吡啶并吡嗪基、吡啶并噠嗪基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、吲唑基、苯并異噁唑基、苯并異噻唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基、噻吩并吡啶基、咪唑并吡啶基、噁唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、吡唑并吡啶基、異噁唑并吡啶基、異噻唑并吡啶基、吡咯并嘧啶基、呋喃并嘧啶基、噻吩并嘧啶基、咪唑并嘧啶基、噁唑并嘧啶基、噻唑并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、異噁唑并嘧啶基、異噻唑并嘧啶基、吡咯并吡嗪基、呋喃并吡嗪基、噻吩并吡嗪基、咪唑并吡嗪基、噁唑并吡嗪基、噻唑并吡嗪基、吡唑并吡嗪基、異噁唑并吡嗪基、異噻唑并吡嗪基、吡咯并噠嗪基、呋喃并噠嗪基、噻吩并噠嗪基、咪唑并噠嗪基、噁唑并噠嗪基、噻唑并噠嗪基、吡唑并噠嗪基、異噁唑并噠嗪基或異噻唑并噠嗪基；Het1獨立地可選地被至多總計四個取代基取代，取代基獨立地選自R8、R9、R10和R11；其中R8、R9、R10和R11各自被單獨采用，各自獨立地是鹵代、甲酰基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)亞烷氧基羰基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、C(OH)R12R13、(C1-C4)烷基碳酰氨基、(C3-C7)環烷基碳酰氨基、苯基碳酰氨基、苯基、萘基、咪唑基、吡啶基、三唑基、苯并咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、噻吩基、苯并噻唑基、吡咯基、吡唑基、喹啉基、異喹啉基、苯并噁唑基、噠嗪基、吡啶氧基、吡啶磺酰基、呋喃基、苯氧基、硫代苯氧基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷基磺酰基、(C3-C7)環烷基、可選被至多三個氟取代的(C1-C4)烷基或可選被至多五個氟取代的(C1-C4)烷氧基；所述R8、R9、R10和R11定義中的苯基、萘基、咪唑基、吡啶基、三唑基、苯并咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、噻吩基、苯并噻唑基、吡咯基、吡唑基、喹啉基、異喹啉基、苯并噁唑基、噠嗪基、吡啶氧基、吡啶磺酰基、呋喃基、苯氧基、硫代苯氧基可選地被至多三個取代基取代，取代基獨立地選自羥基、鹵代、羥基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、可選被至多五個氟取代的(C1-C4)烷基和可選被至多五個氟取代的(C1-C4)烷氧基；所述R8、R9、R10和R11定義中的咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基和吡唑基可選地被至多兩個取代基取代，取代基獨立地選自羥基、鹵代、(C1-C4)烷基、羥基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、可選在苯基部分被一個Cl、Br、OMe、Me或SO2-苯基取代的(C1-C4)烷基-苯基、可選被至多五個氟取代的(C1-C4)烷基或可選被至多三個氟取代的(C1-C4)烷氧基，其中所述SO2-苯基可選地在苯基部分被一個Cl、Br、OMe、Me取代；R12和R13各自獨立地是氫或(C1-C4)烷基；Het2和Het3各自獨立地是咪唑基、吡啶基、三唑基、苯并咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、噻吩基、苯并噻唑基、吡咯基、吡唑基、喹啉基、異喹啉基、苯并噁唑基、噠嗪基、吡啶氧基、吡啶磺酰基、呋喃基、苯氧基、硫代苯氧基；Het2和Het3各自獨立地可選地被至多總計四個取代基取代，取代基獨立地選自R14、R15、R16和R17；其中R14、R15、R16和R17各自被單獨采用，并且各自獨立地是鹵代、甲酰基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)亞烷氧基羰基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、C(OH)R18R19、(C1-C4)烷基碳酰氨基、(C3-C7)環烷基碳酰氨基、苯基碳酰氨基、苯基、萘基、咪唑基、吡啶基、三唑基、苯并咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、噻吩基、苯并噻唑基、吡咯基、吡唑基、喹啉基、異喹啉基、苯并噁唑基、噠嗪基、吡啶氧基、吡啶磺酰基、呋喃基、苯氧基、硫代苯氧基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷基磺酰基、(C3-C7)環烷基、可選被至多三個氟取代的(C1-C4)烷基或可選被至多五個氟取代的(C1-C4)烷氧基；所述R14、R15、R16和R17定義中的苯基、萘基、咪唑基、吡啶基、三唑基、苯并咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、噻吩基、苯并噻唑基、吡咯基、吡唑基、喹啉基、異喹啉基、苯并噁唑基、噠嗪基、吡啶氧基、吡啶磺酰基、呋喃基、苯氧基、硫代苯氧基可選地被至多三個取代基取代，取代基獨立地選自羥基、鹵代、羥基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、可選被至多五個氟取代的(C1-C4)烷基和可選被至多五個氟取代的(C1-C4)烷氧基；所述R14、R15、R16和R17定義中的咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基和吡唑基可選地被至多兩個取代基取代，取代基獨立地選自羥基、鹵代、(C1-C4)烷基、羥基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、可選被至多五個氟取代的(C1-C4)烷基和可選被至多三個氟取代的(C1-C4)烷氧基；R18和R19各自獨立地是氫或(C1-C4)烷基；X和Y一起是CH2-CH(OH)-Ar或CH2-C(O)-Ar，或者X是共價鍵、NR20或CHR21，其中R20是(C1-C3)烷基或可選被一個或多個取代基取代的苯基，取代基選自OH、F、Cl、Br、I、CN、CF3、(C1-C6)烷基、O-(C1-C6)烷基、S(O)n-(C1-C6)烷基和SO2-NR22R23，R21是氫或甲基，Y是可選被一個或多個取代基取代的苯基或萘基環，取代基選自Ar、OH、F、Cl、Br、I、CN、CF3、(C1-C6)烷基、O-(C1-C6)烷基、S(O)n-(C1-C6)烷基和SO2-NR22R23；Ar是可選被一個或多個取代基取代的苯基或萘基環，取代基選自F、Cl、Br、I、CN、CF3、(C1-C6)烷基、O-(C1-C6)烷基、S(O)n-(C1-C6)烷基和SO2-NR22R23；n在每次出現時獨立地是0、1或2；R22在每次出現時獨立地是H、(C1-C6)烷基、苯基或萘基；和R23在每次出現時獨立地是(C1-C6)烷基、苯基或萘基；其條件是若R3是NR6R7，則A是SO2；和第二化合物，它是環加氧酶-2抑制劑，所述第二化合物的前體藥物或所述第二化合物或前體藥物的藥學上可接受的鹽。
在本發明組合物、試劑盒和方法方面的優選實施方式中，所述第一化合物是這樣的式I化合物，其中A是SO2；R1和R2各自是氫；R3是Het1，其中Het1是5H-呋喃并[3，2c]吡啶-4-酮-2-基、呋喃并[2，3b]吡啶-2-基、噻吩并[2，3b]吡啶-2-基、吲哚-2-基、吲哚-3-基、苯并呋喃-2-基、苯并噻吩-2-基、咪唑并[1，2a]吡啶-3-基、吡咯-1-基、咪唑-1-基、吲唑-1-基、四氫喹啉-1-基或四氫吲哚-1-基，其中所述Het1可選地獨立地被至多總計兩個取代基取代，取代基各自獨立地選自氟、氯、溴、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、羥基、芐基或苯基；所述芐基和苯基各自可選地獨立地被至多三個鹵代、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷基亞磺酰基、(C1-C6)烷硫基、三氟甲基或羥基取代，或其前體藥物或所述化合物或前體藥物的藥學上可接受的鹽。在更優選的實施方式中，Het1是吲哚-2-基、苯并呋喃-2-基、苯并噻吩-2-基、呋喃并[2，3b]吡啶-2-基、噻吩并[2，3b]吡啶-2-基或咪唑并[1，2a]吡啶-4-基，其中所述Het1可選地獨立地被至多總計兩個取代基取代，取代基獨立地選自氟、氯、溴、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基和苯基；所述苯基可選地被至多兩個取代基取代，取代基獨立地選自氟、氯和(C1-C6)烷基。
在本發明組合物、試劑盒和方法方面的另一優選實施方式中，所述第一化合物選自6-(3-三氟甲基-苯磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮；6-(4-溴-2-氟-苯磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮；6-(4-三氟甲基-苯磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮；6-(2-溴-苯磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮；6-(3，4-二氯-苯磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮；6-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮；6-(3-溴-苯磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮；6-(聯苯-4-磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮；6-(4’-氟-聯苯-4-磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮；6-(4’-三氟甲基-聯苯-4-磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮；6-(3’，5’-雙-三氟甲基-聯苯-4-磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮；
6-(聯苯-2-磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮；6-(4’-三氟甲基-聯苯-2-磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮；6-(2-羥基-苯磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮；6-(2-氯-苯磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮；6-(3-氯-苯磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮；6-(2，3-二氯-苯磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮；6-(2，5-二氯-苯磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮；6-(4-氟-苯磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮；6-(4-氯-苯磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮；6-(2-氟-苯磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮；6-(2，3-二氟-苯磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮；6-(2，4-二氯-苯磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮；6-(2，4-二氟-苯磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮；6-(2，6-二氯-苯磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮；6-(2-氯-4-氟-苯磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮；6-(2-溴-4-氟-苯磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮；和6-(萘-1-磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮，或其前體藥物或所述化合物或所述前體藥物的藥學上可接受的鹽。
在本發明組合物、試劑盒和方法方面的另一優選實施方式中，所述第二化合物選自celecoxib、rofecoxib和etoricoxib或其前體藥物或所述化合物或所述前體藥物的藥學上可接受的鹽。
在本發明組合物方面的優選實施方式中，該組合物進一步包含賦形劑、稀釋劑或載體。
在本發明組合物和試劑盒方面的優選實施方式中，所述第一化合物的含量是醛糖還原酶抑制量。
在本發明組合物和試劑盒方面的優選實施方式中，所述第二化合物的含量是環加氧酶-2抑制量。
在本發明治療方法方面的優選實施方式中，所述哺乳動物是人。
在包含給以第一化合物和第二化合物的本發明治療方法方面的優選實施方式中，所述第一化合物的給藥量是醛糖還原酶抑制量。
在包含給以第一化合物和第二化合物的本發明治療方法方面的優選實施方式中，所述第二化合物的給藥量是環加氧酶-2抑制量。
在包含向需要治療或預防心肌組織缺血的哺乳動物給以式II化合物的本發明治療方法方面的優選實施方式中，所述式II化合物的給藥量是醛糖還原酶抑制量。
術語“亞烷基”表示飽和的烴(直鏈或支鏈的)，其中從每個末端碳上除去一個氫原子。這類基團的例證(假定所指定的長度涵蓋特定的實例)是亞甲基、亞乙基、亞丙基、亞丁基、亞戊基、亞己基、亞庚基。
術語“芳基”表示含碳芳族環。芳基的實例包括苯基和萘基。
本文所用的術語“本發明化合物”表示式I化合物、式II化合物、環加氧酶-2抑制劑，包括這類化合物的前體藥物和這類化合物與前體藥物的藥學上可接受的鹽。術語“式I化合物”、“式II化合物”和“環加氧酶-2抑制劑”意味著包括這類化合物的前體藥物和這類化合物與前體藥物的藥學上可接受的鹽。
本文所用的術語“(C1-Ct)烷基”——其中下標“t”表示大于1的整數——表示具有1至t個碳原子的飽和一價直鏈或支鏈脂族烴基團。
本文涉及本發明化合物所用的表達方式“藥學上可接受的鹽”包括藥學上可接受的陽離子鹽。表達方式“藥學上可接受的陽離子鹽”打算定義但不限于這樣的鹽，例如堿金屬鹽(例如鈉和鉀鹽)、堿土金屬鹽(例如鈣和鎂鹽)、鋁鹽、銨鹽、和有機胺的鹽，有機胺例如苯乍生(N，N’-二芐基乙二胺)、膽堿、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)、芐乙胺(N-芐基苯乙胺)、乙醇胺、二乙胺、哌嗪、三乙醇胺(2-氨基-2-羥甲基-1，3-丙二醇)和普魯卡因。
本發明式I和式II化合物的藥學上可接受的鹽可以容易地這樣制備，使所述化合物的游離酸形式與適當的堿在助溶劑中反應，堿通常為一當量。優選的助溶劑包括乙醚、二甘醇二甲醚和丙酮。優選的堿包括氫氧化鈉、甲醇鈉、乙醇鈉、氫化鈉、甲醇鉀、氫氧化鎂、氫氧化鈣、苯乍生、膽堿、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪和三乙醇胺。通過濃縮至干或者加入非溶劑，分離鹽。在很多情況下，鹽可以這樣制備，將酸的溶液與不同陽離子鹽(例如乙基己酸鈉或鉀、油酸鎂)的溶液混合，并采用助溶劑，如上所述，從中沉淀出所需陽離子鹽，或者可以通過濃縮分離。
術語“前體藥物”表示體內轉化為具有特定藥物活性的化合物的化合物。這類化合物包括N-烷基衍生物和O-烷基衍生物。例如，這類化合物包括式I與式II化合物的N-烷基衍生物和式I與式II互變異構化合物的O-烷基衍生物。
術語“硫基”、“亞磺酰基”和“磺酰基”分別表示S、SO、SO2。
術語“DMF”、“DMSO”和“THF”分別表示N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜和四氫呋喃。
如果碳環或雜環部分可以通過不同的環原子鍵合或者連接在指定底物上而沒有表示具體的連接點，那么表示所有可能的連接點，無論通過碳原子還是——例如——通過三價氮原子。例如，術語“吡啶基”表示2-、3-或4-吡啶基，術語“噻吩基”表示2-或3-噻吩基，等等。
本領域技術人員將會認識到，本發明的化合物可以存在若干互變異構型。所有這類互變異構型都被視為本發明的一部分。例如，式II化合物羰基部分的所有互變異構型都包括在本發明中。而且，例如式I化合物和式II化合物的所有烯醇-酮形式都包括在本發明中。
本領域技術人員還將會認識到，本發明的化合物可以存在若干非對映異構與對映異構型。所有非對映異構與對映異構型和其外消旋混合物都包括在本發明中。
本領域技術人員將進一步會認識到，式I與式II化合物可以存在結晶形式，表現為水合物，其中水分子結合在其晶體結構內，和溶劑化物，其中溶劑分子結合在其中。所有這類水合物和溶劑化物形式都被視為本發明的一部分。
本發明還包括同位素標記的化合物，若非這樣一個事實，它們等同于式I和式II所述的那些，即，一個或多個原子被原子質量或質量數不同于自然界常見的原子質量或質量數的原子所代替。可以結合在本發明化合物中的同位素的實例包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，分別例如2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。含有上述同位素和/或其他原子的其他同位素的本發明化合物、其前體藥物和所述化合物或所述前體藥物的藥學上可接受的鹽都屬于本發明的范圍。某些同位素標記的本發明化合物、例如結合有放射性同位素(例如3H和14C)的那些可用于藥物和/或底物組織分布測定法。氚、即3H和碳-14、即14C同位素是特別優選的，因為它們容易制備和檢測。另外，被更重的同位素取代，例如氘、即2H，由于代謝穩定性更高可以提供治療上的益處，例如延長體內半衰期或減少劑量需求，因而在有些情況下可能是優選的。同位素標記的本發明式I和式II化合物及其前體藥物一般可以這樣制備，在進行下述流程和/或實施例與制備例所公開的方法時，用容易得到的同位素標記的試劑代替非同位素標記的試劑。
發明的詳細說明一般而言，本發明式I和式II化合物可以通過這樣的方法制備，這些方法包括類似于化學領域已知的過程，特別是基于本申請說明書所含有的描述的教導。下列反應流程闡述本發明式I和式II化合物的某些制備方法。其他方法如實驗部分所述。
流程1
