選擇的具有pde4抑制活性的大環內酯的制作方法
【專利說明】選擇的具有PDE4抑制活性的大環內酯
[0001] 本發明涉及一種新穎的大環內酯類化合物、所述化合物作為藥物（特別是用于治 療或預防炎性和過敏性疾病）的用途、包含所述化合物的藥用組合物以及其制備方法。本 發明特別涉及具有主要通過抑制磷酸二酯酶4(PDE4)介導的抗炎活性的大環內酯化合物， 這樣的活性使得其用于治療和/或預防炎性和過敏性疾病，諸如慢性阻塞性肺病（COPD)、 哮喘、類風濕性關節炎、特應性皮炎、牛皮癬或炎性腸病或增生性疾病（諸如癌癥）。
[0002] 環腺苷酸（cAMP)是細胞中的關鍵的第二信使。已知增加的環AMP水平可在各 種類型的炎性和免疫細胞中抑制促炎性應答，包括淋巴細胞、單核細胞、巨噬細胞、嗜中性 粒細胞、嗜酸性粒細胞、嗜堿性粒細胞和肺上皮細胞。cAMP的細胞內濃度通過腺苷酸環化 酶和環核苷酸磷酸二酯酶（PDE)進行調節。PDE是通過將環核苷酸cAMP和cGMP水解成 AMP和GMP而使其失活的酶的家族。cAMP特異性酶TOE4在炎性和免疫細胞中普遍存在。 已經顯示炎性過程涉及F 1DEM參見例如利普沃斯（Lipworth B. J.)，《柳葉刀》（Lancet) (2005) 365,第167頁；豪斯萊伊（Houslay M.D.)等?《今日藥物發現》（Drug Discovery Today) (2005) 10 (22)，第1503頁；哈爾平（Halpin D. M. G.)《國際慢性阻塞性肺病雜 志》（Int. J. C0PD) (2008) 3 (4)，第543頁，或桑茨（Sanz M. J.)等人?《藥理學和治療學》 (Pharmacology&Therapeutics) (2005) 106,第 269 頁）。因此，PDE4 的抑制劑可用于治療和 /或預防炎性和過敏性疾病諸如哮喘、慢性支氣管炎、肺氣腫、特應性皮炎、蕁麻瘆、過敏性 鼻炎、過敏性結膜炎、銀肩病、類風濕性關節炎、慢性阻塞性肺病（COPD)、膿毒性休克、潰瘍 性結腸炎、克羅恩病、成人呼吸窘迫綜合征和多發性硬化癥。PDE4抑制劑還用于治療增生性 疾病，諸如人類癌癥（參見例如《癌癥研宄》（Cancer Research)，2007,67,第5248頁）。
[0003]文獻中披露了眾多TOE4抑制劑（參見例如奧丁戈（J. 0.0 dingo)，《治療術專利 專家評論》（Expert. Opin. Ther. Patents)，2005,15 (7)，773 ;亨德里克斯（M. Hendrix)， 卡盧斯（C. Kallus)，《藥物化學的方法和原則》（Methods and Principles in Medicinal 〇16111181^5〇(2004)，第22卷（《藥物發現的化學基因組學》（〇161]1〇8611〇111；[08；[110；10^ Discovery)，243-288(威利-VCH出版社（Wiley-VCH)))。許多已知的TOE4抑制劑顯示出 劑量限制性副作用，諸如嘔吐和頭痛。
[0004] 具有稠合到大環內酯環的11，12-位上的五元內酯環的紅霉素衍生物已披露 在例如 WO 02/16380、WO 03/004509, WO 03/042228、WO 03/072588、WO 03/024986、US 2004/0038915 和 TO 2005067919 中。文獻 TO 02/16380、TO 03/072588、TO 03/024986 和US 2004/0038915專門描述了在紅霉素骨架的3位上具有羰基的所謂的酮內酯。WO 03/042228, WO 03/004509 和 WO 2005/067919 披露了具有稠合至 11，12-位的 11，12 內酯 環并且在紅霉素骨架的3位上具有克拉定糖取代基的大環內酯衍生物。
[0005] 在紅霉素骨架的2,3位上具有雙鍵的紅霉素衍生物（所謂的脫水大環內酯 (anhydrolide))已經披露在例如WO 97/42205和US 6720308中。在紅霉素骨架上的3位 中具有羥基的化合物被發現為以上提及的各種化合物的合成中的中間體，并且還被披露在 例如WO 2004/013153中。3-酰基-衍生物的形成被描述在例如《醫藥化學雜志》（J. Med. Chem) 2003,46, 2706 中。
[0006] 藥物的口服給予通常被認為是最方便的并且是用于藥物給予的最普及的方式。因 此，藥物的口服生物利用率是一個非常重要的藥物藥理學參數。大環內脂的口服生物利用 率強烈不同并且經常相當差。
[0007] 在藥物開發中以及還針對銷售藥物經常遇到的問題是心血管副作用。在許多情況 下，這些作用是由于化合物誘導的心電圖（ECG)中QT間隔的延長，其與潛在的致死性心律 失常或"尖端扭轉型室性心動過速"相關聯。若干抗感染劑（像大環內脂、酮內酯和氟喹諾 酮）已經與QT延伸相關聯。
