一種Bruton酪氨酸激酶抑制劑的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發明設計一類吡唑并[3, 4-d]嘧啶類化合物或其可藥用鹽，和其制備方法以及 該類化合物單獨或和其他藥物聯合使用在治療細胞增生類疾病和自身免疫疾病中的應用。
【背景技術】
[0002] Bruton釀氨酸激酶（Btk)是一種胞楽蛋白，屬于非受體釀氨酸Tec家族，表 達于多數造血細胞如B細胞、肥大細胞、巨核細胞等。Btk包含5個結構域：PH結構 ±或（Pleckst rin homo logy domain)、ΤΗ 結構域（Tec homo log y domain)、SH3 結構 域（Src homo logy3domain)、SH2 結構域（Src homolog y2domain)和催化結構域（Ty rosine kinase domain)(Dinitto JP等，Biochim Biophys Acta,2006, 1761(8):850-867 ; D.Kristufek等，Mol Immunol，2007,44(7)，1639-1643;K.Murayama，Biochem Biophys Res Commun, 2008, 377(1) :23-28 ;Y. Qiu, Oncogene, 2000, 19(49) :5651-5661)。這些結構域可以 識別并結合多種信號分子，為Btk參與多種信號通路（包括B細胞介導的信號通路、Toll 樣受體介導的信號通路、肥大細胞脫顆粒以及Fas、G蛋白偶聯受體、細胞因子等多種信號 通路）奠定基礎。對細胞的增殖、分化和凋亡起著重要的調控作用。
[0003] Btk在前B細胞急性淋巴母細胞白血病（ALL)、慢性白血病（CLL)、非霍奇金白血 病（NHL)等B細胞惡性腫瘤患者中大量表達（M.C.Verschuren等，Eur J Immunol，1993, 23:3109 - 3114 ;N. Martinez 等，Clin Cancer Res, 2004, 10:6796 - 6806 ;S.0rtolano 等，Eur J Immunol, 2006, 36:1285 - 1295 ;F.Uckun 等，Arzneimittelforschung, 2011,6 1:252 - 259)，近期研究表明btk在實體瘤細胞中也有表達（C.Eifert, An RNAi Screen Targeting the Protein Tyrosine Kinases Identifies Brutor^s Tyrosine Kinase (BTK) as a Breast Cancer Cell Survival Factor[dissertation]. Albany: State University of New York ;2009;D.S. Conklin 等，US20120165395 ;M.Lavitrano, US8232085); Btk還參與過敏反應的過程，在肥大細胞參與的IgE介導的過敏反應中行使主要功能 (A.M.Gilfillan等，Immunol Rev, 2009, 228(1) :149-169),并且在炎癥反應中扮演重要的角 色（M.Liljeroos等，Cell Signal, 2007, 19 (3): 625-633)。已成為腫瘤和自身免疫性疾病 的一個重要靶標。
[0004] 開發的btk抑制劑中，ibrutinib已上市，用于治療套細胞淋巴瘤和慢性淋巴細胞 性白血病；AVL292處于臨床I期階段。

【發明內容】

[0005] 本發明提供了一系列由通式（I)、通式（IA)所表示的化合物及其藥學上可接受的 鹽、溶劑化物、前藥、包含這些化合物的藥物組合物，以及用此類化合物治療與Btk過度活 化相關的疾病和病癥的方法。
[0006] 本發明一方面提供一種結構式I的化合物：
[0007]
[0008] 或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、立體異構體；其中
[0009] X 為經取代或未取代的-(oi2)m-、-o_(oi2)n-、-co-、-s_(oi 2)n-、-so-、-S02-、-NH-(CH2)n-、-NH-C0-，其中 m 為 0, 1，2, 3 ;n 為 0, 1，2 ;