按照流程1，式I化合物——其中R1和R2是如上所定義的，R3是Het1——可以從對應的式1-2噠嗪和式1-1雜環硫醇制備。在(C1-C6)鏈烷醇中，使流程1-1——其中式I化合物的R3是Het1——與堿反應，例如堿金屬(C1-C6)醇化物，得到所述硫醇的堿金屬鹽。優選的堿金屬(C1-C6)醇化物包括但不限于甲醇鈉、乙醇鈉和叔丁醇鉀。蒸發過量溶劑后，在芳族烴溶劑或溶劑系統中，例如甲苯、苯或二甲苯，使所得所述硫醇的堿金屬鹽與式1-2化合物——其中Z1和Z2各自獨立地選自氯、(C1-C6)烷氧基、苯氧基或芐氧基，所述芐氧基或苯氧基可選地被一個或兩個氯或甲基取代——反應。將反應物攪拌過夜，得到式1-3化合物。反應通常是在環境壓力和所用溶劑的回流溫度下進行的。式1-3化合物還可以這樣制備，在反應惰性溶劑中，例如極性非水性溶劑，其中含有堿金屬或堿土金屬氫化物或堿金屬或堿土金屬(C1-C4)醇化物，使化合物1-2——其中R1、R2、Z1和Z2是如上所定義的——與式1-1化合物反應。優選的這類溶劑包括但不限于乙腈和醚溶劑，例如二甘醇二甲醚、四氫呋喃(THF)和二甲基甲酰胺(DMF)。優選的這類堿金屬或堿土金屬氫化物包括但不限于氫化鈉。優選的堿金屬或堿土金屬(C1-C4)醇化物包括但不限于叔丁醇鉀。優選的金屬氫化物是氫化鈉。特別優選的溶劑是DMF。式1-3化合物還可以這樣制備，在反應惰性溶劑中，例如DMF、THF、二甘醇二甲醚或二噁烷，其中含有碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉或碳酸氫鉀，使式1-1化合物與式1-2化合物——其中各變量是如上所定義的——反應。該反應通常是在環境壓力和約60℃與約120℃之間的溫度下進行的。式1-3化合物可以被氧化，分別得到式1-4a和/或1-4b亞砜或磺酰基化合物。優選的工藝是在有或沒有有機酸的存在下，例如甲酸或乙酸，將式1-3化合物用30％過氧化氫氧化。另一種優選的氧化工藝牽涉過酸的使用，以對應的有機酸作為溶劑。還有另一種優選的工藝是在鹵化碳溶劑中，例如二氯甲烷、氯仿或二氯乙烷，將式1-3化合物用過酸氧化，例如間氯過苯甲酸(MCPBA)。無論如何，反應都是在環境壓力和約20℃與約-40℃之間的溫度下進行的，并小心地監測反應，避免氮原子被過度氧化生成N-氧化物。氧化反應通常在三至六小時內完成，并經過亞砜1-4a，但是有時可能在三小時之前完成，這是由本領域技術人員決定的。如果反應是在約20℃與約30℃之間的溫度下進行的，并且在一至三小時之間終止，那么可以利用本領域技術人員熟知的分離工藝分離亞砜1-4a。然后無需溶劑或在反應惰性溶劑中，例如二噁烷、四氫呋喃或二乙醚，可以將所得式1-4b砜用無機酸水解，例如但不限于濃鹽酸，得到式I化合物。水解反應一般是在環境壓力和所用溶劑的回流溫度下進行的。
流程1A 按照流程1A，式I化合物還可以這樣制備，顛倒流程1最后兩步的順序，也就是先生成式I氧代化合物，再經由式1-6亞砜氧化式1-5硫化物為式I砜。因而，按上述方式水解式1-3化合物，得到式1-5噠嗪酮化合物，然后按上述方式氧化，得到式I化合物。如流程1所述水解式1-4a化合物，也可以制備式1-6化合物。
流程2 按照流程2，式I化合物可以這樣制備，使式Het1-Z3化合物——其中Z3是溴、碘或酸性氫——與適合的有機金屬堿反應，生成式Het1-Z4化合物——其中Z4是對應于有機金屬堿的陽離子。Het1-Z4可以繼而與式2-3氟磺酰基噠嗪化合物，生成式2-4磺酰基噠嗪，后者可以水解生成式I化合物。在其中Z3是酸性氫的情況下，該氫將是足夠酸性的，以便所述氫可通過與堿的反應被除去，例如但不限于(C1-C6)烷基鋰、二異丙氨基化鋰(LDA)或苯基鋰。因而，使式2-1化合物——其中Z3是溴、碘或足夠酸性的氫——與堿反應，例如但不限于(C1-C6)烷基鋰、二異丙氨基化鋰(LDA)或苯基鋰，制得式2-2化合物——其中Z4是鋰。足夠酸性的氫是這樣一種氫，它可以從Het1-Z3中被上面提到的堿除去。反應是在反應惰性溶劑中進行的，例如醚或烴溶劑，或這類溶劑的混合物。優選的溶劑包括但不限于二乙醚、四氫呋喃、二甘醇二甲醚、苯和甲苯或其混合物。反應是在約-78℃至約0℃的溫度和環境壓力下進行的。使式2-2化合物與式2-3化合物——其中Z2是氯、(C1-C6)烷氧基、苯氧基或芐氧基，所述苯氧基或芐氧基可選地被一個或兩個氯或甲基取代——反應，生成式2-4化合物——其中Z2是如上所定義的。反應是在反應惰性溶劑中進行的，例如醚或烴溶劑，或這類溶劑的混合物。優選的溶劑包括但不限于二乙醚、四氫呋喃、二甘醇二甲醚、苯和甲苯或其混合物。反應是在約-78℃至約0℃的溫度和環境壓力下進行的。化合物2-4水解生成式I化合物，如上所述。
按照流程2，式2-4化合物可以這樣制備，利用標準格利雅反應條件使式2-2化合物——其中Z4是MgBr或MgI——反應，例如使式2-1化合物——其中Z3是溴或碘——與鎂反應，生成式2-2化合物，使后者優選地就地與式2-3化合物——其中Z2是如上所定義的——反應。反應一般是在反應惰性溶劑中進行的，例如醚或烴溶劑，或這類溶劑的混合物。優選的溶劑包括但不限于二乙醚、四氫呋喃、二甘醇二甲醚、苯和甲苯或其混合物。反應溫度從約-10℃至約40℃。式2-2格利雅試劑的生成可以按照本領域技術人員熟知的方法容易實現。
流程3 按照流程3，式I化合物——其中R1、R2、Z2和Het1是如上所述的，R3是CHR4-Het1——可以這樣制備，使式3-1化合物與式3-2化合物反應，然后進一步修飾。因而，使式3-1化合物——其中L是離去基團，例如氯、溴、碘、甲磺酰氧基、苯磺酰氧基，其中所述苯磺酰氧基的苯基可以可選地被一個硝基、氯、溴或甲基取代——與式3-2化合物——其中Z2是如上所述的——反應，生成式3-3化合物。反應是這樣進行的，在反應惰性溶劑中，例如二氯甲烷、氯仿、二乙醚、四氫呋喃、二噁烷、乙腈或二甲基甲酰胺，在約室溫至約90℃的溫度下。反應是在環境壓力下進行的。然后氧化式3-3化合物，分別生成式3-4a和/或3-4b的亞砜或磺酰基化合物，也就是在反應惰性溶劑中，使所述式3-3化合物與氧化劑反應，例如間氯過苯甲酸(MCPBA)，或者在乙酸中與過氧化氫反應。如上流程1所述停止氧化反應，可以分離式3-4a亞砜。在使用MCPBA時，優選的反應惰性溶劑包括這樣的溶劑，例如二氯甲烷和氯仿。反應通常是在室溫下進行的。在使用過氧化氫作為氧化劑時，反應是如上所述進行的。如此制備的式3-4b化合物可以按照上述流程1所述條件水解生成式I化合物。
流程4 按照流程4，式I化合物——其中R1、R2和Z是如上所定義的，R3是-NR6R7——可以從式2-3化合物制備。因而，在過量HNR6R7或叔胺的存在下，例如但不限于三乙胺或二異丙基乙胺，在反應惰性溶劑中，使式2-3化合物與式HNR6R7胺——其中R6和R7是如上所定義的——反應，生成式3-1化合物。該反應優選的反應惰性溶劑包括但不限于二氯甲烷、氯仿、二乙醚、四氫呋喃和二噁烷。反應優選地是在約0℃至約100℃的溫度下進行的。如此制備的式3-1化合物可以水解生成式I化合物，如上所述。
流程5 按照流程5，式II化合物可以這樣制備，使式5-1二氯噠嗪化合物或式5-2氯噠嗪酮化合物與Y-X-SO2H的堿或堿金屬鹽——例如式5-3 Y-X-SO2Na——反應，其中R1、R2、X和Y是如本文所定義的。反應可以在水或水與水可混溶性溶劑的混合物中進行，水可混溶性溶劑例如二噁烷或四氫呋喃(THF)。反應通常是在環境壓力和約80℃與所用溶劑的沸點之間的溫度下進行的。
流程6 式II化合物還可以按照流程6步驟制備。在流程6的步驟1中，使式6-1化合物——其中R1、R2、X和Y是如本文所定義的，Z是Cl、O-(C1-C6)烷基、O-Ph、O-CH2-Ph，其中Ph是苯基，可選地被氯、溴或甲基單-或二-取代——與式6-2硫醇化合物反應，生成式6-3硫基化合物。
在流程6步驟1的一種方法中，使式6-1化合物與式6-2硫醇的堿金屬鹽反應。堿金屬鹽是這樣制備的，使式6-2硫醇與堿金屬(C1-C6)醇化物在(C1-C6)烷基-OH中反應。優選的是(C1-C6)醇化物和(C1-C6)烷基-OH對應于式6-1化合物的Z。例如，在Z是OMe時，優選的醇化物是堿金屬甲醇化物，優選甲醇鈉，優選的(C1-C6)烷基-OH是甲醇。可以使用叔丁醇鉀與鏈烷醇和Z任意組合。優選的金屬氧化物是甲醇鈉和乙醇鈉。從生成式6-2硫醇化合物的堿金屬鹽的反應中蒸發除去過量的醇，使所得堿金屬鹽與式6-1化合物一起在芳族烴溶劑中回流過夜，優選甲苯，生成式6-3化合物。
在流程6步驟1的另一種方法中，式6-3化合物可以這樣制備，在含有碳酸鈉或碳酸鉀的N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中，使式6-1化合物與式6-2化合物反應。反應優選地是在環境壓力和約60℃與約120℃之間的溫度下進行的。
在流程6步驟1的進一步方法中，在極性非水性溶劑(例如乙腈)或醚溶劑(例如二甘醇二甲醚、四氫呋喃或DMF)中，其中含有堿金屬或堿土金屬氫化物，優選氫化鈉，或叔丁醇鉀，使式6-1化合物——其中Z是O-(C1-C6)烷基——與式6-2化合物反應。優選的溶劑是DMF。
流程6的式6-1化合物——其中Z是O-(C1-C6)烷基、O-Ph、O-CH2-Ph，其中Ph是苯基，可選地被氯、溴或甲基單-或二-取代——可以這樣制備，使式5-1化合物 與HO-(C1-C6)烷基、HO-Ph或HO-CH2-Ph的鈉鹽反應。鈉鹽可以這樣制備，在約0℃至約50℃的溫度下，使HO-(C1-C6)烷基、HO-Ph或HO-CH2-Ph酌情與鈉金屬反應。氧化物還可以這樣制備，可選地在反應惰性溶劑中，優選苯、甲苯、THF或乙醚，在約0℃與約室溫之間的溫度下，使HO-(C1-C6)烷基、HO-Ph或HO-CH2-Ph與氫化鈉反應。
在流程6的步驟2中，氧化式6-3化合物，生成式6-4磺酰基化合物。可選地在甲酸、乙酸或過酸的存在下，例如間氯過苯甲酸(MCPBA)，在鹵化碳溶劑(例如二氯甲烷)中，可以將式6-3化合物用30％過氧化氫氧化。反應優選地是在環境壓力和約20℃與約40℃之間的溫度下進行的，在約三至約六小時內反應完全。應當小心地監測反應，避免氮原子被過度氧化為N-氧化物。已生成的N-氧化物可以這樣轉化為還原的噠嗪化合物，優選地在約100℃下，使N-氧化物與亞磷酸三乙酯、亞硫酸鈉或亞硫酸鉀反應約四小時。
將流程6步驟3的式6-4化合物用無機酸水解，例如濃鹽酸，單獨的或者在醚溶劑，例如二噁烷中，得到式II化合物。步驟3的反應優選地是在環境壓力和所用溶劑的回流溫度下進行的。
流程7 流程7提供另一種制備式II化合物的方法。流程7中，使式5-2氯噠嗪酮化合物與式6-2硫醇化合物反應，生成式7-1亞磺酰基噠嗪酮化合物。反應優選地是這樣進行的，在堿或堿金屬醇化物的存在下，例如叔丁醇鉀，在反應惰性極性溶劑中，例如DMF或乙腈，在約室溫至約100℃下。可選地在乙酸或過酸，優選間氯過苯甲酸(MCPBA)的存在下，在鹵化碳溶劑，例如二氯甲烷中，將所得式7-1化合物用過氧化氫氧化，生成式II化合物。
流程8 式II化合物——其中X是CHR21，其中R21是氫或甲基——可以按照流程8制備。在流程8的步驟1中，在堿，優選碳酸鈉、碳酸鉀或氫化鈉的存在下，使式8-1化合物——其中Z是Cl、O-(C1-C6)烷基、O-Ph1、O-CH2-Ph1，其中Ph1是苯基，可選地被氯、溴或甲基單-或二-取代——與Y-X-L——其中L是離去基團，優選Cl、Br、I、OSO2CH3、OSO2CF3或OSO2Ph2，其中Ph2是苯基，可選地被Br、Cl或OCH3單取代——反應，生成式6-3化合物。當堿是碳酸鈉或碳酸鉀時，反應溶劑優選為丙酮。不過，如果堿是氫化鈉，使用DMF或乙腈作為反應溶劑。反應優選地是在環境壓力和約室溫與約100℃之間的溫度下進行的。步驟2和3類似于流程6的步驟2和3，是按相同方式進行的。
式II化合物——其中X和Y一起構成-CH2C(O)Ar——可以按照流程8制備，在步驟1中使式8-1化合物與LCH2C(O)Ar反應，生成式6-3化合物。反應是這樣進行的，在堿的存在下，優選碳酸鈉或碳酸鉀，在反應惰性溶劑中，例如二甲基甲酰胺。反應溫度優選地從約室溫至約80℃。流程8的步驟2和3是按類似于流程6的步驟2和3的方式進行的。
式II化合物——其中X和Y一起構成-CH2CH(OH)Ar——可以這樣制備，在醇溶劑中，例如甲醇、乙醇或異丙醇，使式II化合物——其中X和Y一起構成-CH2C(O)Ar——與硼氫化鈉反應。反應優選地是在約0℃至約60℃的溫度和環境壓力下進行的。
流程9 式II化合物——其中X是NR20，其中R20是(C1-C3)烷基(式9-3化合物)——可以按照流程9制備。在流程9的步驟1中，在酮溶劑中，優選丙酮、甲乙酮或異丁酮，使式6-1化合物——其中Z是Cl、O-(C1-C6)烷基、O-Ph、O-CH2-Ph，其中Ph是苯基，可選地被氯、溴或甲基單-或二-取代——與硫脲反應，得到式8-1化合物。步驟1是在環境壓力和溶劑的回流溫度下進行的。式6-1化合物可以如上流程6所述制備。
在流程9的步驟2中，式9-1化合物是按照J.Heterocyclic Chem.，1998，35，429-436所公開的過程制備的。式9-1化合物在式II化合物的制備中是特別有用的中間體。
在流程9的步驟3中，式9-2化合物是這樣制備的，可選地在有機反應惰性堿中，優選三烷基胺，選自三甲胺、三乙胺和二甲基異丙胺，更優選三乙胺，使式9-1化合物與過量HN(R20)-Y反應。反應可以可選地在反應惰性溶劑中進行，例如醚、鹵化碳或芳族烴溶劑，優選地選自乙醚、異丙醚、四氫呋喃、二甘醇二甲醚、氯仿、二氯甲烷、苯和甲苯。步驟3的反應優選地是在約室溫至所用溶劑的約回流溫度下進行的。
在流程9的步驟4中，式9-3化合物可以這樣制備，將式9-2化合物用無機酸水解，例如濃鹽酸，單獨的或者在醚溶劑(例如二噁烷)中。反應可以在約室溫至所用溶劑的約回流溫度下進行。
式II化合物——其中X是共價鍵，Y是被羥基取代的苯基或萘基環——可以這樣制備，使式II化合物——其中Y是被(C1-C6)烷氧基取代的苯基或萘基——與脫烷基化試劑反應，例如AlCl3、AlBr3或BF3。在AlCl3或AlBr3是脫烷基化試劑時，優選地無需任何溶劑即可進行反應。在脫烷基化試劑是BF3時，優選地使用鹵化碳溶劑，優選二氯甲烷或二氯乙烷。反應是在環境壓力和約-60℃至約80℃之間的溫度下進行的。
式II化合物——其中X是共價鍵，Y是被可選被取代的苯基或萘基環取代的苯基或萘基——可以這樣制備，首先在鈀催化劑的存在下，例如Pd[P(Ph)3]4，在碳酸鉀或碳酸鈉的存在下，使式6-4化合物——其中X是共價鍵，Z是O-(C1-C6)烷基，Y是具有溴或碘取代基的苯基或萘基——與適當取代的苯基或萘基代硼酸反應。反應優選地是這樣進行的，在芳族烴溶劑中，優選甲苯，或在(C1-C6)醇中，優選乙醇，在環境壓力下，在約室溫至所用溶劑的回流溫度下。將第一步產物用無機酸水解，優選鹽酸，單獨的或者在醚溶劑中，優選二噁烷，得到式II化合物——其中Y是被可選被取代的苯基或萘基環取代的苯基或萘基。
在離體退行性灌注兔心臟中使用腺苷受體激動劑能夠在藥理上誘導心保護作用，以梗塞心肌層的減少表示，這是一種心肌缺血預處理的體外模型(Liu等，Cardiovasc.Res.，281057-1061，1994)。下述體外試驗證明，在對兔離體心臟給藥時，供試化合物(即本文要求保護的化合物)也能在藥理上誘導心保護作用，也就是減少心肌梗塞面積。供試化合物的效果與缺血預處理及A1/A3腺苷激動劑APNEA(2-(4-氨基苯基)乙基腺苷)相當，后者已經顯示在藥理上誘導對兔離體心臟的心保護作用(Liu等，Cardiovavc.Res.，281057-1061，1994)。確切的方法如下所述。
用于這些實驗的方案嚴格遵照Liu等，Cardiovasc.Res.，281057-1061，1994所述。將雄性新西蘭白兔(3-4kg)用戊巴比妥鈉麻醉(30mg/kg，i.v.)。實現深度麻醉后(眨眼反射消失)，向動物插管，利用正壓通風器通以100％O2。進行左胸廓切開術，暴露心臟，將線圈(2-0絲)寬松地繞在左前下行冠狀動脈分支上，距離心臟尖端大約2/3處。從胸腔內摘除心臟，迅速(＜30秒)安放在蘭根道爾夫儀器上。按非循環方式經由主動脈向心臟退行性灌注改性克雷布斯溶液(NaCl，118.5mM，KCl 4.7mM，MgSO41.2mM，KH2PO41.2mM，NaHCO324.8mM，CaCl22.5mM和葡萄糖10mM)，恒壓80mmHg，溫度37℃。通以95％O2/5％CO2保持灌注液的pH在7.4-7.5。在灌注管路和離體心臟周圍利用生理溶液與水套加熱，嚴格控制心臟溫度。經由膠乳氣囊測定心率和左心室壓力，它是插入到左心室中的，通過不銹鋼管與壓力傳感器連接。使心室內氣囊膨脹，提供80-100mmHg的收縮壓和≤10mmHg的舒張壓。還利用管線內流量探針連續監測總冠脈流量，根據心臟重量進行常態化。
使心臟平衡30分鐘，此間心臟必須在上述參數內顯示穩定的左心室壓力。如果心率在30分鐘局部缺血期之前任何時間低于180bpm，那么在實驗其余部分使心臟同步在約200bpm。缺血預處理是這樣誘導的，心灌注中斷(普遍缺血)總計5分鐘，然后再灌注10分鐘。普遍缺血/再灌注重復另外一次，然后是30分鐘局部缺血。系緊繞在冠狀動脈分支上的線圈，實現局部缺血。30分鐘局部缺血后，松開線圈，向心臟再灌注另外120分鐘。
藥理性心保護作用是這樣誘導的，按預定濃度輸注供試化合物，開始于30分鐘局部缺血之前30分鐘，持續至120分鐘再灌注期結束。接受供試化合物的心臟不經歷兩個缺血預處理期。灌注參照化合物APNEA(500nM)穿過心臟(不接受供試化合物)達5分鐘，結束于30分鐘局部缺血前10分鐘。
在120分鐘再灌注期結束時，系緊冠狀動脈線圈，灌注0.5％熒光硫酸鎘鋅粒子(1-10μm)懸液穿過心臟；這染色了全部心肌層，面臨梗塞形成危險的面積(危險面積)除外。從蘭根道爾夫儀器上取下心臟，吸干，稱重，包在鋁箔中，在-20℃下貯存過夜。第二天，從尖端到緊鄰冠狀動脈線圈上方將心臟切成2mm橫切片。在37℃下，將切片用含1％氯化三苯基四唑鎓(TTC)的磷酸鹽緩沖鹽水染色20分鐘。由于TTC與活組織(含有NAD依賴性脫氫酶)反應，這種染色區分了活組織(染成紅色)和死組織(未被染色的梗塞組織)。利用預校準的圖象分析儀計算唑心室每張切片的梗塞面積(沒有染色)和危險面積(沒有熒光粒子)。為了根據心臟之間危險面積差異使缺血損傷常態化，數據以梗塞面積/危險面積之比(％IA/AAR)表示。
本發明化合物在為哺乳動物組織提供缺血損傷保護作用中的活性、因而作為醫藥成分的實用性可以進一步得到化合物在下述體外測定法中的活性的證明。該測定法還提供了比較本發明化合物活性與其他已知化合物活性的手段。這些比較的結果可用于確定對哺乳動物、包括人的劑量水平，用于誘導缺血保護作用。
醛糖還原酶抑制劑在組織中的活性可以這樣證明，試驗抑制組織山梨糖醇或降低組織果糖(作為阻滯醛糖還原酶的結果，抑制從山梨糖醇產生)所需醛糖還原酶抑制劑的量。不希望局限于任何特定理論或機理的是，據信醛糖還原酶抑制劑通過抑制醛糖還原酶，防止或減少缺血損傷，如下段所述。
在向組織供應的氧合血液被中斷或延緩(缺血)時，缺氧組織中的細胞經由糖酵解作用(不需要氧的存在)從葡萄糖獲取它們的能量(ATP)。糖酵解作用也需要NAD+的供應，在缺血組織中糖酵解作用能夠維持的時間長度變得敏感于NAD+的供應。由此可見，醛糖還原酶抑制劑節約NAD+的使用將增強或延長缺血組織進行糖酵解作用、也就是在沒有氧的存在下產生能量的能力，繼而增強和延長組織中細胞的存活。由于抑制醛糖還原酶將阻礙組織NAD+的消耗，醛糖還原酶抑制劑是有效的抗缺血劑。
本發明的一方面涉及藥物組合物，包含本發明的式I化合物和/或式II化合物和環加氧酶-2(COX-2)抑制劑。本發明還涉及治療或預防哺乳動物糖尿病并發癥的治療方法，其中將本發明的式I化合物和/或式II化合物與環加氧酶-2抑制劑一起給藥。本發明的治療方法包括這樣的方法，其中將本發明的式I化合物和/或式II化合物與環加氧酶-2抑制劑作為同一藥物組合物的一部分一起給藥，和這樣的方法，其中將這兩種成分按任意順序單獨給藥，同時或先后。本發明進一步提供藥物試劑盒，包含本發明的式I化合物和/或式II化合物和環加氧酶-2抑制劑。
本發明組合物、方法和試劑盒方面的式I和式II化合物抑制受醛糖還原酶催化的葡萄糖向山梨糖醇的生物轉化，因此在糖尿病并發癥的治療中具有實用性，包括但不限于這樣的并發癥，例如糖尿病性神經病、糖尿病性腎病、糖尿病性心肌病、糖尿病性視網膜病、糖尿病性白內障和組織缺血。按照本領域技術人員已知的標準測定法(B.L.Mylari，等，J.Med.Chem.，1991，34，108-122)和通用實驗工藝所述方案，本領域技術人員容易測定這類醛糖還原酶抑制作用。