[0008] 該QT間隔是涉及若干膜離子通道和轉運蛋白的心室去極化和復極化的持續時間 的一個度量。在許多情況下，涉及人Ether-a-go-go相關基因（hERG)鉀通道的延遲整流K + 電流抑制（IKr)已經關聯至藥物誘導的QT延長。因此，使用hERG通道的抑制來預測化合 物誘導的QT延長的風險。
[0009] 在以上引用的參考文獻中所描述的大多數分子具有實質性抗感染活性。然而，如 果紅霉素衍生物預計用于不是由于病原菌引起的疾病的慢性治療，則需要具有無抗感染活 性的化合物，以便避免耐抗生素菌的發展。已經報告德糖胺部分的修飾可以導致抗菌活性 的喪失。紅霉素衍生物的德糖胺糖部分的各種修飾已經描述在如通過下面出版物例示的 文獻中：W0 2007/129646、WO 2004/013153和《生物有機化學與醫藥化學》（Bioorg. Med. Chem.)2007,15,3266。
[0010] WO 2009/106419披露了具有一個稠合到紅霉素骨架的五元內酯環的、并且被特異 的側鏈所取代的大環內脂，大環內脂化合物（不具有顯著的抗菌活性）抑制磷酸二酯酶并 且特別地，選擇性抑制TOE4。這些大環內酯有用于治療和/或預防炎性和過敏性疾病以及 增生性疾病（諸如癌癥）。根據WO 2009/106419所述的優選的大環內脂具有以下化學式：
[0011]
【主權項】
1. 具有化學式（I)的大環內酯化合物：
其中 *表示處于（R)或（S)構型的立構中心， 或其藥學上可接受的鹽或酯。
2. 根據權利要求1的大環內酯，該大環內酯具有化學式（I-A):
或其藥學上可接受的鹽或酯。
3. 根據權利要求1或2的游離形式的大環內酯化合物。
4. 藥用組合物，其包括根據權利要求1至3中任一項的大環內酯化合物或其藥學上可 接受的鹽或酯以及藥學上可接受的惰性載體。
5. 口服給藥的劑型，其包含根據權利要求1至3中任一項的大環內酯化合物或其藥學 上可接受的鹽或酯并任選藥學上可接受的惰性載體。
6. 根據權利要求1至3中任一項的大環內脂化合物或其藥學上可接受的鹽或酯或者根 據權利要求4的藥用組合物或者根據權利要求5的劑型，其用于在醫學療法中使用，特別是 用于預防和/或治療受試者的障礙和/或疾病，該受試者選自動物，優選地是人，其中所述 預防和/或治療是基于該受試者的磷酸二酯酶4 (PDE4)的抑制。
7. 根據權利要求1至3中任一項的大環內脂化合物或其藥學上可接受的鹽或酯或者根 據權利要求4的藥用組合物或者根據權利要求5的劑型，其用于治療受試者的炎性、過敏性 或自身免疫性疾病。
8. 根據權利要求1至3中任一項的大環內脂化合物或其藥學上可接受的鹽或酯或者 根據權利要求4的藥用組合物或者根據權利要求5的劑型，其用于在治療以下各項中使用： 慢性阻塞性肺病（COPD)、牛皮癬、牛皮癬關節炎、狼瘡、類風濕性關節炎、阿爾茨海默病、帕 金森氏病、亨廷頓氏病、間質性膀胱炎、哮喘、慢性支氣管炎、肺氣腫、特應性皮炎、蕁麻瘆、 過敏性鼻炎、過敏性結膜炎、感染性休克、潰瘍性結腸炎、炎性腸病例如克羅恩病、成人呼吸 窘迫綜合征、強直性脊柱炎、葡萄膜炎或多發性硬化癥。
9. 根據權利要求1至3中任一項的大環內脂化合物或其藥學上可接受的鹽或酯或者 根據權利要求4的藥用組合物或者根據權利要求5的劑型，其用于治療慢性阻塞性肺病 (COPD)或牛皮癬。
10. 用于治療受試者的炎性、過敏性或自身免疫性疾病的方法，該受試者選自動物并且 優選地是對此類治療有需要的人，其中向所述受試者給予一個量的根據權利要求1至3中 任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽酯，該量在治療所述炎性、過敏性或自身免疫性疾 病中是有效的。
11. 根據權利要求10的方法，其中向所述受試者口服給予根據權利要求1至3中任一 項的化合物或其藥學上可接受的鹽酯。
12. 根據權利要求1至3中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽或酯用于制備治療 能通過抑制人磷酸二酯酶4改善的障礙或疾病特別是用于治療炎性、過敏性或自身免疫性 疾病的藥劑的用途。
13. 根據權利要求12的用途，其中該藥劑是用于口服給藥的藥劑。
【專利摘要】本申請涉及具有化學式(I)的大環內酯化合物，其中＊表示一種處于(R)或(S)構型的立構中心，或其一種藥學上可接受的鹽或酯以及它們作為PDE4抑制劑的用途。
【IPC分類】C07H17-08, A61P11-06, A61K31-7048
【公開號】CN104837855
【申請號】CN201380064602
【發明人】J·L·克倫貝熱, J·德雷耶
【申請人】巴斯利爾藥物股份公司
【公開日】2015年8月12日
【申請日】2013年12月27日
【公告號】CA2889251A1, WO2014102315A1