[0010] &選自H，或者經取代或未取代的烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳 基；
[0011] R2選自H、鹵素、烷基、羥基、氛基、氨^、硝基、竣基、醋基、烷基氣基、羥基烷基、二 氣甲基、烷氧基；
[0012] A選自亞烷基、亞環烷基、亞雜環烷基、亞雜烷基、亞芳基、亞雜芳基、亞烷基亞芳 基、亞烷基亞雜芳基、亞烷基亞環烷基及亞烷基亞雜環烷基；
[0013] B 選自 c( = o)、s( = o)、s( = 0)2、NR6C( = 0)、NR6S( = 0)、NR6S( = 〇)2,其中 r6為H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的環烷基；
[0014] R3為H，或者經取代或未取代的Q 6烷基、Q 6雜烷基、Q 6烷氧基烷基、Q s烷基氨 基烷基、G 8羥基烷基氣基烷基、Q 8烷氧基烷基氣基烷基、C3 8環烷基、Q 8烷基_C3 8環燒 基、芳基、3-8元雜環烷基、雜芳基、Ci 4烷基-芳基、Ci 4烷基-雜芳基、Ci s烷基醚、Ci s烷基 酰胺或Q 6烷基-(3-8元雜環烷基）；
[0015] R4和R5分別獨立地選自H，或者經取代或未取代的Q 6烷基、Q 6雜烷基、Q 6烷基 氨基烷基、C3 s環烷基、Q 4烷基-C3 6環烷基、3-8元雜環烷基、Q 4烷基-芳基、Q 4烷基-雜 芳基、Q 6烷基醚、Q 4烷基-(3-6元雜環烷基）；或
[0016] R4及R5-起形成鍵；
[0017] R7和Rs分別獨立地選自氫、Q s烷基、C2 6烯基、C2 6炔基、C3 s環烷基、3-8元雜環 烷基，其中烷基、烯基、炔基、環烷基和雜環烷基可被選自G 4烷基、羥基、鹵素、氧代的取代 基取代；
[0018] R9為氧、氨1基、羥基、Q 6烷基、C3 8環烷基、3_8兀雜環烷基、芳基、雜芳基，其中所 述的烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基可被任意取代。
[0019] 在本發明的一種實施方案中，X為取代或未取代的-(CH^m-，其中任何亞甲基可被 選自Q 6烷基、C2 6烯基、C2 6炔基、羥基、氨基、鹵素、-CF3、-CN、-Ο-Ci 4烷基取代；m為1或 2〇
[0020] 在本發明的另一種實施方案中，&選自H、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳 基、雜芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基任選進一步被一個 或多個選自烷基、環烷基、芳基、雜芳基、烷氧基、環烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、鹵素、羥基、 氰基、氨基、硝基、羧基、酯基、磺酰基、亞磺酰基、羥烷基、雜環烷基、雜環烷氧基、三氟甲基、 三氟甲氧基、羧基或羧酸酯的取代基所取代。
[0021] 在本發明化合物的第三種實施方案中，R2選自H、鹵素、羥基、Q 6烷基、Q 4烷氧基。
[0022] 在本發明化合物的第四種實施方案中，
[0023] A選自G 8亞烷基、C3 8亞環烷基、3-8兀亞雜環烷基、C2 9亞雜烷基；
[0024] B 選自 C( = 0)、S( = 0)、S( = 0)2、NR6C( = 0)、NR6S( = 0)、NR6S( = 0)2,其中 R6為H ;且
[0025] R3為H，或者經取代或未取代的Q 6烷基、Q 6雜烷基、Q 6烷氧基烷基、Q s烷基氨 基烷基、G 8羥基烷基氨1基烷基、C3 8環烷基、Q 8烷基_C3 8環烷基、芳基、3_8兀雜環烷基、 雜芳基、Ci 4烷基-芳基、Ci 4烷基-雜芳基、Ci s烷基醚、Ci s烷基酰胺或Ci 6烷基-(3-8元 雜環烷基）；
[0026] R4和R5分別獨立地選自H，或者經取代或未取代的Q 6烷基、Q 6雜烷基、C3 s環烷 基、3-8元雜環烷基；或
[0027] R4及R5 -起形成鍵；
[0028] 在本發明化合物的第五種實施方案中，A為3-8元亞雜環烷基。
[0029] 在本發明化合物的第六種實施方案中，R4及R5為Η ;且
[0030] R3為Η、取代或未取代的Ci 6烷基、取代或未取代的Ci 6雜烷基、取代或未取代的 c3 s環烷基、取代或未取代的3-8元雜環烷基。