在本發明的治療方法方面，將本發明的式I化合物和/或式II化合物與環加氧酶-2抑制劑作為適當劑量制度的一部分一起給藥，為了獲得療法的有益效果而設計該劑量制度。關于式I和式II化合物，適當的劑量制度、各自給藥的劑量和化合物給藥之間的間隔將取決于所用本發明式I和/或式II化合物、所用藥物組合物的類型、受治療者的特征和病癥的嚴重性。一般而言，在實施本發明的方法時，本發明式I和式II化合物的有效劑量在約0.05mg/kg/天至約500mg/kg/天的范圍內，分單次或多次給藥。關于對人給藥，優選的劑量是約5mg至約500mg每人每天。不過，根據受治療者的病癥，劑量上的一定變化也將是必要的。無論如何，負責給藥的個人將決定適合于個體受治療者的劑量。
如上所述用于測定醛糖還原酶抑制活性的標準測定法可以用于測定本發明式I和式II化合物對人和其他哺乳動物的劑量水平。這類測定法提供了比較本發明式I和式II化合物與其他已知醛糖還原酶抑制劑的活性。這些比較的結果可用于確定這類劑量水平。
任何環加氧酶-2(COX-2)抑制劑都可以用在本發明中。術語選擇性環加氧酶-2抑制劑表示選擇性抑制環加氧酶-2的藥物成分。下列專利和專利申請舉例說明了環加氧酶-2抑制劑，它們能夠用在本發明的組合物、方法和試劑盒中，還涉及制備這些環加氧酶-2抑制劑的方法美國專利5,817,700；PCT申請公報WO 97/28121；美國專利5,767,291；美國專利5,436,265；美國專利5,474,995；美國專利5,536,752；美國專利5,550,142；美國專利5,604,260；美國專利5,698,584；美國專利5,710,140；美國專利5,840,746；英國專利申請986430；PCT申請公報WO 97/28120；英國專利申請9800689；英國專利申請9800688；PCT申請公報WO 94/14977；PCT申請公報WO98/43966；PCT申請公報WO 98/03484；PCT申請公報WO 98/41516；PCT申請公報WO 98/41511；英國專利申請2,319,032；PCT申請公報WO 96/37467；PCT申請公報WO 96/37469；PCT申請公報WO 96/36623；PCT申請公報WO 98/00416；PCT申請公報WO 97/44027；PCT申請公報WO 97/44028；PCT申請公報WO 96/23786；PCT申請公報WO97/40012；PCT申請公報WO 96/19469；PCT申請公報WO 97/36863；PCT申請公報WO 97/14691；PCT申請公報WO 97/11701；PCT申請公報WO 96/13483；PCT申請公報WO 96/37468；PCT申請公報WO96/06840；PCT申請公報WO 94/26731；PCT申請公報WO 94/20480；美國專利5,006,549；美國專利4,800,211；美國專利4,782,080；美國專利4,720,503；美國專利4,760,086；美國專利5,068,248；美國專利5,859,257；PCT申請公報WO 98/47509；PCT申請公報WO98/47890；PCT申請公報WO 98/43648；PCT申請公報WO 98/25896；PCT申請公報WO 98/22101；PCT申請公報WO 98/16227；PCT申請公報WO 98/06708；PCT申請公報WO 97/38986；美國專利5,663,180；PCT申請公報WO 97/29776；PCT申請公報WO 97/29775；PCT申請公報WO 97/29774；PCT申請公報WO 97/27181；PCT申請公報WO95/11883；PCT申請公報WO 97/14679；PCT申請公報WO 97/11704；PCT申請公報WO 96/41645；PCT申請公報WO 96/41626；PCT申請公報WO 96/41625；PCT申請公報WO 96/38442；PCT申請公報WO96/38418；PCT申請公報WO 96/36617；PCT申請公報WO 96/24585；PCT申請公報WO 96/24584；PCT申請公報WO 96/16934；PCT申請公報WO 96/03385；PCT申請公報WO 96/12703；PCT申請公報WO96/09304；PCT申請公報WO 96/09293；PCT申請公報WO 96/03392；PCT申請公報WO 96/03388；PCT申請公報WO 96/03387；PCT申請公報WO 96/02515；PCT申請公報WO 96/02486；美國專利5,476,944；PCT申請公報WO 95/30652；美國專利5,451,604；PCT申請公報WO95/21817；PCT申請公報WO 95/21197；PCT申請公報WO 95/15315；美國專利5,504,215；美國專利5,508,426；美國專利5,516,907；美國專利5,521,207；美國專利5,753,688；美國專利5,760,068；美國專利5,420,343；PCT申請公報WO 95/30656；美國專利5,393,790；和1994年2月8日出版的PCT申請公報WO 94/27980。上述專利和專利申請全部引用在此作為參考。
按照本發明可以使用的優選的環加氧酶-2抑制劑包括celecoxib，也已知為Celebrex，和rofecoxib，也已知為Vioxx，和etoricoxib。
利用Moore等，Inflam.Res.，45，54，1996所述基于人細胞的測定法可以評價本發明環加氧酶-2抑制劑的活性。Winter等，Proc.Soc.Exp.Biol.Med.，111，544，1962所述體內角叉菜膠誘導大鼠爪水腫研究也可以評價活性。
環加氧酶-2抑制劑對普通受治療者的給藥量優選地從約0.01mg/kg/天至500mg/kg/天，分單次或多次給藥，優選約10mg/kg/天至約300mg/kg/天，這取決于環加氧酶-2抑制劑和給藥途徑。不過，根據受治療者的病癥，劑量上的一定變化也將是必要的。無論如何，負責給藥的個人將決定適合于個體受治療者的劑量。
在本發明涉及治療或預防糖尿病并發癥的治療方法方面，其中將式I化合物和/或式II化合物與環加氧酶-2抑制劑作為同一藥物組合物的一部分一起給藥，和其中將這兩種成分單獨給藥，適當的劑量制度、各自給藥的量和活性成分給藥之間的間隔將再次取決于所用式I和/或式II化合物與環加氧酶-2抑制劑、所用藥物組合物的類型、受治療者的特征和病癥的嚴重性。
本發明化合物和藥物組合物的給藥可以經由任何方法進行，優選向所需組織(例如神經、腎、晶狀體、視網膜和/或心肌組織)釋放本發明的化合物或組合物。這些方法包括口服途徑、腸胃外、十二指腸內途徑、吸入等，可以分單次(例如每日一次)或多次給藥，或者經由恒定輸注。
本發明的藥物組合物可以通過多種常規給藥途徑對需要治療的受治療者給藥，包括口服、局部、腸胃外，例如靜脈內、直腸、皮下或髓內。進而，本發明的藥物組合物可以通過鼻內、作為栓劑或者利用“瞬間”制劑給藥，也就是允許藥物溶解在口中，無需使用水。
本發明的化合物可以單獨或者與藥學上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑聯合給藥，分單次或多次給藥。適合的藥物載體、賦形劑和稀釋劑包括惰性固體稀釋劑或填充劑、無菌水溶液和各種有機溶劑。將本發明化合物與藥學上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑混合制成藥物組合物，然后容易以多種劑型給藥，例如片劑、粉劑、錠劑、糖漿劑、可注射溶液等。如果需要的話，這些藥物組合物可以含有另外的成分，例如矯味劑、粘合劑、賦形劑等。因而，出于口服給藥的目的，片劑可以采用各種賦形劑，例如檸檬酸鈉、碳酸鈣和/或磷酸鈣，以及各種崩解劑，例如淀粉、藻酸和/或某些復合硅酸鹽，以及粘合劑，例如聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、明膠和/或阿拉伯膠。另外，潤滑劑經常可用于壓片目的，例如硬脂酸鎂、月桂基硫酸鈉和滑石。還可以采用相似類型的固體組合物作為軟與硬填充膠囊劑的填充劑。為此優選的材料包括乳糖或奶糖和高分子量聚乙二醇。在口服給藥需要水懸液或酏劑時，其中的活性藥物成分可以與各種甜味或矯味劑、著色物或染劑混合，如果需要的話，還有乳化或懸浮劑，以及稀釋劑，例如水、乙醇、丙二醇、甘油和/或它們的組合。
關于腸胃外給藥，可以采用本發明化合物在芝麻或花生油、含水丙二醇或無菌水溶液中的溶液。如果必要的話，這類水溶液應當被適當緩沖，首先將液體稀釋劑用足量鹽水或葡萄糖賦予等滲性。這些特定的水溶液尤其適合于靜脈內、肌內、皮下和腹膜內給藥。在這一點上，所采用的無菌水性介質都容易通過本領域技術人員已知的標準技術獲得。
一般而言，本發明的組合物是口服或腸胃外(例如靜脈內、肌內、皮下或髓內)給藥的。局部給藥也可能是適合的，例如當患者患有胃腸功能障礙或者由主治醫師決定藥物治療最適用于組織或器官表面的時候。
本發明組合物的頰部給藥可以采取按常規方式配制的片劑或錠劑。
關于鼻內給藥或通過吸入給藥，本發明的化合物適宜以溶液或懸液的形式從泵式噴霧容器內釋放，由患者按壓容器，或者以氣霧噴霧劑的形式從加壓容器或噴霧器內釋放，利用適合的推進劑，例如二氯二氟甲烷、三氯氟代甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他適合的氣體。在加壓氣霧劑的情況下，提供計量釋放的閥門可以確定劑量單元。加壓容器或噴霧器可以含有本發明化合物的溶液或懸液。可以配制膠囊和藥筒(例如由明膠制成)，用在吸入器或吹入器內，含有本發明化合物和適合的粉劑基質，例如乳糖或淀粉。
出于透皮(例如局部)給藥的目的，制備稀釋的、無菌的、水性或部分水性溶液(濃度通常為0.1％至5％)或者與之相似的腸胃外溶液。
制備含有一定量活性成分的各種藥物組合物的方法是本領域技術人員已知的或者鑒于本文的公開也將是顯而易見的。關于制備藥物組合物的方法的實例，參見Remington’s Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing Company，Easton，Pa.，19th Edition(1995)。
在本發明的組合物方面，其中這些組合物含有一定量的選自本發明式I化合物和式II化合物的第一化合物和第二化合物，后者是環加氧酶-2抑制劑，每種這類成分的含量可以獨立地是組合物總量的0.0001％-95％，當然，其條件是總量不超過100％。無論如何，所要給藥的組合物或制劑將含有一定量的每種根據本發明的組合物組分，含量對治療受治療者的疾病/病癥而言是有效的。
由于本發明具有涉及用可以單獨給藥的活性成分的組合治療本文所述疾病/病癥的方面，本發明還涉及將單獨的藥物組合物合并成試劑盒的形式。試劑盒包含兩種單獨的藥物組合物第一藥物組合物，包含本發明的式I化合物和/或式II化合物；和第二藥物組合物，包含環加氧酶-2抑制劑。試劑盒還包含容器，用于容納這些單獨的組合物，例如分開的瓶子或分開的箔包。通常，試劑盒包含單獨組分的給藥指導。當單獨的組分優選地按不同劑型(例如口服和腸胃外)給藥、按不同劑量間隔給藥或者主治醫師需要量化該組合中的具體組分時，試劑盒形式是特別有利的。
這樣一種試劑盒的實例是所謂的泡眼包裝。泡眼包裝在包裝工業中是熟知的，廣泛用于藥物單位劑型(片劑、膠囊劑等)的包裝。泡眼包裝一般由相對堅硬的材料薄片組成，其上覆蓋有一層箔，優選為透明的塑料材料。在包裝過程期間，在塑料箔中形成凹陷。凹陷的大小和形狀與所要包裝的藥片或膠囊一致。下一步，將藥片或膠囊置于凹陷內，在與形成凹陷相反的方向將相對堅硬的材料薄片用塑料箔密封。結果，將藥片或膠囊密封在塑料箔與薄片之間的凹陷內。優選地，薄片的強度是使藥片或膠囊可以這樣從泡眼包裝中取出，手工向凹陷施加壓力，位于凹陷處的薄片形成破口。然后可以經由所述破口取出藥片或膠囊。
可能需要在試劑盒上提供輔助提示，例如藥片或膠囊旁邊的數字，由此這些數字對應于所指定藥片或膠囊按照給藥方案應被攝入的日期。這樣一種輔助提示的另一個實例是印在卡片上的日歷，例如“第一周，星期一、星期二……”等……“第二周，星期一、星期二……”等。輔助提示的其他變化將是顯而易見的。“每日劑量”可以是單一藥片或膠囊，或者是若干藥片或膠囊，在給定的一天內服用。而且，本發明式I或式II化合物的每日劑量可以由一粒藥片或膠囊組成，而環加氧酶-2抑制劑的每日劑量可以由若干粒藥片或膠囊組成，反之亦然。輔助提示應當反映出這一點。
在本發明的另一具體實施方式
中，分配器被設計用來每次分配一份每日劑量，目的是提供它們的預期用途。優選地，分配器帶有輔助提示，以便進一步有利于順應給藥方案。這樣一種輔助提示的一個實例是機械計數器，它指示已被分配的每日劑量數。這樣一種輔助提示的另一個實例是電池驅動的微型芯片存儲器，與液晶讀數器連接，或者是聲音提醒信號，例如讀出已經服用的最后一次每日劑量的日期和/或在即將服用下一次劑量時提醒用戶。
上面引述的雜志文章與科技文獻、專利與專利申請公報全部引用在此作為參考文獻。
一般實驗方法熔點是在Thomas-Hoover毛細管熔點儀上測定的，是未校正的。1H NMR光譜是在Bruker AM-250(Bruker Co.，Billerica，Massachusetts)、Bruker AM-300、Varian XL-300(Varian Co.，PaloAlto，California)或Varian Unity 400上獲得的，溫度約23℃，頻率為250、300或400MHz。化學位移是以百萬分之份數(δ)報告的，相對于殘留的氯仿(7.26ppm)、二甲基亞砜(2.49ppm)或甲醇(3.30ppm)而言，它們是內部參照標準。峰形和峰形說明如下所示s單峰；d雙峰；t三重峰；q四重峰；m多重峰；c復合峰；br寬峰；app表觀峰。低分辨率質譜在熱噴霧(TS)條件下是在Fisons(今Micromass)Trio1000質譜計(Micromass Inc.，Beverly，Massachusetts)上獲得的，在化學電離(CI)條件下是在Hewlett Packard 5989A粒子束質譜計(Hewlett Packard Co.，Palo Alto，California)上獲得的，或者在大氣壓化學電離(APCI)條件下是在Fisons(今Micromass)Platform II光譜計上獲得的。
實施例16-(吲哚-2-磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮步驟A3-甲氧基-6-(吲哚-2-硫基)-噠嗪.向2-巰基吲哚(6.7mmol，1.0g)的丙酮(20ml)溶液加入2-氯-6-甲氧基-噠嗪(144mmol，1.52g)和碳酸鉀(70mmol，0.98g)，使反應混合物回流2小時。除去過量丙酮，使殘余物在CHCl3(20ml)與H2O(20ml)之間分配。收集CHCl3層，干燥，過濾，蒸發濾液，得到殘余物，經過硅膠色譜純化(洗脫劑己烷∶EtOAc 4∶1)，得到3-甲氧基-6-(吲哚-2-硫基)-噠嗪(31％，534mg)。
步驟B3-甲氧基-6-(吲哚-2-磺酰基)-噠嗪.向3-甲氧基-6-(吲哚-2-硫基)-噠嗪(1.9mmol，488mg)的CHCl3(20ml)溶液加入間氯過苯甲酸(MCPBA，4.1mmol，1.0g)，將反應混合物在室溫下攪拌過夜。過濾反應混合物，濾液用飽和碳酸氫鈉溶液(20ml)和H2O(20ml)洗滌。收集氯仿層，過濾，干燥，蒸發濾液，得到殘余物，經過硅膠色譜純化(洗脫劑己烷∶EtOAc 3∶1)，得到所需產物3-甲氧基-6-(吲哚-2-磺酰基)-噠嗪(33％，180mg)。
步驟C6-(吲哚-2-磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮.將3-甲氧基-6-(吲哚-2-磺酰基)-噠嗪(0.58mmol，290mg)、濃HCl(0.5ml)與二噁烷(3ml)的混合物在100℃下加熱2小時。將反應混合物冷卻，蒸發至干。向殘余物加入水(10ml)，收集所得固體6-(吲哚-2-磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮，干燥(83％，133mg)；mp 248℃-249℃。
實施例26-(5-氯-3-甲基-苯并呋喃-2-磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮步驟A5-氯-2-巰基-3-甲基苯并呋喃.向冷卻至-78℃的5-氯-3-甲基苯并呋喃(如J.Chem.Soc.，1965，744-777所述制備，0.09mol，369mg)的四氫呋喃(THF，160ml)溶液歷經15分鐘滴加正丁基鋰(2.5M 己烷溶液，0.09mol，33ml)。向其中加入硫粉(0.09mol，2.7g)，將反應混合物攪拌10分鐘。使反應混合物恢復至室溫，用乙醚(200ml)和H2O(500ml)猝滅。加入足量10％HCl，調節pH至7。收集乙醚層，干燥，過濾，蒸發濾液至干，得到淡黃色固體5-氯-2-巰基-3-甲基苯并呋喃(90％，15.1g)。
步驟B3-(5-氯-3-甲基-苯并呋喃-2-基硫基)-6-甲氧基-噠嗪.
向含有5-氯-2-巰基-3-甲基苯并呋喃(10mmol，1.98g)與3-氯-6-甲氧基-噠嗪(10mmol，1.44g)的二甲基甲酰胺(DMF，10ml)溶液加入碳酸鉀(20mmol，2.76g)，將反應混合物在室溫下攪拌3小時。反應混合物用H2O(200ml)猝滅，收集所沉淀的黃色固體，經過硅膠色譜純化(洗脫劑己烷∶EtOAc 9∶1)，得到3-(5-氯-3-甲基-苯并呋喃-2-基硫基)-6-甲氧基-噠嗪(93％，2.87g)；mp 131℃-134℃。
步驟C6-(5-氯-3-甲基-苯并呋喃-2-硫基)-2-H-噠嗪-3-酮.將3-(5-氯-3-甲基-苯并呋喃-2-基硫基)-6-甲氧基-噠嗪(1.6mmol，500mg)、濃HCl(1ml)與二噁烷(5ml)的混合物在100℃下加熱2小時。將反應混合物冷卻，蒸發至干。向殘余物加入水(10ml)，收集所得白色沉淀，從乙醇中結晶，得到所需產物6-(5-氯-3-甲基-苯并呋喃-2-硫基)-2-H-噠嗪-3-酮(73％，113mg)；mp＞240℃。
步驟D6-(5-氯-3-甲基-苯并呋喃-2-磺酰基)-2-H-噠嗪-3-酮.向6-(5-氯-3-甲基-苯并呋喃-2-硫基)-2-H-噠嗪-3-酮與乙酸(30ml)的混合物加入過乙酸(33mmol，7.8ml)。將反應混合物攪拌過夜，收集所沉淀的固體，用H2O洗滌。將固體風干，從甲醇中結晶，得到6-(5-氯-3-甲基-苯并呋喃-2-磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮(37％，1.81g)；mp247℃-248℃。
實施例36-(5-氯-3-甲基-苯并呋喃-2-磺酰基)-2-噠嗪-3-酮步驟A3-甲氧基-6-(5-氯-3-甲基-苯并呋喃-2-磺酰基)-噠嗪.
向冷卻至-78℃的5-氯-2-甲基苯并呋喃(如J.Chem.Soc.，1965，744-777所述制備，1.92mmol，369mg)的THF(6ml)溶液歷經15分鐘滴加正丁基鋰(2.5M 己烷溶液，1.2mmol，0.48ml)。向其中加入2-氟磺酰基-4-甲氧基-噠嗪(1.92mmol，320mg)，攪拌30分鐘。使反應混合物恢復至室溫過夜，然后用EtOAc(20ml)和H2O(10ml)猝滅。收集有機部分，干燥，過濾，蒸發濾液至干，得到粗產物，經過硅膠色譜純化(洗脫劑己烷∶EtOAc 3∶2)，得到所需產物3-甲氧基-6-(5-氯-3-甲基-苯并呋喃-2-磺酰基)-噠嗪(22％，166mg)。
步驟B6-(3-甲基-苯并呋喃-2-磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮.將3-甲氧基-6-(5-氯-3-甲基-苯并呋喃-2-磺酰基)-噠嗪(0.5mmol，162mg)、濃HCl(1ml)與二噁烷(3ml)的混合物在100℃下加熱2小時。將反應混合物冷卻，蒸發至干。向殘余物加入水(10ml)。收集所得黃色沉淀，從乙醇中結晶，得到所需產物6-(3-甲基-苯并呋喃-2-磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮(73％，113mg)；mp 247℃-248℃。
實施例46-(5-氯-3-甲基-苯并呋喃-2-磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮步驟A3-甲氧基-6-(5-氯-3-甲基-苯并呋喃-2-磺酰基)-噠嗪.