[0031] 在本發明化合物的第六種實施方案中，所述化合物由式（IA)表示：
[0033] 或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、立體異構體；其中，X為取代或未 取代的其中任何亞甲基可被選自C16烷基、C26烯基、C26炔基、羥基、氨基、鹵 素、-CF3、-CN、-Ο-Ci 4烷基取代；m為1或2 ;
[0034] &選自H、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基，其中所述烷基、烯基、 炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基任選進一步被一個或多個選自烷基、環烷基、芳基、雜 芳基、烷氧基、環烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、鹵素、羥基、氰基、氨基、硝基、羧基、酯基、磺酰 基、亞磺酰基、羥烷基、雜環烷基、雜環烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基或羧酸酯的取代 基所取代。
[0035] R7和Rs分別獨立地選自氫、Q s烷基、C2 6烯基、C2 6炔基、C3 s環烷基、3-8元雜環 烷基，其中烷基、烯基、炔基、環烷基和雜環烷基可被選自G 4烷基、羥基、鹵素、氧代的取代 基取代。
[0036] 在另一種這樣的實施方案中，R7和Rs均為H。
[0037] -種化合物，其選自：

[0040] 本發明提供了此處所述的化合物或其藥學上可接受的鹽在制備藥物中的用途，所 述藥物用于預防和/或治療因 Bruton酪氨酸激酶活性抑制而改善的疾病。
[0041] 本發明所述因 Bruton酪氨酸激酶活性抑制而改善的疾病選自B-細胞淋巴瘤、急 性淋巴細胞性白血病、乳腺瘤、類風濕性關節炎、系統性紅斑狼瘡。
[0042] 本發明涉及式（I)和式（IA)化合物的所有光學異構體和所有立體異構體，包括這 類化合物的外消旋混合物和個別的對映體及非對映體，及其混合物，以及分別含有或者采 用它們的組合物。
[0043] 本發明包括同位素標記的化合物，它們等同于式（I)所描述的那些，但一個或多 個原子被原子質量或質量數不同于自然界常見的原子質量或質量數的原子所代替。可以 引入本發明化合物中的同位素的實例包括氫，碳，氮，氧，磷，硫，氟和氯的同位素，分別例如 切、3!1、13(：、11(：、14(：、 15隊180、170、3中、3￥、 353、1午和36(：1。含有上述同位素和/或其它原子的其它 同位素的本發明化合物、其前體藥物和所述化合物或所述前體藥物的藥學上可接受的鹽都 屬于本發明的范圍。某些同位素標記的本發明化合物、例如引入放射性同位素（如3H和14C) 的那些可用于藥物和/或底物組織分布測定。氚、即3H和碳-14、即14C同位素是特別優選 的，因為它們容易制備和檢測。進而，被更重的同位素取代，例如氘，即2H，由于代謝穩定性 更高可以提供治療上的益處，例如延長體內半衰期或減少劑量需求，因而在有些情況下可 能是優選的。同位素標記的本發明式（I)化合物及其前提藥物一般可以這樣制備，在進行 下述流程和/或實施例與制備例所公開的工藝時，用容易得到的同位素標記的試劑代替非 同位素標記的試劑。
[0044] 式（I)化合物能夠進一步生成藥學上可接受的制劑，包含式（I)化合物的鹽、溶劑 化物，鹽包括但不限于酸加成鹽和/或堿鹽。
[0045] 本發明還提供藥物制劑，包含治療有效量的式（I)化合物或其治療學上可接受的 鹽和其藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。所有這些形式都屬于本發明。
[0046] 定義
[0047] 附加于基團的后綴"亞"表明這樣的基團時雙自由基的。僅僅舉例來說，亞甲 基是甲基基團的雙自由基，也就是，它為-CH2-基團；亞乙基是乙基基團的雙自由基， 即-CH2_CH2_〇
[0048] 本文所用的 Q x 包括 CfC2、CfCV·· CfC；。
[0049] 術語"烷基"是指不含有雜原子的烷基。因此，該術語包括直鏈烷基如甲基、乙基、 丙基、丁基、戊基、己基、庚基、羊基、壬基、癸基、十一烷基、十-烷基等。該術語還包括支鏈 烷基的支鏈異構體，包括但不限于例如下面的基團：-ch(ch3)2、-ch(ch3) (c