向冷卻至-50℃至-35℃的5-氯-2-甲基苯并呋喃(如J.Chem.Soc.，1965，744-777所述制備，1.92mmol，369mg)的THF(30ml)溶液歷經15分鐘滴加正丁基鋰(2.5M 己烷溶液，33mmol，13.2ml)。將其轉移至帶有冷卻套的加液漏斗內，歷經10分鐘滴加到3-氟磺酰基-6-甲氧基噠嗪(30mmol，5.76g)的THF(30ml)溶液中。使反應混合物恢復至室溫，除去過量溶劑，殘余物用H2O(500ml)猝滅。將顆粒狀固體過濾，風干，得到3-甲氧基-6-(5-氯-3-甲基-苯并呋喃-2-磺酰基)-噠嗪(75％，7.62g)。
步驟B6-(5-氯-3-甲基-苯并呋喃-2-磺酰基)-2H-噠嗪-2H-噠嗪-3-酮.將3-甲氧基-6-(5-氯-3-甲基-苯并呋喃-2-磺酰基)-噠嗪(22.2mmol，7.5g)、濃HCl(5ml)與二噁烷(50ml)的混合物在100℃下加熱2小時。將反應混合物冷卻，蒸發至干。向殘余物加入水(20ml)。收集所得黃色沉淀，從乙醇中結晶，得到所需產物6-(5-氯-3-甲基-苯并呋喃-2-磺酰基)-2H-噠嗪-2H-噠嗪-3-酮(89％，6.42g)。
實施例56-(苯并呋喃-2-磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮按照類似于實施例3方法的方式，從苯并呋喃制備實施例5標題化合物(10％)；mp 210℃-211℃。
實施例66-(5-甲氧基-苯并呋喃-2-磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮按照類似于實施例3方法的方式，從5-甲氧基苯并呋喃制備實施例6標題化合物(28％)；mp 222℃-223℃。
實施例76-(3，5-二甲基-苯并呋喃-2-磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮按照類似于實施例3方法的方式，從3，5-二甲基苯并呋喃制備實施例7標題化合物(68％)；mp 246℃-247℃。
實施例86-(5，7-二氯-苯并呋喃-2-磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮按照類似于實施例3方法的方式，從5，7-二氯-苯并呋喃制備實施例8標題化合物，mp 240℃-245℃。
實施例96-(5-氯-苯并呋喃-2-磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮按照類似于實施例5方法的方式，從5-氯苯并呋喃制備實施例9標題化合物(68％)；mp 246℃-247℃。
實施例106-(4-氯-3-甲基-苯并呋喃-2-磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮按照類似于實施例5方法的方式，從4-氯-3-甲基苯并呋喃制備實施例10標題化合物(25％，mp 232℃-233℃)。
實施例116-(3-甲基-苯并呋喃-2-磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮步驟A3-甲氧基-6-(3-甲基-苯并呋喃-2-磺酰基)-噠嗪.將2-溴-3-甲基苯并呋喃(Helv.Chim.Acta，1948，31，78)(1.34mmol，283mg)的THF(5ml)溶液冷卻至-78℃，滴加正丁基鋰(2.5M 己烷溶液，1.47mmol，0.6ml)。將反應混合物攪拌30分鐘，加入2-氟磺酰基-4-甲氧基-噠嗪(1.34mmol，257mg)。使反應混合物恢復至室溫過夜，用EtOAc(20ml)和H2O(10ml)稀釋。收集有機部分，干燥，過濾，蒸發濾液至干，得到褐色的油3-甲氧基-6-(3-甲基苯并呋喃-2-磺酰基)-噠嗪(52％，212mg)。
步驟B6-(3-甲基-苯并呋喃-2-磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮.將上述產物(0.73mmol，212mg)、濃HCl(2ml)與二噁烷(3ml)的混合物在100℃下加熱2小時。將反應混合物冷卻，蒸發至干，得到粗產物，經過硅膠色譜純化(洗脫劑EtOAc∶己烷 1∶1)，得到6-(3-甲基苯并呋喃-2-磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮(31％，65mg)；mp 182℃-183℃。
實施例126-(5-三氟甲基-3-甲基-苯并呋喃-2-磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮步驟Aα，α，α-三氟-鄰-碘-對-甲酚.向α，α，α-三氟-對-甲酚(83.3mmol，13.5g)的THF(90ml)與H2O(90ml)溶液加入碘(91.6mmol，23.2g)與碳酸氫鈉(91.6mmol，7.7g)的混合物，將反應混合物在室溫下放置過夜。加入足量硫脲(5％溶液)，以除去過量的碘，這表現為反應物的顏色從深紫色變為褐色。反應混合物用乙醚萃取(3×100ml)，將萃取液干燥，過濾，濃縮濾液，得到褐色的油。蒸餾該油(bp105℃，44mmHg)，得到α，α，α-三氟-鄰-碘-對-甲酚(4.1g，75％純，混有原料α，α，α-三氟-對-甲酚)。
步驟B向上述75％純α，α，α-三氟-鄰-碘-對-甲酚(4.1g，17mmol)、碳酸鉀(7.7g)與DMF(120ml)的混合物加入烯丙基溴(6.8g)。3小時后，將反應混合物倒入H2O(100ml)中，用乙醚萃取(2×100ml)。收集乙醚層，干燥，過濾，濃縮濾液，得到褐色的油。蒸餾該油(bp95-100℃，20mmHg)，得到烯丙基化合物的混合物(3∶1)。
步驟C3-甲基-5-三氟甲基苯并呋喃.向上述烯丙基化合物(3.9g，8.83mmol所需異構體)、碳酸鈉(22.1mmol，2.3g)、甲酸鈉(8.83mmol，0.81g)、氯化正丁基銨(9.72mmol，2.7g)與DMF(15ml)的混合物加入二乙酸鈀(0.44mmol，0.1g)。將反應混合物加熱至80℃，保持在該溫度下過夜。將反應混合物冷卻至室溫，過濾，將濾液干燥，蒸發，得到粗產物，經過硅膠色譜純化(洗脫劑己烷)，得到3-甲基-5-三氟甲基苯并呋喃，為澄清的油(44％，780mg)。
步驟D3-甲氧基-6-(5-三氟甲基-3-甲基-苯并呋喃-2-磺酰基)-噠嗪.向冷卻至-78℃的3-甲基-5-三氟甲基苯并呋喃(3.82mmol，765mg)的THF(10ml)溶液歷經15分鐘滴加正丁基鋰(2.5M 己烷溶液，4.2mmol，1.7ml)。向其中加入2-氟磺酰基-4-甲氧基-噠嗪(3.82mmol，734mg)，攪拌30分鐘。使反應混合物恢復至室溫過夜，然后用EtOAc(20ml)和H2O(10ml)猝滅。收集有機部分，干燥，過濾，蒸發濾液至干，得到粗產物，經過硅膠色譜純化(洗脫劑己烷∶EtOAc 3∶1)，得到所需產物3-甲氧基-6-(5-三氟甲基-3-甲基-苯并呋喃-2-磺酰基)-噠嗪(35％，501mg)。
步驟E6-(5-三氟甲基-3-甲基-苯并呋喃-2-磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮.將3-甲氧基-6-(5-三氟甲基-3-甲基-苯并呋喃-2-磺酰基)-噠嗪(1.34mmol，500mg)、濃HCl(2ml)與二噁烷(4ml)的混合物在100℃下加熱2小時。將反應混合物冷卻，蒸發至干。向殘余物加入水(10ml)。收集所得白色固體，風干，得到所需產物6-(5-三氟甲基-3-甲基-苯并呋喃-2-磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮(56％，270mg)；mp244℃-245℃。
實施例136-(5-氯-3-異丙基-苯并呋喃-2-磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮步驟A3-甲氧基-6-(5-氯-3-異丙基-苯并呋喃-2-磺酰基)-噠嗪.向冷卻至-78℃的5-氯-3-異丙基苯并呋喃(如J.Am.Chem.Soc.，1950，72，5308所述制備，3.67mmol，715mg)的THF(10ml)溶液歷經15分鐘滴加正丁基鋰(2.5M 己烷溶液，4.04mmol，1.62ml)。向其中加入2-氟磺酰基-4-甲氧基-噠嗪(3.67mmol，706mg)，將反應混合物攪拌30分鐘。使反應混合物恢復至室溫過夜，然后用EtOAc(20ml)和H2O(10ml)猝滅。收集有機部分，干燥，過濾，蒸發濾液至干，得到粗產物，經過硅膠色譜純化(洗脫劑己烷∶EtOAc 4∶1)，得到所需產物3-甲氧基-6-(5-氯-3-異丙基-苯并呋喃-2-磺酰基)-噠嗪(21％，283mg)。
步驟B6-(5-氯-3-異丙基-苯并呋喃-2-磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮.將上述產物(0.77mmol，283mg)、濃HCl(1.5ml)與二噁烷(3ml)的混合物在100℃下加熱2小時。將反應物冷卻，蒸發至干。將干燥過的殘余物用水(10ml)研制，過濾，得到所需產物6-(5-氯-3-異丙基-苯并呋喃-2-磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮(79％，215mg)；mp 211℃-212℃。
實施例146-(5-氟-3-甲基-苯并呋喃-2-磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮步驟A(2-乙酰基-4-氟-苯氧基)-乙酸.向5-氟-2-羥基苯乙酮(33.1mmol，5.1g)在含有氫氧化鈉(165.4mmol，6.6g)的水(60ml)中的懸液加入氯乙酸(99.3mmol，9.4g)，使反應混合物回流3.5小時。將反應混合物冷卻至室溫，倒入分液漏斗中，棄去漏斗底部的油性液體。收集水性頂層，冷卻至0℃，用濃HCl酸化。收集白色沉淀，風干。使干燥固體從甲苯中結晶，得到(2-乙酰基-4-氟-苯氧基)-乙酸(57％，4.3g)。
步驟B5-氟-3-甲基苯并呋喃.向實施例14步驟A標題化合物(3.24mmol，1.6g)的乙酸酐(70ml)溶液加入無水乙酸鈉(139.3mmol，11.4g)，在110℃下加熱3小時。冷卻后，將反應混合物倒入水(100ml)中，攪拌1小時。將水溶液用乙醚萃取(2×100ml)，用3％KOH水溶液(2×20ml)和水(2×20ml)洗滌。收集洗滌過的乙醚層，干燥，過濾，蒸發濾液，得到褐色殘余物，經過硅膠色譜純化(洗脫劑己烷)，得到所需產物5-氟-3-甲基苯并呋喃(59％，1.77mg)。
步驟C3-甲氧基-6-(5-氟-3-甲基-苯并呋喃-2-磺酰基)-噠嗪.向冷卻至-78℃的5-氟-3-甲基苯并呋喃(11mmol，1.65mg)的THF(20ml)溶液歷經15分鐘滴加正丁基鋰(2.5M 己烷溶液，11mmol，4.83ml)。向其中加入3-氟磺酰基-6-甲氧基-噠嗪(11mmol，2.11g)，攪拌30分鐘。使反應混合物恢復至室溫，然后用Et0Ac(40ml)和H2O(10ml)猝滅。收集有機部分，干燥，過濾，蒸發濾液至干，得到粗產物，經過硅膠色譜純化(洗脫劑己烷∶EtOAc 4∶1)，得到所需產物3-甲氧基-6-(5-氟-3-甲基-苯并呋喃-2-磺酰基)-噠嗪(22％，781mg)。
步驟D6-(5-氟-3-甲基-苯并呋喃-2-磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮.
將3-甲氧基-6-(5-氟-3-甲基-苯并呋喃-2-磺酰基)-噠嗪(2.4mmol，775mg)、濃HCl(1.5ml)與二噁烷(3ml)的混合物在100℃下加熱2小時。將反應物冷卻，蒸發至干。將干燥過的殘余物用水(10ml)研制，過濾，得到所需產物6-(5-氟-3-甲基-苯并呋喃-2-磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮(84％，620mg)；mp 232℃-233℃。
實施例156-(6-氯-3-甲基-苯并呋喃-2-磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮按照類似于實施例14方法的方式，從4-氯-2-羥基苯乙酮制備實施例15標題化合物，mp＞240℃。
實施例166-(3-羥基-苯并呋喃-2-磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮步驟A3-甲氧基-6-(3-羥基-苯并呋喃-2-磺酰基)-噠嗪.向-78℃的二異丙胺(12mmol，1.7ml)的THF(5ml)溶液滴加正丁基鋰(12mmol，4.7ml)。10分鐘后，加入3-香豆冉酮(10mmol，1.92g)的THF(10ml)溶液。使溫度保持在-78℃，攪拌10分鐘。香其中加入3-氟磺酰基-6-甲氧基-噠嗪的溶液。使反應混合物歷經一小時恢復至室溫，用氯化銨(1g)猝滅，用EtOAc萃取(2×25ml)。EtOAc萃取液用H2O洗滌，收集有機層，干燥，過濾，蒸發濾液，得到殘余物。該殘余物經過硅膠色譜純化(洗脫劑己烷∶EtOAc 9∶1)，得到3-甲氧基-6-(3-羥基-苯并呋喃-2-磺酰基)-噠嗪(17％，622mg)。
步驟B6-(3-羥基-苯并呋喃-2-磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮.將3-甲氧基-6-(3-羥基-苯并呋喃-2-磺酰基)-噠嗪(2.7mmol，820mg)、濃HCl(2ml)與二噁烷(10ml)的混合物在100℃下加熱2小時。將反應混合物冷卻，蒸發至干。干燥過的殘余物用EtOAc萃取(2×20ml)。將萃取液干燥，過濾，蒸發濾液，得到殘余物，經過硅膠色譜純化(洗脫劑EtOAc∶正己烷 3∶1)，用水(10ml)研制，過濾，得到所需產物6-(3-羥基-苯并呋喃-2-磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮(35％，284mg)；mp186℃-189℃。
實施例176-(5-氯-3-羥基-苯并呋喃-2-磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮按照類似于實施例16方法的方式，用5-氯-3-香豆冉酮代替3-香豆冉酮，制備實施例17標題化合物(22％)；mp＞240℃。
實施例186-(5-氯-3-甲基-苯并噻吩-2-磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮步驟A3-甲氧基-6-(5-氯-3-甲基-苯并噻吩-2-磺酰基)-噠嗪.
向冷卻至-78℃的5-氯-3-甲基苯并噻吩(1.91mmol，348mg，如J.Chem.Soc.，1965，774-777所述制備)的THF(6ml)溶液歷經15分鐘滴加正丁基鋰(2.5M 己烷溶液，2.1mmol，0.84ml)。向其中加入2-氟磺酰基-4-甲氧基-噠嗪(1.91mmol，366mg)，攪拌30分鐘。使反應混合物恢復至室溫過夜，然后用EtOAc(20ml)和H2O(10ml)猝滅。收集有機部分，干燥，過濾，蒸發濾液至干，得到粗產物，經過硅膠色譜純化(洗脫劑己烷∶EtOAc 4∶1)，得到所需產物3-甲氧基-6-(5-氯-3-甲基-苯并噻吩-2-磺酰基)-噠嗪(29％，197mg)。
步驟B6-(5-氯-3-甲基-苯并噻吩-2-磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮.
將3-甲氧基-6-(5-氯-3-甲基-苯并噻吩-2-磺酰基)-噠嗪(0.55mmol，197mg)、濃HCl(1ml)與二噁烷(3ml)的混合物在100℃下加熱2小時。將反應混合物冷卻，蒸發至干。向殘余物加入水(10ml)，收集所得黃色沉淀6-(5-氯-3-甲基-苯并噻吩-2-磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮(29％，55mg)；mp 258℃-259℃。
實施例196-(5-甲基-苯并噻吩-2-磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮按照類似于實施例18方法的方式，從5-甲基苯并噻吩制備實施例19標題化合物(mp 240℃-242℃)。
實施例206-(苯并噻吩-2-磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮按照類似于實施例18方法的方式，從苯并噻吩制備實施例20標題化合物，mp 209℃-210℃。
實施例216-(3-苯基-苯并呋喃-2-磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮按照類似于實施例3方法的方式，從3-苯基-苯并呋喃制備實施例21標題化合物(65％)；mp＞220℃。
實施例226-(3-[4-氟苯基]-苯并呋喃-2-甲磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮按照類似于實施例3方法的方式，從4-氟苯基苯并呋喃制備實施例22標題化合物，mp＞240℃。
實施例236-(噻吩并[2，3b]吡啶-2-磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮步驟A3-甲氧基-6-(噻吩并[2，3b]吡啶-2-磺酰基)-噠嗪.向冷卻至-78℃的噻吩并[2，3b]吡啶(2.22mmol，300mg，按照國際專利申請公報WO 00/59510制備)的THF(6ml)溶液歷經15分鐘滴加正丁基鋰(2.5M 己烷溶液，2.44mmol，0.97ml)。向其中加入2-氟磺酰基-4-甲氧基-噠嗪(2.22mmol，426mg)，攪拌30分鐘。使反應混合物恢復至室溫過夜，然后用EtOAc(20ml)和H2O(10ml)猝滅。收集有機部分，干燥，過濾，蒸發濾液至干，得到粗產物，經過硅膠色譜純化(洗脫劑EtOAc)，得到所需產物3-甲氧基-6-(噻吩并[2，3b]吡啶-2-磺酰基)-噠嗪(24％，166mg)。
步驟B6-(噻吩并[2，3b]吡啶-2-磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮.將無需進一步純化的3-甲氧基-6-(噻吩并[2，3b]吡啶-2-磺酰基)-噠嗪(0.54mmol，166mg)、濃HCl(1ml)與二噁烷(3ml)的混合物在100℃下加熱2小時。將反應混合物冷卻，蒸發至干。向殘余物加入水(10ml)，加入足量固體NaHCO3，調節pH至6。然后用CHCl3萃取(2×20ml)，收集CHCl3層，干燥，過濾，蒸發濾液，得到殘余物，經過硅膠色譜純化(洗脫劑EtOAc∶MeOH 9∶1)，得到6-(噻吩并[2，3b]吡啶-2-磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮(29％，30mg)；mp 225℃-230℃。
實施例23a6-(呋喃并[2，3b]吡啶-2-磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮按照類似于實施例23方法的方式，從呋喃并[2，3b]吡啶制備實施例23a標題化合物。
實施例242-(6-氧代-1，6-二氫-噠嗪-3-磺酰基)-5H-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-酮步驟A3-甲氧基-6-(噻吩并[2，3b]吡啶-4-氯-2-磺酰基)-噠嗪按照類似于實施例23方法的方式，從4-氯噻吩并[2，3b]吡啶(按照國際專利申請公報WO 00/59510所述方法制備)制備實施例24步驟A標題化合物。
步驟B2-(6-氧代-1，6-二氫-噠嗪-3-磺酰基)-5H-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-酮.將3-甲氧基-6-(噻吩并[2，3b]吡啶-4-氯-2-磺酰基)-噠嗪(0.51mmol，157mg)、濃HCl(5ml)與二噁烷(3ml)的混合物在100℃下加熱過夜。將反應混合物冷卻，蒸發至干。向殘余物加入水(10ml)，收集所沉淀的固體，得到53mg實施例24標題化合物(35％)；mp＞275℃。
實施例256-(5-氯-3-乙基-苯并呋喃-2-磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮步驟A4-氯-2-碘苯酚.向4-氯苯酚的THF(75ml)與H2O(75ml)溶液加入粉碎的碘(78.7mmol，20g)與碳酸氫鈉(78.7mmol，6.6g)的混合物。將反應混合物在室溫下攪拌過夜，然后用足量5％硫代硫酸鈉溶液猝滅，反應混合物的顏色從深紫色變為淺黃色，用乙醚萃取(2×200ml)。收集乙醚層，用H2O洗滌，將洗滌過的乙醚層干燥，過濾，蒸發濾液，得到粗產物，經過蒸餾純化，得到4-氯-2-碘苯酚(7％，1.3g)；mp 79℃-82℃。
步驟B4-氯-2-碘O-巴豆基苯酚.向4-氯-2-碘苯酚(5.11mmol1.3g)與碳酸鉀(10mmol，1.4g)在DMF(40ml)中的混合物加入巴豆基溴(10.2mmol，1.6g)，將反應混合物在室溫下攪拌一小時。將反應用H2O(100ml)猝滅，用EtOAc萃取(2×50ml)。收集EtOAc層，干燥，過濾，蒸發濾液，得到4-氯-2-碘O-巴豆基苯酚(94％，1.5g)。
步驟C5-氯-3-乙基-苯并呋喃.向4-氯-2-碘O-巴豆基苯酚(1.5g，4.86mmol)、碳酸鈉(12.2mmol，1.3g)、甲酸鈉(4.86mmol，330mg)、氯化正丁基銨(5.34mmol，1.5g)與DMF(10ml)的混合物加入二乙酸鈀(0.24mmol，55mg)。將反應物在80℃下加熱，保持在該溫度下過夜。恢復至室溫后，過濾混合物。將濾液干燥，蒸發，得到粗產物，經過硅膠色譜純化(洗脫劑己烷)，得到5-氯-3-乙基-苯并呋喃，為澄清的油(60％，530mg)。
步驟D3-甲氧基-6-(5-氯-3-乙基-苯并呋喃-2-磺酰基)-噠嗪.
向冷卻至-78℃的5-氯-3-乙基-苯并呋喃(2.88mmol，520mg)的THF(8ml)溶液歷經15分鐘滴加正丁基鋰(2.5M 己烷溶液，3.2mmol，1.3ml)。向其中加入2-氟磺酰基-4-甲氧基噠嗪(2.88mmol，553mg)，將反應混合物攪拌30分鐘。使反應混合物恢復至室溫過夜，然后用EtOAc(20ml)和H2O(10ml)猝滅。收集有機部分，干燥，過濾，蒸發濾液至干，得到粗產物，經過硅膠色譜純化(洗脫劑己烷∶EtOAc 4∶1)，得到所需產物3-甲氧基-6-(5-氯-3-乙基-苯并呋喃-2-磺酰基)-噠嗪(35％，352mg)。
步驟E6-(5-氯-3-乙基-苯并呋喃-2-磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮.
將無需進一步純化的3-甲氧基-6-(5-氯-3-乙基-苯并呋喃-2-磺酰基)-噠嗪(1.04mmol，352mg)、濃HCl(1.5ml)與二噁烷(3ml)的混合物在100℃下加熱2小時。將反應混合物冷卻，蒸發至干。向殘余物加入水(10ml)，收集所得固體6-(5-氯-3-乙基-苯并呋喃-2-磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮(46％，155mg)；mp 209℃-210℃。
實施例266-(咪唑并[1，2a]吡啶-3-磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮步驟A6-(咪唑并[1，2a]吡啶-3-磺酰基)-3-甲氧基-噠嗪.向冷卻至-78℃的咪唑并[1，2a]吡啶(5mmol，590mg)的THF(10ml)溶液歷經15分鐘滴加正丁基鋰(2.5M 己烷溶液，5mmol，2ml)。向其中加入3-氟磺酰基-6-甲氧基噠嗪(5mmol，960mg)，將反應混合物攪拌30分鐘。使反應混合物恢復至室溫過夜，然后用EtOAc(20ml)和H2O(10ml)猝滅。收集有機部分，干燥，過濾，蒸發濾液至干，得到粗產物，經過硅膠色譜純化(洗脫劑EtOAc)，得到所需產物6-(咪唑并[1，2a]吡啶-3-磺酰基)-3-甲氧基-噠嗪(8％，121mg)。
步驟B6-(咪唑并[1，2a]吡啶-3-磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮.將6-(咪唑并[1，2a]吡啶-3-磺酰基)-3-甲氧基-噠嗪(0.341mmol，100mg)、濃HCl(0.5ml)與二噁烷(5ml)的混合物在100℃下加熱2小時。將反應混合物冷卻，蒸發至干。向殘余物加入水(10ml)，調節pH至7，收集所得固體6-(咪唑并[1，2a]吡啶-3-磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮(72％，67mg)；mp＞240℃。
實施例276-(吲哚-2-磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮步驟A3-甲氧基-6-(N-苯磺酰基吲哚-2-磺酰基)-噠嗪.向冷卻至-78℃的N-磺酰基苯基吲哚(2.88mmol，520mg)的四氫呋喃(8ml)溶液歷經15分鐘滴加叔丁基鋰(2.5M 己烷溶液，6.5mmol，4.3ml)。向其中加入2-氟磺酰基-4-甲氧基噠嗪(5.2mmol，1.0g)，攪拌30分鐘。使反應混合物恢復至室溫過夜，然后用EtOAc(20ml)和H2O(10ml)猝滅。收集有機部分，干燥，過濾，蒸發濾液至干，得到粗產物，經過硅膠色譜純化(洗脫劑己烷∶EtOAc 7∶1)，得到所需產物3-甲氧基-6-(N-苯磺酰基吲哚-2-磺酰基)-噠嗪(39％，867mg)。
步驟B2-甲氧基-6-(吲哚-2-磺酰基)-噠嗪.向鈉金屬(18.6mmol，428mg)的甲醇(8ml)溶液加入3-甲氧基-6-(N-苯磺酰基吲哚-2-磺酰基)-噠嗪(1.86mmol，850mg)的溶液，將反應物攪拌10分鐘。反應混合物用H2O(10ml)和CHCl3(25ml)猝滅。收集CHCl3層，干燥，過濾，蒸發濾液，得到2-甲氧基-6-(吲哚-2-磺酰基)-噠嗪(82％，440mg)。
步驟C6-(吲哚-2-磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮.將2-甲氧基-6-(吲哚-2-磺酰基)-噠嗪(1.03mmol，300mg)、濃HCl(1ml)與二噁烷(6ml)的混合物在100℃下加熱2小時。將反應混合物冷卻，蒸發至干。向殘余物加入水(10ml)，所得固體用甲醇(2ml)研制，得到6-(吲哚-2-磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮(37％，106mg)；mp 248℃-249℃。
實施例286-(6-氯-吲哚-2-磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮按照類似于實施例27方法的方式，從6-氯-N-對-甲苯磺酰基吲哚制備實施例28標題化合物(95％)；mp＞250℃。
實施例296-(5-甲氧基-吲哚-2-磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮按照類似于實施例27方法的方式，從5-甲氧基-N-對-甲苯磺酰基吲哚制備實施例29標題化合物(63％)；mp＞250℃。
實施例306-(5-氯-吲哚-2-磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮按照類似于實施例27方法的方式，從5-氯-N-對-甲苯磺酰基吲哚制備實施例30標題化合物(64％)；mp＞250℃。
實施例316-(6-氟-吲哚-2-磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮按照類似于實施例27方法的方式，從6-氟-N-對-甲苯磺酰基吲哚制備實施例31標題化合物(90％)；mp＞250℃。
實施例326-(5，6-亞甲二氧基-吲哚-2-磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮按照類似于實施例27方法的方式，從5，6-亞甲二氧基-N-對-甲苯磺酰基吲哚制備實施例32標題化合物(67％)。
實施例336-(5，7-二氯-吲哚-2-磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮按照類似于實施例27方法的方式，從5，7-二氯-N-對-甲苯磺酰基吲哚制備實施例33標題化合物(80％)；mp＞250℃。
實施例34
6-(7-氯-吲哚-2-磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮按照類似于實施例27方法的方式，從7-氯-N-對-甲苯磺酰基吲哚制備實施例34標題化合物(76％)；mp 248-250℃。
實施例356-(5-氯-3-苯基-2-磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮按照類似于實施例27方法的方式，從5-氯-3-苯基苯并呋喃制備實施例35標題化合物；mp＞240℃。
實施例366-(3-氯-吲哚-2-磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮步驟A3-甲氧基-6-(3-氯-吲哚-2-硫基)-噠嗪.將3-甲氧基-6-(吲哚-2-硫基)-噠嗪(2.92mmol，750mg)、N-氯琥珀酰亞胺(2.92mmol，390mg)與甲醇(15ml)的混合物在室溫下攪拌過夜。除去過量甲醇，殘余物用EtOAc萃取(3×10ml)。收集EtOAc萃取液，干燥，過濾，蒸發至干，得到殘余物，經過硅膠色譜純化(洗脫劑己烷∶EtOAc 19∶5)，得到3-甲氧基-6-(3-氯-吲哚-2-硫基)-噠嗪(40％，338mg)。
步驟B3-甲氧基-6-(3-氯-吲哚-2-磺酰基)-噠嗪.將3-甲氧基-6-(3-氯-吲哚-2-硫基)-噠嗪(0.72mmol，210mg)、MCPBA(1.58mmol，385mg)與CHCl3(20ml)的混合物在室溫下攪拌過夜。反應混合物用CHCl3(20ml)稀釋，收集CHCl3層，用2N NaOH洗滌(2×5ml)。收集洗滌過的CHCl3層，干燥，過濾，蒸發至干，殘余物經過硅膠色譜純化(洗脫劑CHCl3)，得到3-甲氧基-6-(3-氯-吲哚-2-磺酰基)-噠嗪。
步驟C6-(3-氯-吲哚-2-磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮.將3-甲氧基-6-(3-氯-吲哚-2-磺酰基)-噠嗪(0.34mmol，110mg)、濃HCl(1ml)與二噁烷(3ml)的混合物在100℃下加熱2小時。將反應混合物冷卻，蒸發至干。將干燥過的殘余物用水(10ml)研制，過濾，得到6-(3-氯-吲哚-2-磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮(99％，108mg)；mp 250℃。
實施例376-(N-芐基吲哚-5-磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮步驟A3-甲氧基-6-(N-芐基吲哚-5-磺酰基)-2H-噠嗪.在-78℃下向N-芐基-5-溴吲哚(3.5mmol，1.0g)的THF(5ml)溶液滴加仲丁基鋰(1.3M 己烷溶液，5.25mmol，4ml)。15分鐘后，加入2-氟磺酰基-4-甲氧基-噠嗪(4.2mmol，808mg)，將反應混合物攪拌30分鐘。使反應混合物恢復至室溫過夜，然后用EtOAc(20ml)和H2O(10ml)猝滅。收集有機部分，干燥，過濾，蒸發濾液至干，得到粗產物，經過硅膠色譜純化(洗脫劑己烷∶EtOAc 7∶1)，得到所需產物3-甲氧基-6-(N-芐基吲哚-5-磺酰基)-2H-噠嗪(19％，258mg)。
步驟B6-(N-芐基吲哚-5-磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮.將3-甲氧基-6-(N-芐基吲哚-5-磺酰基)-2H-噠嗪(0.64mmol，245mg)、濃HCl(0.5ml)與二噁烷(3ml)的混合物在100℃下加熱2小時。將反應混合物冷卻，蒸發至干。向殘余物加入水(10ml)，收集所得固體6-(N-芐基吲哚-5-磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮(55％，102mg)。
實施例386-(5-氯-3-甲基-苯并呋喃-2-甲磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮步驟A5-氯-3-甲基苯并呋喃-2-甲醛.向冷卻至-78℃的5-氯-3-甲基苯并呋喃(6.0mmol，1g)的THF(8ml)溶液歷經15分鐘滴加正丁基鋰(2.5M 己烷溶液，6.6mmol，2.6ml)。向其中加入DMF(12mmol，0.6ml)，攪拌一小時。使反應混合物恢復至室溫過夜，然后用EtOAc(20ml)和H2O(10ml)猝滅。收集有機部分，干燥，過濾，蒸發濾液至干，得到5-氯-3-甲基苯并呋喃-2-甲醛(96％，1.12g)，無需進一步純化。
步驟B5-氯-3-甲基苯并呋喃-2-甲醇.向5-氯-3-甲基苯并呋喃-2-甲醛(5.55mmol，1.08g)的乙醇(25ml)溶液分批加入硼氫化鈉(16.6mmol，630mg)。-小時后，蒸發乙醇，使殘余物在CHCl3與H2O之間分配。收集CHCl3層，過濾，干燥，蒸發至干，得到5-氯-3-甲基苯并呋喃-2-甲醇(88％，965mg)；mp 112℃-113℃。
步驟C2-溴甲基-5-氯-3-甲基苯并呋喃.將5-氯-3-甲基苯并呋喃-2-甲醇(18.3mmol，3.6g)的乙醚(200ml)溶液冷卻至0℃。向其中滴加三溴化磷(29.3mmol，7.9g)和DMF(2ml)。使反應混合物歷經三小時恢復至室溫后，反應用冰水(100ml)猝滅。收集乙醚層，干燥，過濾，蒸發濾液，得到黃色固體2-溴甲基-5-氯-3-甲基苯并呋喃(88％，4.2g)；mp 81℃-82℃。
步驟D3-甲氧基-6-(3-甲基-苯并呋喃-2-甲基硫基)-噠嗪.向冷卻至0℃的氫化鈉(60％，4.7mmol，191mg)的DMF(5ml)懸液滴加2-巰基-5-甲氧基噠嗪(4.33mmol，750mg)的DMF(5ml)溶液。10分鐘后，向反應混合物加入2-溴甲基-5-氯-3-甲基苯并呋喃(2.9mmol，750mg)的DMF(5ml)溶液。兩小時后，將反應混合物用水(100ml)猝滅，用EtOAc萃取(2×50ml)。收集EtOAc層，干燥，過濾，蒸發濾液，得到黃色固體3-甲氧基-6-(3-甲基-苯并呋喃-2-甲基硫基)-噠嗪(97％，906mg)。
步驟E3-甲氧基-6-(3-甲基-苯并呋喃-2-甲磺酰基)-噠嗪.將3-甲氧基-6-(3-甲基-苯并呋喃-2-甲基硫基)-噠嗪(2.5mmol，800mg)、MCPBA(75％，7.5mmol，1.7g)與CHCl3(20ml)的混合物在室溫下攪拌過夜。過濾反應混合物，濾液用H2O(50ml)和飽和碳酸氫鈉溶液(10ml)洗滌。收集CHCl3層，干燥，過濾，蒸發至干，得到3-甲氧基-6-(3-甲基-苯并呋喃-2-甲磺酰基)-噠嗪(96％，850mg)。
步驟F6-(3-甲基-苯并呋喃-2-甲磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮.將3-甲氧基-6-(3-甲基-苯并呋喃-2-甲磺酰基)-噠嗪(2.4mmol，850mg)、濃HCl(1.5ml)與二噁烷(3ml)的混合物在100℃下加熱2小時。將反應混合物冷卻，蒸發至干。向殘余物加入水(10ml)，收集所得固體，用熱異丙醚(55％，102mg)研制。收集所沉淀的白色固體6-(3-甲基-苯并呋喃-2-甲磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮(41％，336mg)；mp240℃-241℃。
實施例396-(吲哚-3-磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮步驟A3-甲氧基-6-(N-磺酰基苯基-吲哚-3-磺酰基)噠嗪.向冰冷的3-碘-N-磺酰基苯基-吲哚(1.5mmol，575mg，按照Tetrahedron Letters 1998，6849-6852制備)的THF(10ml)溶液加入溴化乙基鎂(1M THF溶液，1.8mmol，1.8ml)，使反應混合物歷經30分鐘恢復至室溫。向其中加入3-氟磺酰基-6-甲氧基噠嗪(2.25mmol，192mg)，將反應混合物在室溫下攪拌過夜。將反應混合物用H2O(10ml)猝滅，用EtOAc(2×10ml)萃取。將EtOAc萃取液干燥，過濾，蒸發濾液，得到濃厚的液體，經過硅膠色譜純化(洗脫劑己烷∶EtOAc 3∶1)，得到3-甲氧基-6-(N-磺酰基苯基-吲哚-3-磺酰基)噠嗪(22％，142mg)。
步驟B3-甲氧基-6-(吲哚-3-磺酰基)-噠嗪.向鈉金屬(3mmol，70mg)的甲醇(1ml)溶液加入3-甲氧基-6-(N-磺酰基苯基-吲哚-3-磺酰基)噠嗪(0.3mmol，130mg)的四氫呋喃(2ml)溶液，將反應混合物在室溫下攪拌15分鐘。向反應混合物加入冷水(5ml)，用乙酸乙酯萃取(2×10ml)，將萃取液干燥，過濾，蒸發濾液至干，得到殘余物，經過硅膠色譜純化(洗脫劑乙酸乙酯∶己烷 1∶1)，得到3-甲氧基-6-(吲哚-3-磺酰基)-噠嗪(90％)；質譜m+，289。
步驟C6-(吲哚-3-磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮.按照類似于實施例1方法的方式，從3-甲氧基-6-(吲哚-3-磺酰基)噠嗪制備實施例39標題化合物(76％)；mp 248℃-250℃。
實施例406-(N-甲基吲哚-2-磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮步驟A6-(吲哚-N-甲基-2-磺酰基)-3-甲氧基-噠嗪.向冷卻至-30℃的3-甲氧基-6-(吲哚-2-磺酰基)-噠嗪(0.69mmol，200mg)的DMF(5ml)溶液歷經15分鐘滴加正丁基鋰(2.5M 己烷溶液，0.83mmol，0.52ml)。向溶液加入甲基碘(1.38mmol，0.1ml)，將反應混合物攪拌另外10分鐘。反應混合物用H2O(10ml)和EtOAc(20ml)猝滅，收集EtOAc層，干燥，蒸發，得到6-(吲哚-N-甲基-2-磺酰基)-3-甲氧基-噠嗪，為淡黃色固體(97％，203mg)。
步驟B6-(N-甲基吲哚-2-磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮.將6-(吲哚-N-甲基-2-磺酰基)-3-甲氧基-噠嗪(6.6mmol，303mg)、濃HCl(0.5ml)與二噁烷(5ml)的混合物在100℃下加熱2小時。將反應物冷卻，蒸發至干。向殘余物加入水(10ml)，收集所得固體，得到6-(N-甲基吲哚-2-磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮(87％，166mg)；mp 233℃-235℃。
實施例416-(吡咯-1-磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮步驟A3-甲氧基-6-(吡咯-1-磺酰基)-噠嗪.向冰冷的氫化鈉(1.86mmol，74mg)的DMF(1ml)懸液加入吡咯(1.86mmol，125mg)的DMF(2ml)溶液。向其中加入3-氟磺酰基-6-甲氧基噠嗪(1.55mmol，298mg)，將反應混合物在室溫下攪拌過夜。反應混合物用H2O(20ml)和EtOAc(20ml)猝滅，收集EtOAc層，干燥，過濾，蒸發，得到殘余物。殘余物經過硅膠色譜純化(洗脫劑己烷∶EtOAc 9∶1)，得到3-甲氧基-6-(吡咯-1-磺酰基)-噠嗪(30％，112mg)。
步驟B6-(吡咯-1-磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮.將3-甲氧基-6-(吡咯-1-磺酰基)-噠嗪(0.46mmol，112mg)、濃HCl(1ml)與二噁烷(3ml)的混合物在100℃下加熱2小時。將反應混合物冷卻，蒸發至干。向殘余物加入水(10ml)，收集所得固體，得到6-(吡咯-1-磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮(69％，73mg)；mp 140℃-145℃。
實施例426-(咪唑-1-磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮按照類似于實施例41的方式，從咪唑制備實施例42標題化合物(73％)；mp 55℃-60℃。
實施例436-(吲哚-1-磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮按照類似于實施例41的方式，從吲哚制備實施例43標題化合物(87％)；mp 169℃-170℃。
實施例446-(3-氯-吲哚-1-磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮按照類似于實施例41的方式，從3-氯吲哚制備實施例44標題化合物(73％)；mp＞220℃。
實施例456-(3-氯-吲唑-1-磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮按照類似于實施例41的方式，從3-氯吲唑制備實施例45標題化合物(32％)；mp 238℃-239℃。
實施例466-(3-甲基-吲哚-1-磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮按照類似于實施例41的方式，從3-甲基-吲哚制備實施例46標題化合物(32％)；mp＞220℃。
實施例476-(四氫喹啉-1-磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮步驟A3-甲氧基-6-(四氫喹啉-1-磺酰基)-噠嗪.將3-氟磺酰基-6-甲氧基噠嗪(2mmol，384mg)與四氫喹啉(4mmol，532mg)的混合物在140℃下加熱2小時。將反應混合物冷卻，用EtOAc(20ml)萃取，將EtOAc萃取液干燥，過濾，蒸發，得到3-甲氧基-6-(四氫喹啉-1-磺酰基)-噠嗪(73％，451mg)。
步驟B6-(四氫喹啉-1-磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮.將3-甲氧基-6-(四氫喹啉-1-磺酰基)-噠嗪(1.14mmol，112mg)、濃HCl(2ml)與二噁烷(5ml)的混合物在100℃下加熱2小時。將反應混合物冷卻，蒸發至干。向殘余物加入水(10ml)，用EtOAc萃取，將EtOAc萃取液用水洗滌，收集，干燥，過濾，蒸發濾液，得到殘余物，從乙醚中結晶，得到6-(四氫喹啉-1-磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮(33％，11mg)；mp 200℃。
實施例486-(2，3-四氫-吲哚-1-磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮按照類似于實施例47的方式，從2，3-四氫-吲哚制備實施例48標題化合物(44％)；mp＞220℃。
實施例496-(5-氯-3-甲基-苯并呋喃-2-亞磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮將6-(5-氯-3-甲基-苯并呋喃-2-硫基)-2H-噠嗪-3-酮(按照實施例2步驟B的方法制備)(5.0g，17.0mmol)、過乙酸(1.9g，25.0mmol)與乙酸(20ml)的混合物在室溫下攪拌2小時。反應混合物用冰冷的水(30ml)猝滅，過濾所沉淀的固體。將固體殘余物用水洗滌(2×10ml)，風干，得到實施例49標題化合物(3.55g，73％)；mp 234℃-236℃。
實施例506-(5-氯-3-甲基-苯并呋喃-2-磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮，鈉鹽向6-(5-氯-3-甲基-苯并呋喃-2-磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮(2mmol，696mg)的丙酮(200ml)溶液加入粉碎的氫氧化鈉(2mmol，80mg)。在澄清的溶液中生成沉淀后，濾出固體，得到實施例50標題化合物(90％，628mg)；mp＞260℃。
實施例512-甲基-5-三氟甲基苯并呋喃遵照Tetrahedron Letters，1988，29，4687-4690所述方法制備標題化合物。
實施例524-氟苯基-苯并呋喃向冰冷的3-香豆冉酮(10mmol，1.34g)的乙醚(20ml)溶液加入溴化4-氟-苯基鎂(2M乙醚溶液，20mmol，10ml)，將反應攪拌3.5小時。將反應用H2O(10ml)猝滅，用足量10％HCl調節pH至7，用乙醚萃取(3×10ml)。收集乙醚萃取液，干燥，過濾，蒸發至干。殘余物經過硅膠色譜純化(洗脫劑己烷)，得到4-氟苯基-苯并呋喃。
實施例536-(3-三氟甲基-苯磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮制備3，6-二氯噠嗪(4.44g)、3-三氟甲基苯基亞磺酸鈉鹽(6.93g)、異丙醇(30ml)與水(1ml)的混合物，回流18小時。然后將反應混合物冷卻，用水(100ml)稀釋，收集所沉淀的固體。固體用正丙醇研制，收集固體，得到標題化合物(25％，2.3g)。
實施例546-(2-氟-苯磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮步驟A3-(2-氟-苯硫基)-6-甲氧基-噠嗪.向澄清的4-氟苯硫酚(2.56g)的DMF(10ml)溶液加入3-氯-6-甲氧基-噠嗪(3.18g)，在室溫下攪拌1小時。將反應混合物用水(30ml)猝滅，用乙酸乙酯(50ml)萃取。收集乙酸乙酯層，用水洗滌(2×20ml)，收集有機部分，經無水硫酸鈉干燥，過濾，蒸發濾液，得到粗的3-(2-氟-苯硫基)-6-甲氧基-噠嗪(85％，4.0g，mp 58-62℃；質譜M+，236)。
步驟B3-(2-氟-苯磺酰基)-6-甲氧基-噠嗪.制備3-(2-氟-苯硫基)-6-甲氧基-噠嗪(500mg)、間氯過苯甲酸(MCPBA)(1.04g)與二氯甲烷(10ml)的混合物，在室溫下攪拌2小時。反應混合物用二氯甲烷稀釋，將二氯甲烷層用飽和碳酸氫鈉(10ml)和水(2×20ml)洗滌。收集二氯甲烷層，經無水硫酸鈉干燥，過濾，蒸發濾液至干。殘余物經過硅膠色譜純化(3∶1乙酸乙酯/己烷為洗脫劑)，得到3-(2-氟-苯磺酰基)-6-甲氧基-噠嗪，為白色固體(51％，290mg；NMR，4.19(s，3H)，7.13(d，1H)，7.21(d，1H)，8.13(m，4H).
步驟C6-(2-氟-苯磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮.制備3-(2-氟-苯磺酰基)-6-甲氧基-噠嗪(200mg)與濃鹽酸(2ml)的混合物，回流1小時。將反應混合物冷卻，用水(20ml)稀釋。然后加入足量40％氫氧化鈉水溶液，調節混合物的pH至3，混合物用乙酸乙酯萃取(2×20ml)。收集乙酸乙酯萃取部分，合并，經無水硫酸鈉干燥，過濾。蒸發濾液，得到標題化合物，為白色固體(45％，80mg)，mp173-176℃；NMR，7.06(d，1H)，7.23(m，1H)，7.3(m，1H)，7.89(d，1H)，8.02(m，2H)和11.66(s，1H).
實施例556-(4-溴-2-氟-苯磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮步驟A3-(4-溴-2-氟-苯硫基)-6-甲氧基-噠嗪.制備2-氟-4-溴苯硫酚(300mg)、2，6-二氯-噠嗪(149mg)、碳酸鉀(400mg)與丙酮(6ml)的混合物，回流2小時。蒸發出混合物的丙酮，將所得殘余物溶于甲醇(3ml)與鈉金屬(166mg)的溶液。使所得溶液回流1小時。蒸發甲醇，得到3-(4-溴-2-氟-苯硫基)-6-甲氧基-噠嗪，不經分離立即用于步驟2。
步驟B3-(4-溴-2-氟-苯磺酰基)-6-甲氧基-噠嗪.將步驟A產物(400mg)溶于氯仿(10ml)，向所得溶液加入間氯過苯甲酸(MCPBA)(770mg)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。蒸發溶劑，所得殘余物經過硅膠色譜純化(90％己烷/10％乙酸乙酯為洗脫劑)，得到標題化合物(264mg，60％)質譜，M+，346.
步驟C6-(4-溴-2-氟-苯磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮.制備3-(4-溴-2-氟-苯磺酰基)-6-甲氧基-噠嗪(260mg)、二噁烷(5ml)與濃鹽酸(1ml)的混合物，回流2小時。然后蒸發反應混合物至干。所得殘余物用水研制，收集所沉淀的固體，風干，得到標題化合物(90％，225mg)；mp＞220℃；NMR 7.05(d，1H)，7.7(d，1H)，7.9(m，3H)，13.8(s，1H).
實施例566-(3-氯-苯磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮步驟A3-(3-氯-苯硫基)-6-甲氧基-噠嗪.將鈉金屬(218mg)溶于甲醇(10ml)。加入3-氯苯硫酚，在室溫下攪拌1小時。蒸發過量甲醇，向干燥殘余物加入甲苯(20ml)和3-氯-6-甲氧基噠嗪(1.1g)。使反應混合物回流4小時，冷卻至室溫，然后倒入水(30ml)中。先將溶液的pH用20％氫氧化鉀調至10，用乙酸乙酯萃取(2×20ml)。收集萃取后的含水層。將含水部分用濃鹽酸酸化至pH3，然后用乙酸乙酯萃取(3×10ml)。蒸發乙酸乙酯萃取液，殘余物經過硅膠色譜純化，得到3-(3-氯-苯硫基)-6-甲氧基-噠嗪(M+，253)。
步驟B3-(3-氯-苯磺酰基)-6-甲氧基-噠嗪.制備3-(3-氯-苯硫基)-6-甲氧基-噠嗪(529mg)、間氯過苯甲酸(MCPBA)(760mg)與氯仿(20ml)的混合物，在室溫下攪拌2小時。將反應混合物用5％硫代硫酸鈉(20ml)、再用水(30ml)稀釋。收集氯仿層，經無水硫酸鈉干燥，過濾，將干燥過的氯仿部分蒸發至干。所得固體殘余物經過硅膠色譜純化(3∶1己烷/乙酸乙酯為洗脫劑)，得到3-(3-氯-苯磺酰基)-6-甲氧基-噠嗪(29％，173mg)；質譜，M+，285。
步驟C6-(3-氯-苯磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮.制備3-(3-氯-苯磺酰基)-6-甲氧基-噠嗪(148mg)、二噁烷(2ml)與濃鹽酸(0.5ml)的混合物，回流30分鐘。然后蒸發反應混合物至干，殘余物用乙酸乙酯萃取(2×10ml)。收集乙酸乙酯混合物，經無水硫酸鈉干燥，過濾，蒸發濾液至干，得到6-(3-氯-苯磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮，為白色固體(38％，61mg)；mp 222-223℃；NMR，7.11(d，1H)，7.74(t，1H)，7.86-8.04(m，4H)，13.86(s，1H).
按照類似于實施例56方法的方式，從適當的原料制備實施例56A至56N。
實施例化合物MP℃56A6-(4-氟-苯磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮 ＞22556B6-(4-三氟甲基-苯磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮 ＞20056C6-(2-溴-苯磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮 210-21356D6-(3，4-二氯-苯磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮 166-16856E6-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮 111-11356F6-(2-氯-4-氟-苯磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮 205-20856G6-(4-氯-苯磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮 ＞22056H6-(2-氯-苯磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮 220-22256I6-(3-溴-苯磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮 ＞22056K6-(4-溴-2-氟-苯基甲磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮 ＞22056L6-(2，6-二氯-苯基甲磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮 219-22056M6-(3-氯-5-甲基-苯磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮＞25056N6-(2-氯-4，6-二氟-苯磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮 ＞250實施例576-(2，4-二氯-苯磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮步驟A6-(2，4-二氯-苯硫基)-2H-噠嗪-3-酮.向2，4-二氯苯硫酚(1.8g)的N，N-二甲基甲酰胺(DMF)(5ml)溶液加入叔丁醇鉀(1.1g)。將混合物在室溫下攪拌10分鐘，然后加入6-氯-2H-噠嗪-3-酮(1.31g)。將反應混合物在100℃下攪拌5小時。然后將混合物冷卻至室溫，倒入水(20ml)中，加入20％氫氧化鉀(5ml)。所得深色溶液用乙酸乙酯萃取(2×10ml)。收集含水層，用濃鹽酸調pH至3。溶液然后用乙酸乙酯萃取(3×10ml)。收集乙酸乙酯層，經無水硫酸鈉干燥，過濾，蒸發，得到粗產物，經過硅膠色譜純化(1∶1乙酸乙酯/己烷為洗脫劑)，得到6-(2，4-二氯-苯硫基)-2H-噠嗪-3-酮(418mg，15％)；NMR 6.88(d，1H)，7.10(d，1H)，7.24(dd，1H)，7.48(d，1H)，7.52(d，1H).
步驟B6-(2，4-二氯-苯磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮.制備6-(2，4-二氯-苯硫基)-2H-噠嗪-3-酮(418mg)、過乙酸(3.2ml)與乙酸(3.2ml)的混合物，在80℃下攪拌2.5小時。然后將反應混合物冷卻至室溫，倒入水(50ml)中。收集所得白色固體，干燥，得到標題產物6-(2，4-二氯-苯磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮(37％，173mg)；mp 202-203℃；NMR7.15(d，1H)，7.81(dd，1H)，8.03(m，2H)，8.25(d，1H)，13.88(s，1H).
按照類似于實施例57方法的方式，從適當的原料制備實施例57A至57I。
實施例化合物MP℃57A6-(2-氯-苯磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮220-22257B6-(2，4-二氟-苯磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮 186-18857C6-(萘-1-磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮 225-22657D6-(2，4-二氯-苯磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮 202-20357E6-(2-氟-苯磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮189-19157F6-(2，3-二氯-苯磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮 224-22557G6-(2，5-二氯-苯磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮 229-23257H6-(2，6-二氯-苯磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮 118-12057I6-(2，3-二氟-苯磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮 ＞225實施例586-(2-羥基-苯磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮制備6-(2-甲氧基-苯磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮(100mg)與三溴化鋁(2g)，在100℃下加熱2小時。冷卻反應混合物，加入水(10ml)。混合物然后用氯仿萃取。將有機萃取液用水洗滌(2×10ml)，經無水硫酸鈉干燥，蒸發。所得殘余物用異丙醚研制，過濾收集所得固體，得到標題化合物(61％，58mg)，1HNMR(CDCl3，300MHz)，δ7.0(m，3H)，7.6(m，2H)，7.8(d，1H).
實施例593-(2-氯-苯磺酰基)-6-甲氧基-噠嗪，N-氧化物制備3-(2-氯-苯硫基)-6-甲氧基-噠嗪、間氯過苯甲酸(MCPBA)(4.0g)與氯仿(30ml)的混合物，回流30小時。反應樣本的質譜分析顯示完全轉化為所需的砜-N-氧化物(M+，301)。將反應物冷卻，連續用亞硫酸鈉(10％溶液，20ml)、碳酸鈉(10％溶液，20ml)和水(2×20ml)洗滌。收集氯仿層，經無水硫酸鈉干燥，過濾，蒸發濾液，得到粗固體。粗固體經過硅膠色譜純化(1∶1乙酸乙酯/己烷為洗脫劑)，得到標題化合物(38％，425mg)；mp，148-153℃；NMRδ4.01(s，3H)，6.80(d，1H)，7.42(m，1H)，7.57(m，2H)，8.38(d，1H)，8.46(m，1H).
實施例603-(2-氯-4-氟-苯磺酰基)-6-甲氧基-噠嗪，N-氧化物按照類似于實施例59的工藝，使用3-(2-氯-4-氟-苯硫基)-6-甲氧基噠嗪作為起始化合物，制備標題化合物(60％)；mp 159-161℃；NMRδ4.01(s，3H)，6.80(d，1H)，7.15(dd，1H)，7.25(dd，1H)，8.37(d，1H)，8.49(m，1H).
實施例613-(2-氯-苯磺酰基)-6-甲氧基-噠嗪將來自實施例59的N-氧化物3-(2-氯-苯磺酰基)-6-甲氧基-噠嗪，N-氧化物(317mg)與亞磷酸三乙酯(3ml)的混合物加熱至100℃達4小時。將反應混合物冷卻至室溫，倒入水(20ml)中，用乙酸乙酯萃取(2×10ml)。蒸發有機萃取液至干，粗產物經過硅膠色譜純化(1∶1乙酸乙酯/己烷為洗脫劑)(48％，143mg)；NMRδ4.19(s，3H)，7.19(d，1H)，7.43(dd，2H)，7.58(m，2H)，8.27(d，1H)，8.44(dd，2H).
實施例623-(2-氯-4-氟-苯磺酰基)-6-甲氧基-噠嗪按照實施例61的工藝，從3-(2-氯-4-氟-苯磺酰基)-6-甲氧基-噠嗪，N-氧化物制備標題化合物(48％)；mp 84-87℃。
實施例636-甲氧基-噠嗪-3-磺酰氟步驟A6-甲氧基-噠嗪-3-硫醇.制備3-氯-6-甲氧基噠嗪(100g)、硫脲(105g)與甲乙酮(1.8L)的混合物，回流3小時。然后冷卻反應混合物，將上清液倒入水中，用1M氫氧化鈉萃取(4×100ml)。氫氧化鈉溶液用乙酸乙酯洗滌(2×50ml)，含水萃取液用足量濃鹽酸酸化，以降低pH至5。收集所得黃色固體，風干，得到標題化合物(24％，23g)；mp 198-200℃。
步驟B6-甲氧基-噠嗪-3-磺酰氟.制備6-甲氧基-噠嗪-3-硫醇(7.1g)、甲醇(100ml)、水(100ml)與氟化氫鉀(39g)的混合物，在-10℃下攪拌30分鐘。向混合物通入氯氣，速率確保溫度不超過-10℃。然后將黃白色反應混合物倒入冰冷的水(50ml)中，過濾所得白色固體，風干，得到標題化合物(74％，7.1g)；mp 87-88℃。
實施例646-氧代-1，6-二氫-噠嗪-3-磺酸甲基-苯基-酰胺步驟A6-甲氧基-噠嗪-3-磺酸甲基-苯基-酰胺.制備來自實施例63的6-甲氧基-噠嗪-3-磺酰氟(1.62mmol，312mg)與N-甲基苯胺(24.3mmol，0.26ml)的混合物，在100℃下加熱12小時。然后冷卻混合物。所得固體殘余物經過硅膠色譜純化，分離標題化合物(53％，240mg)；M+279.
步驟B6-氧代-1，6-二氫-噠嗪-3-磺酸甲基-苯基-酰胺.制備6-甲氧基-噠嗪-3-磺酸甲基-苯基-酰胺(239mg)、二噁烷(4ml)與濃鹽酸(1ml)的混合物，回流1時。然后蒸發混合物至干。所得固體用水研制，收集固體，得到標題化合物(75％，17lmg)；mp 157-158℃。
實施例65
6-氧代-1，6-二氫-噠嗪-3-磺酸異丙基-苯基-酰胺按照類似于實施例64關于6-氧代-1，6-二氫-噠嗪-3-磺酸甲基-苯基-酰胺的工藝，在步驟3中用N-異丙基苯胺代替N-甲基苯胺，制備標題化合物(20％)；mp 190-191℃。
實施例666-氧代-1，6-二氫-噠嗪-3-磺酸(3，4-二氯-苯基)-甲基-酰胺按照類似于實施例64關于6-氧代-1，6-二氫-噠嗪-3-磺酸甲基-苯基-酰胺的工藝，用N-甲基-3，4-二氯苯胺代替N-甲基苯胺，制備標題化合物(28％)；mp 207-208℃。
實施例676-(4-氟-苯硫基)-2H-噠嗪-3-酮制備類似于實施例54步驟A工藝所制備的3-(4-氟-苯硫基)-6-甲氧基-噠嗪(250mg)與濃鹽酸的混合物，回流30分鐘。蒸發混合物至干。所得殘余物經過硅膠色譜純化(乙酸乙酯為洗脫劑)，得到標題化合物(65％，152mg)；mp 99-101℃。
實施例686-(聯苯-4-磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮步驟A3-(聯苯-4-磺酰基)-6-甲氧基-噠嗪.制備4-氟苯代硼酸(157mg)、3-(4-氟-苯磺酰基)-6-甲氧基-噠嗪(247mg)、碳酸鉀(207mg)、Pd[P(Ph)3]4(87mg)、甲苯(4ml)、乙醇(2ml)與水(1.5ml)的混合物，回流4小時。冷卻混合物，加入水(10ml)。然后過濾混合物，所得濾液用乙酸乙酯(20ml)萃取。乙酸乙酯萃取液用水洗滌，收集乙酸乙酯部分，用無水硫酸鈉干燥，過濾。收集濾液，蒸發至干，得到步驟A標題產物。NMRδ4.17(s，3H)，7.13(m，3H)，7.54(m，2H)，7.70(m，2H)，8.17(m，3H).
步驟B6-(聯苯-4-磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮.按照實施例54步驟C，將步驟A產物用濃鹽酸處理，得到標題化合物；mp 219-220℃。
實施例696-芐氧基-噠嗪-3-磺酰氟步驟A3-芐氧基-6-氯-噠嗪.向苯甲醇(75ml)加入鈉金屬(3.1g)，小心地溫熱至50℃達30分鐘，直至所有鈉金屬溶解。加入3，6-二氯噠嗪(135mmol)的苯甲醇(75ml)溶液。使反應混合物在100℃下保持24小時。蒸發過量苯甲醇，殘余物用乙酸乙酯萃取(3×100ml)，乙酸乙酯萃取液用水洗滌。收集所得乙酸乙酯層，干燥，過濾，蒸發濾液，得到標題化合物(90％，26.7g)；mp 77-78℃。
步驟B6-芐氧基-噠嗪-3-硫醇.制備3-芐氧基-6-氯-噠嗪(4g)、硫脲(2.8g)與甲乙酮(75ml)的混合物，回流過夜。蒸發過量甲乙酮，所得殘余物用2M氫氧化鈉(25ml)萃取。氫氧化鈉溶液然后用乙酸乙酯洗滌(2×30ml)。收集含水層，加入足量濃鹽酸，調pH至5。所得溶液用乙酸乙酯萃取(2×30ml)。收集乙酸乙酯萃取液，干燥，過濾，蒸發濾液，得到標題化合物(15％，605mg)；mp 155-157℃。
步驟C6-芐氧基-噠嗪-3-磺酰氟.制備6-芐氧基-噠嗪-3-硫醇(510mg)、甲醇(10ml)、水(10ml)與氟化氫鉀(1.83g)的混合物，在-10℃下攪拌30分鐘。向混合物通入氯氣，速率確保溫度不超過-10℃。將所得黃白色反應混合物倒入冰冷的水(50ml)中，過濾所得白色固體，風干，得到標題化合物(89％，560mg)；mp 85-86℃。
實施例706-[2-(4-氯-苯基)-2-氧代-乙磺酰基]-2H-噠嗪-3-酮步驟A1-(4-氯-苯基)-2-(6-甲氧基-噠嗪-3-基硫基)-乙酮.
將2-巰基-6-甲氧基-噠嗪(1.42g)、4-氯-α-溴苯乙酮(10mmol，2.33g)、碳酸鉀(2.76g)與二甲基甲酰胺(15ml)的混合物在室溫下攪拌1小時。過濾反應混合物，殘余物用乙酸乙酯洗滌(2×20ml)，合并濾液，用水洗滌(2×20ml)。收集乙酸乙酯層，干燥，過濾，蒸發濾液至干，得到步驟A標題化合物(96％，2.85g)；質譜，m+295.
步驟B1-(4-氯-苯基)-2-(6-甲氧基-噠嗪-3-磺酰基)-乙酮.將步驟A化合物(8.5mmol，2.3g)、MCPBA(25mmol，5.8g)與二氯甲烷(160ml)的混合物在室溫下攪拌40分鐘。向反應混合物加入飽和碳酸氫鈉溶液(400ml)，收集二氯甲烷層，干燥，過濾，蒸發濾液，得到步驟B標題化合物，為白色固體(79％，2.2g)；mp 153-156℃。
步驟C6-[2-(4-氯-苯基)-2-氧代-乙磺酰基]-2H-噠嗪-3-酮.
按照實施例54步驟C，通過酸水解作用，將步驟B化合物轉化為標題化合物(79％)；mp＞240℃。
實施例716-[2-(4-氯-苯基)-2-羥基-乙磺酰基]-2H-噠嗪-3-酮制備按照實施例70制備的6-[2-(4-氯-苯基)-2-氧代-乙磺酰基]-2H-噠嗪-3-酮(1.0mmol，312mg)的甲醇(10ml)懸液。向懸液加入硼氫化鈉(1.5mmol，55mg)，在室溫下攪拌1小時。蒸發反應混合物，殘余物用10％鹽酸(5ml)研制。過濾所得白色沉淀，風干，得到標題化合物(69％，218mg)；mp 178-179℃。
實施例72醛糖還原酶抑制作用的測定方案供試化合物(TC)溶液是這樣制備的，將TC溶于20μl 20％二甲基亞砜(DMS0)，用100mM磷酸鉀緩沖液pH7.0稀釋至各種TC濃度，通常從5mM至1μM。制備“零TC”溶液，它始于僅有20μl DMSO(沒有TC)。醛糖還原酶活性的測定是在96孔平板中進行的。在(與底物的)反應之前，在24℃下預培育200μl 100mM磷酸鉀緩沖液pH7.0達10分鐘，其中含有125μM NADPH和12.5nM人重組醛糖還原酶(WakoChemicals，Inc.，#547-00581)與25μl TC溶液。加入25μl 20mM D-甘油醛(Sigma，St.Louis)引發反應。在340 ATTC平板讀數器(SLT LabInstruments，Austria)中，在24℃下監測OD340的降低率達15分鐘。測量TC的抑制作用，為與不含TC的樣本相比NADPH氧化率降低的百分率。
權利要求
1.一種藥物組合物，包含第一化合物，選自式I化合物 和式II化合物 或所述第一化合物的前體藥物，或所述第一化合物或所述前體藥物的藥學上可接受的鹽，其中A是S、SO或SO2；R1和R2各自獨立地是氫或甲基；R3是Het1、-CHR4Het1或NR6R7；R4是氫或(C1-C3)烷基；R6是(C1-C6)烷基、芳基或Het2；R7是Het3；Het1是吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、酞嗪基、噌啉基、萘啶基、蝶啶基、吡嗪并吡嗪基、吡嗪并噠嗪基、嘧啶并噠嗪基、嘧啶并嘧啶基、吡啶并嘧啶基、吡啶并吡嗪基、吡啶并噠嗪基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、吲唑基、苯并異噁唑基、苯并異噻唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基、噻吩并吡啶基、咪唑并吡啶基、噁唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、吡唑并吡啶基、異噁唑并吡啶基、異噻唑并吡啶基、吡咯并嘧啶基、呋喃并嘧啶基、噻吩并嘧啶基、咪唑并嘧啶基、噁唑并嘧啶基、噻唑并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、異噁唑并嘧啶基、異噻唑并嘧啶基、吡咯并吡嗪基、呋喃并吡嗪基、噻吩并吡嗪基、咪唑并吡嗪基、噁唑并吡嗪基、噻唑并吡嗪基、吡唑并吡嗪基、異噁唑并吡嗪基、異噻唑并吡嗪基、吡咯并噠嗪基、呋喃并噠嗪基、噻吩并噠嗪基、咪唑并噠嗪基、噁唑并噠嗪基、噻唑并噠嗪基、吡唑并噠嗪基、異噁唑并噠嗪基或異噻唑并噠嗪基；Het1獨立地可選地被至多總計四個取代基取代，取代基獨立地選自R8、R9、R10和R11；其中R8、R9、R10和R11各自被單獨采用，并且各自獨立地是鹵代、甲酰基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C-C6)亞烷氧基羰基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、C(OH)R12R13、(C1-C4)烷基碳酰氨基、(C3-C7)環烷基碳酰氨基、苯基碳酰氨基、苯基、萘基、咪唑基、吡啶基、三唑基、苯并咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、噻吩基、苯并噻唑基、吡咯基、吡唑基、喹啉基、異喹啉基、苯并噁唑基、噠嗪基、吡啶氧基、吡啶磺酰基、呋喃基、苯氧基、硫代苯氧基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷基磺酰基、(C3-C7)環烷基、可選被至多三個氟取代的(C1-C4)烷基或可選被至多五個氟取代的(C1-C4)烷氧基；所述R8、R9、R10和R11定義中的苯基、萘基、咪唑基、吡啶基、三唑基、苯并咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、噻吩基、苯并噻唑基、吡咯基、吡唑基、喹啉基、異喹啉基、苯并噁唑基、噠嗪基、吡啶氧基、吡啶磺酰基、呋喃基、苯氧基、硫代苯氧基可選地被至多三個取代基取代，取代基獨立地選自羥基、鹵代、羥基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、可選被至多五個氟取代的(C1-C4)烷基和可選被至多五個氟取代的(C1-C4)烷氧基；所述R8、R9、R10和R11定義中的咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基和吡唑基可選地被至多兩個取代基取代，取代基獨立地選自羥基、鹵代、(C1-C4)烷基、羥基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、可選在苯基部分被一個Cl、Br、OMe、Me或SO2-苯基取代的(C1-C4)烷基-苯基、可選被至多五個氟取代的(C1-C4)烷基或可選被至多三個氟取代的(C1-C4)烷氧基，其中所述SO2-苯基可選地在苯基部分被一個Cl、Br、OMe、Me取代；R12和R13各自獨立地是氫或(C1-C4)烷基；Het2和Het3各自獨立地是咪唑基、吡啶基、三唑基、苯并咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、噻吩基、苯并噻唑基、吡咯基、吡唑基、喹啉基、異喹啉基、苯并噁唑基、噠嗪基、吡啶氧基、吡啶磺酰基、呋喃基、苯氧基、硫代苯氧基；Het2和Het3各自獨立地可選地被至多總計四個取代基取代，取代基獨立地選自R14、R15、R16和R17；其中R14、R15、R16和R17各自被單獨采用，各自垛立地是鹵代、甲酰基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)亞烷氧基羰基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、C(OH)R18R19、(C1-C4)烷基碳酰氨基、(C3-C7)環烷基碳酰氨基、苯基碳酰氨基、苯基、萘基、咪唑基、吡啶基、三唑基、苯并咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、噻吩基、苯并噻唑基、吡咯基、吡唑基、喹啉基、異喹啉基、苯并噁唑基、噠嗪基、吡啶氧基、吡啶磺酰基、呋喃基、苯氧基、硫代苯氧基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷基磺酰基、(C3-C7)環烷基、可選被至多三個氟取代的(C1-C4)烷基或可選被至多五個氟取代的(C1-C4)烷氧基；所述R14、R15、R16和R17定義中的苯基、萘基、咪唑基、吡啶基、三唑基、苯并咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、噻吩基、苯并噻唑基、吡咯基、吡唑基、喹啉基、異喹啉基、苯并噁唑基、噠嗪基、吡啶氧基、吡啶磺酰基、呋喃基、苯氧基、硫代苯氧基可選地被至多三個取代基取代，取代基獨立地選自羥基、鹵代、羥基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、可選被至多五個氟取代的(C1-C4)烷基和可選被至多五個氟取代的(C1-C4)烷氧基；所述R14、R15、R16和R17定義中的咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基和吡唑基可選地被至多兩個取代基取代，取代基獨立地選自羥基、鹵代、(C1-C4)烷基、羥基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、可選被至多五個氟取代的(C1-C4)烷基和可選被至多三個氟取代的(C1-C4)烷氧基；R18和R19各自獨立地是氫或(C1-C4)烷基；X和Y一起是CH2-CH(OH)-Ar或CH2-C(O)-Ar，或者X是共價鍵、NR20或CHR21，其中R20是(C1-C3)烷基或可選被一個或多個取代基取代的苯基，取代基選自OH、F、Cl、Br、I、CN、CF3、(C1-C6)烷基、O-(C1-C6)烷基、S(O)n-(C1-C6)烷基和SO2-NR22R23，R21是氫或甲基，和Y是可選被一個或多個取代基取代的苯基或萘基環，取代基選自Ar、OH、F、Cl、Br、I、CN、CF3、(C1-C6)烷基、O-(C1-C6)烷基、S(O)n-(C1-C6)烷基和SO2-NR22R23；Ar是可選被一個或多個取代基取代的苯基或萘基環，取代基選自F、Cl、Br、I、CN、CF3、(C1-C6)烷基、O-(C1-C6)烷基、S(O)n-(C1-C6)烷基和SO2-NR22R23；n在每次出現時獨立地是0、1或2；R22在每次出現時獨立地是H、(C1-C6)烷基、苯基或萘基；和R23在每次出現時獨立地是(C1-C6)烷基、苯基或萘基；其條件是若R3是NR6R7，則A是SO2；和第二化合物，它是環加氧酶-2抑制劑，所述第二化合物的前體藥物或所述第二化合物或前體藥物的藥學上可接受的鹽。
2.權利要求1的組合物，其中所述第一化合物是這樣的式I化合物，其中A是SO2；R1和R2各自是氫；R3是Het1，其中Het1是5H-呋喃并[3，2c]吡啶-4-酮-2-基、呋喃并[2，3b]吡啶-2-基、噻吩并[2，3b]吡啶-2-基、吲哚-2-基、吲哚-3-基、苯并呋喃-2-基、苯并噻吩-2-基、咪唑并[1，2a]吡啶-3-基、吡咯-1-基、咪唑-1-基、吲唑-1-基、四氫喹啉-1-基或四氫吲哚-1-基，其中所述Het1可選地獨立地被至多總計兩個取代基取代，取代基各自獨立地選自氟、氯、溴、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、羥基、芐基或苯基；所述芐基和苯基各自可選地獨立地被至多三個鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷基亞磺酰基、(C1-C6)烷硫基、三氟甲基或羥基取代，或其前體藥物或所述化合物或前體藥物的藥學上可接受的鹽。
3.權利要求2的組合物，其中Het1是吲哚-2-基、苯并呋喃-2-基、苯并噻吩-2-基、呋喃并[2，3b]吡啶-2-基、噻吩并[2，3b]吡啶-2-基或咪唑并[1，2a]吡啶-4-基，其中所述Het1可選地獨立地被至多總計兩個取代基取代，取代基獨立地選自氟、氯、溴、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基和苯基；所述苯基可選地被至多兩個取代基取代，取代基獨立地選自氟、氯和(C1-C6)烷基。
4.權利要求1的組合物，其中所述第一化合物選自6-(3-三氟甲基-苯磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮；6-(4-溴-2-氟-苯磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮；6-(4-三氟甲基-苯磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮；6-(2-溴-苯磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮；6-(3，4-二氯-苯磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮；6-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮；6-(3-溴-苯磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮；6-(聯苯-4-磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮；6-(4’-氟-聯苯-4-磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮；6-(4’-三氟甲基-聯苯-4-磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮；6-(3’，5’-雙-三氟甲基-聯苯-4-磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮；6-(聯苯-2-磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮；6-(4’-三氟甲基-聯苯-2-磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮；6-(2-羥基-苯磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮；6-(2-氯-苯磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮；6-(3-氯-苯磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮；6-(2，3-二氯-苯磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮；6-(2，5-二氯-苯磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮；6-(4-氟-苯磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮；6-(4-氯-苯磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮；6-(2-氟-苯磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮；6-(2，3-二氟-苯磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮；6-(2，4-二氯-苯磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮；6-(2，4-二氟-苯磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮；6-(2，6-二氯-苯磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮；6-(2-氯-4-氟-苯磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮；6-(2-溴-4-氟-苯磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮；和6-(萘-1-磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮，或其前體藥物或所述化合物或所述前體藥物的藥學上可接受的鹽。
5.權利要求1的組合物，其中所述第二化合物選自celecoxib、rofecoxib和etoricoxib或其前體藥物或所述化合物或所述前體藥物的藥學上可接受的鹽。
6.權利要求1的藥物組合物，其中所述第一化合物是醛糖還原酶抑制量的。
7.權利要求1的藥物組合物，其中所述第二化合物的含量是環加氧酶-2抑制量。
8.權利要求6的藥物組合物，其中所述第二化合物的含量是環加氧酶-2抑制量。
9.權利要求1的藥物組合物，進一步包含賦形劑、稀釋劑或載體。
10.試劑盒，包含第一劑型，包含第一化合物，選自式I化合物 和式II化合物 或所述第一化合物的前體藥物，或所述第一化合物或所述前體藥物的藥學上可接受的鹽，其中A是S、SO或SO2；R1和R2各自獨立地是氫或甲基；R3是Het1、-CHR4Het1或NR6R7；R4是氫或(C1-C3)烷基；R6是(C1-C6)烷基、芳基或Het2；R7是Het3；Het1是吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、酞嗪基、噌啉基、萘啶基、蝶啶基、吡嗪并吡嗪基、吡嗪并噠嗪基、嘧啶并噠嗪基、嘧啶并嘧啶基、吡啶并嘧啶基、吡啶并吡嗪基、吡啶并噠嗪基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、吲唑基、苯并異噁唑基、苯并異噻唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基、噻吩并吡啶基、咪唑并吡啶基、噁唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、吡唑并吡啶基、異噁唑并吡啶基、異噻唑并吡啶基、吡咯并嘧啶基、呋喃并嘧啶基、噻吩并嘧啶基、咪唑并嘧啶基、噁唑并嘧啶基、噻唑并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、異噁唑并嘧啶基、異噻唑并嘧啶基、吡咯并吡嗪基、呋喃并吡嗪基、噻吩并吡嗪基、咪唑并吡嗪基、噁唑并吡嗪基、噻唑并吡嗪基、吡唑并吡嗪基、異噁唑并吡嗪基、異噻唑并吡嗪基、吡咯并噠嗪基、呋喃并噠嗪基、噻吩并噠嗪基、咪唑并噠嗪基、噁唑并噠嗪基、噻唑并噠嗪基、吡唑并噠嗪基、異噁唑并噠嗪基或異噻唑并噠嗪基；Het1獨立地可選地被至多總計四個取代基取代，取代基獨立地選自R8、R9、R10和R11；其中R8、R9、R10和R11各自被單獨采用，并且各自獨立地是鹵代、甲酰基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)亞烷氧基羰基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、C(OH)R12R13、(C1-C4)烷基碳酰氨基、(C3-C7)環烷基碳酰氨基、苯基碳酰氨基、苯基、萘基、咪唑基、吡啶基、三唑基、苯并咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、噻吩基、苯并噻唑基、吡咯基、吡唑基、喹啉基、異喹啉基、苯并噁唑基、噠嗪基、吡啶氧基、吡啶磺酰基、呋喃基、苯氧基、硫代苯氧基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷基磺酰基、(C3-C7)環烷基、可選被至多三個氟取代的(C1-C4)烷基或可選被至多五個氟取代的(C1-C4)烷氧基；所述R8、R9、R10和R11定義中的苯基、萘基、咪唑基、吡啶基、三唑基、苯并咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、噻吩基、苯并噻唑基、吡咯基、吡唑基、喹啉基、異喹啉基、苯并噁唑基、噠嗪基、吡啶氧基、吡啶磺酰基、呋喃基、苯氧基、硫代苯氧基可選地被至多三個取代基取代，取代基獨立地選自羥基、鹵代、羥基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、可選被至多五個氟取代的(C1-C4)烷基和可選被至多五個氟取代的(C1-C4)烷氧基；所述R8、R9、R10和R11定義中的咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基和吡唑基可選地被至多兩個取代基取代，取代基獨立地選自羥基、鹵代、(C1-C4)烷基、羥基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、可選在苯基部分被一個Cl、Br、OMe、Me或SO2-苯基取代的(C1-C4)烷基-苯基、可選被至多五個氟取代的(C1-C4)烷基或可選被至多三個氟取代的(C1-C4)烷氧基，其中所述SO2-苯基可選地在苯基部分被一個Cl、Br、OMe、Me取代；R12和R13各自獨立地是氫或(C1-C4)烷基；Het2和Het3各自獨立地是咪唑基、吡啶基、三唑基、苯并咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、噻吩基、苯并噻唑基、吡咯基、吡唑基、喹啉基、異喹啉基、苯并噁唑基、噠嗪基、吡啶氧基、吡啶磺酰基、呋喃基、苯氧基、硫代苯氧基；Het2和Het3各自獨立地可選地被至多總計四個取代基取代，取代基獨立地選自R14、R15、R16和R17；其中R14、R15、R16和R17各自被單獨采用，各自獨立地是鹵代、甲酰基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)亞烷氧基羰基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、C(OH)R18R19、(C1-C4)烷基碳酰氨基、(C3-C7)環烷基碳酰氨基、苯基碳酰氨基、苯基、萘基、咪唑基、吡啶基、三唑基、苯并咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、噻吩基、苯并噻唑基、吡咯基、吡唑基、喹啉基、異喹啉基、苯并噁唑基、噠嗪基、吡啶氧基、吡啶磺酰基、呋喃基、苯氧基、硫代苯氧基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷基磺酰基、(C3-C7)環烷基、可選被至多三個氟取代的(C1-C4)烷基或可選被至多五個氟取代的(C1-C4)烷氧基；所述R14、R15、R16和R17定義中的苯基、萘基、咪唑基、吡啶基、三唑基、苯并咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、噻吩基、苯并噻唑基、吡咯基、吡唑基、喹啉基、異喹啉基、苯并噁唑基、噠嗪基、吡啶氧基、吡啶磺酰基、呋喃基、苯氧基、硫代苯氧基可選地被至多三個取代基取代，取代基獨立地選自羥基、鹵代、羥基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、可選被至多五個氟取代的(C1-C4)烷基和可選被至多五個氟取代的(C1-C4)烷氧基；所述R14、R15、R16和R17定義中的咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基和吡唑基可選地被至多兩個取代基取代，取代基獨立地選自羥基、鹵代、(C1-C4)烷基、羥基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、可選被至多五個氟取代的(C1-C4)烷基和可選被至多三個氟取代的(C1-C4)烷氧基；和R18和R19各自獨立地是氫或(C1-C4)烷基；X和Y一起是CH2-CH(OH)-Ar或CH2-C(O)-Ar，或者X是共價鍵、NR20或CHR21，其中R20是(C1-C3)烷基或可選被一個或多個取代基取代的苯基，取代基選自OH、F、Cl、Br、I、CN、CF3、(C1-C6)烷基、O-(C1-C6)烷基、S(O)n-(C1-C6)烷基和SO2-NR22R23，R21是氫或甲基，Y是可選被一個或多個取代基取代的苯基或萘基環，取代基選自Ar、OH、F、Cl、Br、I、CN、CF3、(C1-C6)烷基、O-(C1-C6)烷基、S(O)n-(C1-C6)烷基和SO2-NR22R23；Ar是可選被一個或多個取代基取代的苯基或萘基環，取代基選自F、Cl、Br、I、CN、CF3、(C1-C6)烷基、O-(C1-C6)烷基、S(O)n-(C1-C6)烷基和SO2-NR22R23；n在每次出現時獨立地是0、1或2；R22在每次出現時獨立地是H、(C1-C6)烷基、苯基或萘基；和R23在每次出現時獨立地是(C1-C6)烷基、苯基或萘基；其條件是若R3是NR6R7，則A是SO2；第二劑型，包含第二化合物，它是環加氧酶-2抑制劑，所述第二化合物的前體藥物或所述第二化合物或前體藥物的藥學上可接受的鹽；和容器。
11.治療方法，包含向需要治療或預防糖尿病并發癥的哺乳動物給以第一化合物，所述第一化合物選自式I化合物 和式II化合物 或所述第一化合物的前體藥物，或所述第一化合物或所述前體藥物的藥學上可接受的鹽，其中A是S、SO或SO2；R1和R2各自獨立地是氫或甲基；R3是Het1、-CHR4Het1或NR6R7；R4是氫或(C1-C3)烷基；R6是(C1-C6)烷基、芳基或Het2；R7是Het3；Het1是吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、酞嗪基、噌啉基、萘啶基、蝶啶基、吡嗪并吡嗪基、吡嗪并噠嗪基、嘧啶并噠嗪基、嘧啶并嘧啶基、吡啶并嘧啶基、吡啶并吡嗪基、吡啶并噠嗪基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、吲唑基、苯并異噁唑基、苯并異噻唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基、噻吩并吡啶基、咪唑并吡啶基、噁唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、吡唑并吡啶基、異噁唑并吡啶基、異噻唑并吡啶基、吡咯并嘧啶基、呋喃并嘧啶基、噻吩并嘧啶基、咪唑并嘧啶基、噁唑并嘧啶基、噻唑并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、異噁唑并嘧啶基、異噻唑并嘧啶基、吡咯并吡嗪基、呋喃并吡嗪基、噻吩并吡嗪基、咪唑并吡嗪基、噁唑并吡嗪基、噻唑并吡嗪基、吡唑并吡嗪基、異噁唑并吡嗪基、異噻唑并吡嗪基、吡咯并噠嗪基、呋喃并噠嗪基、噻吩并噠嗪基、咪唑并噠嗪基、噁唑并噠嗪基、噻唑并噠嗪基、吡唑并噠嗪基、異噁唑并噠嗪基或異噻唑并噠嗪基；Het1獨立地可選地被至多總計四個取代基取代，取代基獨立地選自R8、R9、R10和R11；其中R8、R9、R10和R11各自被單獨采用，并且各自獨立地是鹵代、甲酰基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)亞烷氧基羰基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、C(OH)R12R13、(C1-C4)烷基碳酰氨基、(C3-C7)環烷基碳酰氨基、苯基碳酰氨基、苯基、萘基、咪唑基、吡啶基、三唑基、苯并咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、噻吩基、苯并噻唑基、吡咯基、吡唑基、喹啉基、異喹啉基、苯并噁唑基、噠嗪基、吡啶氧基、吡啶磺酰基、呋喃基、苯氧基、硫代苯氧基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷基磺酰基、(C3-C7)環烷基、可選被至多三個氟取代的(C1-C4)烷基或可選被至多五個氟取代的(C1-C4)烷氧基；所述R8、R9、R10和R11定義中的苯基、萘基、咪唑基、吡啶基、三唑基、苯并咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、噻吩基、苯并噻唑基、吡咯基、吡唑基、喹啉基、異喹啉基、苯并噁唑基、噠嗪基、吡啶氧基、吡啶磺酰基、呋喃基、苯氧基、硫代苯氧基可選地被至多三個取代基取代，取代基獨立地選自羥基、鹵代、羥基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、可選被至多五個氟取代的(C1-C4)烷基和可選被至多五個氟取代的(C1-C4)烷氧基；所述R8、R9、R10和R11定義中的咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基和吡唑基可選地被至多兩個取代基取代，取代基獨立地選自羥基、鹵代、(C1-C4)烷基、羥基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、可選在苯基部分被一個Cl、Br、OMe、Me或SO2-苯基取代的(C1-C4)烷基-苯基、可選被至多五個氟取代的(C1-C4)烷基或可選被至多三個氟取代的(C1-C4)烷氧基，其中所述SO2-苯基可選地在苯基部分被一個Cl、Br、OMe、Me取代；R12和R13各自獨立地是氫或(C1-C4)烷基；Het2和Het3各自獨立地是咪唑基、吡啶基、三唑基、苯并咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、噻吩基、苯并噻唑基、吡咯基、吡唑基、喹啉基、異喹啉基、苯并噁唑基、噠嗪基、吡啶氧基、吡啶磺酰基、呋喃基、苯氧基、硫代苯氧基；Het2和Het3各自獨立地可選地被至多總計四個取代基取代，取代基獨立地選自R14、R15、R16和R17；其中R14、R15、R16和R17各自被單獨采用，各自獨立地是鹵代、甲酰基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)亞烷氧基羰基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、C(OH)R18R19、(C1-C4)烷基碳酰氨基、(C3-C7)環烷基碳酰氨基、苯基碳酰氨基、苯基、萘基、咪唑基、吡啶基、三唑基、苯并咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、噻吩基、苯并噻唑基、吡咯基、吡唑基、喹啉基、異喹啉基、苯并噁唑基、噠嗪基、吡啶氧基、吡啶磺酰基、呋喃基、苯氧基、硫代苯氧基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷基磺酰基、(C3-C7)環烷基、可選被至多三個氟取代的(C1-C4)烷基或可選被至多五個氟取代的(C1-C4)烷氧基；所述R14、R15、R16和R17定義中的苯基、萘基、咪唑基、吡啶基、三唑基、苯并咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、噻吩基、苯并噻唑基、吡咯基、吡唑基、喹啉基、異喹啉基、苯并噁唑基、噠嗪基、吡啶氧基、吡啶磺酰基、呋喃基、苯氧基、硫代苯氧基可選地被至多三個取代基取代，取代基獨立地選自羥基、鹵代、羥基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、可選被至多五個氟取代的(C1-C4)烷基和可選被至多五個氟取代的(C1-C4)烷氧基；所述R14、R15、R16和R17定義中的咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基和吡唑基可選地被至多兩個取代基取代，取代基獨立地選自羥基、鹵代、(C1-C4)烷基、羥基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、可選被至多五個氟取代的(C1-C4)烷基和可選被至多三個氟取代的(C1-C4)烷氧基；R18和R19各自獨立地是氫或(C1-C4)烷基；X和Y一起是CH2-CH(OH)-Ar或CH2-C(O)-Ar，或者X是共價鍵、NR20或CHR21，其中R20是(C1-C3)烷基或可選被一個或多個取代基取代的苯基，取代基選自OH、F、Cl、Br、I、CN、CF3、(C1-C6)烷基、O-(C1-C6)烷基、S(O)n-(C1-C6)烷基和SO2-NR22R23，R21是氫或甲基，Y是可選被一個或多個取代基取代的苯基或萘基環，取代基選自Ar、OH、F、Cl、Br、I、CN、CF3、(C1-C6)烷基、O-(C1-C6)烷基、S(O)n-(C1-C6)烷基和SO2-NR22R23；Ar是可選被一個或多個取代基取代的苯基或萘基環，取代基選自F、Cl、Br、I、CN、CF3、(C1-C6)烷基、O-(C1-C6)烷基、S(O)n-(C1-C6)烷基和SO2-NR22R23；n在每次出現時獨立地是0、1或2；R22在每次出現時獨立地是H、(C1-C6)烷基、苯基或萘基；R23在每次出現時獨立地是(C1-C6)烷基、苯基或萘基；其條件是若R3是NR6R7，則A是SO2；和第二化合物，它是環加氧酶-2抑制劑，所述第二化合物的前體藥物或所述第二化合物或前體藥物的藥學上可接受的鹽。
12.權利要求11的治療方法，其中所述第一化合物是這樣的式I化合物，其中A是SO2；R1和R2各自是氫；R3是Het1，其中Het1是5H-呋喃并[3，2c]吡啶-4-酮-2-基、呋喃并[2，3b]吡啶-2-基、噻吩并[2，3b]吡啶-2-基、吲哚-2-基、吲哚-3-基、苯并呋喃-2-基、苯并噻吩-2-基、咪唑并[1，2a]吡啶-3-基、吡咯-1-基、咪唑-1-基、吲唑-1-基、四氫喹啉-1-基或四氫吲哚-1-基，其中所述Het1可選地獨立地被至多總計兩個取代基取代，取代基各自獨立地選自氟、氯、溴、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、羥基、芐基或苯基；所述芐基和苯基各自可選地獨立地被至多三個鹵代、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷基亞磺酰基、(C1-C6)烷硫基、三氟甲基或羥基取代，或其前體藥物或所述化合物或前體藥物的藥學上可接受的鹽。
13.權利要求11的治療方法，其中所述第一化合物選自6-(3-三氟甲基-苯磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮；6-(4-溴-2-氟-苯磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮；6-(4-三氟甲基-苯磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮；6-(2-溴-苯磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮；6-(3，4-二氯-苯磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮；6-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮；6-(3-溴-苯磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮；6-(聯苯-4-磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮；6-(4’-氟-聯苯-4-磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮；6-(4’-三氟甲基-聯苯-4-磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮；6-(3’，5’-雙-三氟甲基-聯苯-4-磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮；6-(聯苯-2-磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮；6-(4’-三氟甲基-聯苯-2-磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮；6-(2-羥基-苯磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮；6-(2-氯-苯磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮；6-(3-氯-苯磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮；6-(2，3-二氯-苯磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮；6-(2，5-二氯-苯磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮；6-(4-氟-苯磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮；6-(4-氯-苯磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮；6-(2-氟-苯磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮；6-(2，3-二氟-苯磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮；6-(2，4-二氯-苯磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮；6-(2，4-二氟-苯磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮；6-(2，6-二氯-苯磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮；6-(2-氯-4-氟-苯磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮；6-(2-溴-4-氟-苯磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮；和6-(萘-1-磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮，或其前體藥物或所述化合物或所述前體藥物的藥學上可接受的鹽。
14.治療方法，包含向需要治療或預防心肌組織缺血的哺乳動物給以第一化合物，所述第一化合物選自式I化合物 和式II化合物 或所述第一化合物的前體藥物，或所述第一化合物或所述前體藥物的藥學上可接受的鹽，其中A是S、SO或SO2；R1和R2各自獨立地是氫或甲基；R3是Het1、-CHR4Het1或NR6R7；R4是氫或(C1-C3)烷基；R6是(C1-C6)烷基、芳基或Het2；R7是Het3；Het1是吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、酞嗪基、噌啉基、萘啶基、蝶啶基、吡嗪并吡嗪基、吡嗪并噠嗪基、嘧啶并噠嗪基、嘧啶并嘧啶基、吡啶并嘧啶基、吡啶并吡嗪基、吡啶并噠嗪基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、吲唑基、苯并異噁唑基、苯并異噻唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基、噻吩并吡啶基、咪唑并吡啶基、噁唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、吡唑并吡啶基、異噁唑并吡啶基、異噻唑并吡啶基、吡咯并嘧啶基、呋喃并嘧啶基、噻吩并嘧啶基、咪唑并嘧啶基、噁唑并嘧啶基、噻唑并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、異噁唑并嘧啶基、異噻唑并嘧啶基、吡咯并吡嗪基、呋喃并吡嗪基、噻吩并吡嗪基、咪唑并吡嗪基、噁唑并吡嗪基、噻唑并吡嗪基，吡唑并吡嗪基、異噁唑并吡嗪基、異噻唑并吡嗪基、吡咯并噠嗪基、呋喃并噠嗪基、噻吩并噠嗪基、咪唑并噠嗪基、噁唑并噠嗪基、噻唑并噠嗪基、吡唑并噠嗪基、異噁唑并噠嗪基或異噻唑并噠嗪基；Het1獨立地可選地被至多總計四個取代基取代，取代基獨立地選自R8、R9、R10和R11；其中R8、R9、R10和R11各自被單獨采用，并且各自獨立地是鹵代、甲酰基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)亞烷氧基羰基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、C(OH)R12R13、(C1-C4)烷基碳酰氨基、(C3-C7)環烷基碳酰氨基、苯基碳酰氨基、苯基、萘基、咪唑基、吡啶基、三唑基、苯并咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、噻吩基、苯并噻唑基、吡咯基、吡唑基、喹啉基、異喹啉基、苯并噁唑基、噠嗪基、吡啶氧基、吡啶磺酰基、呋喃基、苯氧基、硫代苯氧基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷基磺酰基、(C3-C7)環烷基、可選被至多三個氟取代的(C1-C4)烷基或可選被至多五個氟取代的(C1-C4)烷氧基；所述R8、R9、R10和R11定義中的苯基、萘基、咪唑基、吡啶基、三唑基、苯并咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、噻吩基、苯并噻唑基、吡咯基、吡唑基、喹啉基、異喹啉基、苯并噁唑基、噠嗪基、吡啶氧基、吡啶磺酰基、呋喃基、苯氧基、硫代苯氧基可選地被至多三個取代基取代，取代基獨立地選自羥基、鹵代、羥基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、可選被至多五個氟取代的(C1-C4)烷基和可選被至多五個氟取代的(C1-C4)烷氧基；所述R8、R9、R10和R11定義中的咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基和吡唑基可選地被至多兩個取代基取代，取代基獨立地選自羥基、鹵代、(C1-C4)烷基、羥基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、可選在苯基部分被一個Cl、Br、OMe、Me或SO2-苯基取代的(C1-C4)烷基-苯基、可選被至多五個氟取代的(C1-C4)烷基或可選被至多三個氟取代的(C1-C4)烷氧基，其中所述SO2-苯基可選地在苯基部分被一個Cl、Br、OMe、Me取代；R12和R13各自獨立地是氫或(C1-C4)烷基；Het2和Het3各自獨立地是咪唑基、吡啶基、三唑基、苯并咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、噻吩基、苯并噻唑基、吡咯基、吡唑基、喹啉基、異喹啉基、苯并噁唑基、噠嗪基、吡啶氧基、吡啶磺酰基、呋喃基、苯氧基、硫代苯氧基；Het2和Het3各自獨立地可選地被至多總計四個取代基取代，取代基獨立地選自R14、R15、R16和R17；其中R14、R15、R16和R17各自被單獨采用，并且各自獨立地是鹵代、甲酰基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)亞烷氧基羰基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、C(OH)R18R19、(C1-C4)烷基碳酰氨基、(C3-C7)環烷基碳酰氨基、苯基碳酰氨基、苯基、萘基、咪唑基、吡啶基、三唑基、苯并咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、噻吩基、苯并噻唑基、吡咯基、吡唑基、喹啉基、異喹啉基、苯并噁唑基、噠嗪基、吡啶氧基、吡啶磺酰基、呋喃基、苯氧基、硫代苯氧基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷基磺酰基、(C3-C7)環烷基、可選被至多三個氟取代的(C1-C4)烷基或可選被至多五個氟取代的(C1-C4)烷氧基；所述R14、R15、R16和R17定義中的苯基、萘基、咪唑基、吡啶基、三唑基、苯并咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、噻吩基、苯并噻唑基、吡咯基、吡唑基、喹啉基、異喹啉基、苯并噁唑基、噠嗪基、吡啶氧基、吡啶磺酰基、呋喃基、苯氧基、硫代苯氧基可選地被至多三個取代基取代，取代基獨立地選自羥基、鹵代、羥基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、可選被至多五個氟取代的(C1-C4)烷基和可選被至多五個氟取代的(C1-C4)烷氧基；所述R14、R15、R16和R17定義中的咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基和吡唑基可選地被至多兩個取代基取代，取代基獨立地選自羥基、鹵代、(C1-C4)烷基、羥基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、可選被至多五個氟取代的(C1-C4)烷基和可選被至多三個氟取代的(C1-C4)烷氧基；R18和R19各自獨立地是氫或(C1-C4)烷基；X和Y一起是CH2-CH(OH)-Ar或CH2-C(O)-Ar，或者X是共價鍵、NR20或CHR21，其中R20是(C1-C3)烷基或可選被一個或多個取代基取代的苯基，取代基選自OH、F、Cl、Br、I、CN、CF3、(C1-C6)烷基、O-(C1-C6)烷基、S(O)n-(C1-C6)烷基和SO2-NR22R23，R21是氫或甲基，和Y是可選被一個或多個取代基取代的苯基或萘基環，取代基選自Ar、OH、F、Cl、Br、I、CN、CF3、(C1-C6)烷基、O-(C1-C6)烷基、S(O)n-(C1-C6)烷基和SO2-NR22R23；Ar是可選被一個或多個取代基取代的苯基或萘基環，取代基選自F、Cl、Br、I、CN、CF3、(C1-C6)烷基、O-(C1-C6)烷基、S(O)n-(C1-C6)烷基和SO2-NR22R23；n在每次出現時獨立地是0、1或2；R22在每次出現時獨立地是H、(C1-C6)烷基、苯基或萘基；和R23在每次出現時獨立地是(C1-C6)烷基、苯基或萘基；其條件是若R3是NR6R7，則A是SO2；和第二化合物，它是環加氧酶-2抑制劑，所述第二化合物的前體藥物或所述第二化合物或前體藥物的藥學上可接受的鹽。
15.權利要求14的治療方法，其中所述第一化合物選自6-(3-三氟甲基-苯磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮；6-(4-溴-2-氟-苯磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮；6-(4-三氟甲基-苯磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮；6-(2-溴-苯磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮；6-(3，4-二氯-苯磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮；6-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮；6-(3-溴-苯磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮；6-(聯苯-4-磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮；6-(4’-氟-聯苯-4-磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮；6-(4’-三氟甲基-聯苯-4-磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮；6-(3’，5’-雙-三氟甲基-聯苯-4-磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮；6-(聯苯-2-磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮；6-(4’-三氟甲基-聯苯-2-磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮；6-(2-羥基-苯磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮；6-(2-氯-苯磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮；6-(3-氯-苯磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮；6-(2，3-二氯-苯磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮；6-(2，5-二氯-苯磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮；6-(4-氟-苯磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮；6-(4-氯-苯磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮；6-(2-氟-苯磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮；6-(2，3-二氟-苯磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮；6-(2，4-二氯-苯磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮；6-(2，4-二氟-苯磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮；6-(2，6-二氯-苯磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮；6-(2-氯-4-氟-苯磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮；6-(2-溴-4-氟-苯磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮；和6-(萘-1-磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮，或其前體藥物或所述化合物或所述前體藥物的藥學上可接受的鹽。
全文摘要
本發明涉及包含噠嗪酮化合物和環加氧酶－2抑制劑的藥物組合物和試劑盒、治療或預防哺乳動物由糖尿病引起的某些并發癥的治療方法和治療或預防哺乳動物心肌組織缺血的治療方法。
文檔編號C07D401/12GK1505514SQ02809037
公開日2004年6月16日 申請日期2002年2月25日 優先權日2001年4月30日
發明者B·L·邁拉利, B L 邁拉利 申請人:輝瑞產品公司