專利名稱：醛糖還原酶抑制劑及其用途的制作方法
技術領域：
本發明涉及新的化合物和其藥物組合物，以及用本發明的化合物和組合物來促進皮膚的健康老化、治療皮膚病癥、治療心血管病癥、治療腎病癥、治療血管生成病癥例如癌癥、治療組織損傷例如非心臟組織損傷、治療正在逐漸形成的心肌梗塞和治療各種其他病癥例如由于糖尿病而產生的并發癥的方法。其他病癥可以包括但不限于，動脈粥樣硬化、冠狀動脈病、糖尿病腎病、糖尿病神經病變、糖尿病視網膜病變、皮膚感染、周圍性血管疾病、中風等。
背景技術：
糖尿病是最普通的慢性病癥之一，其中高的血糖水平起因于缺乏胰島素產生和/或胰島素敏感性。具有高血糖的個體經由葡萄糖至山梨糖醇至果糖途徑在胰島素不敏感細胞例如晶狀體、末梢神 經和腎小球中代謝更多的葡萄糖。這導致細胞中的山梨糖醇過剩，其不易于擴散通過細胞膜。增加濃度的山梨糖醇觸發水流入細胞中，造成腫脹和潛在的損傷。醛糖還原酶，是存在于身體的許多部分中的酶，催化葡萄糖至山梨糖醇的還原，該還原是負責由葡萄糖形成果糖的山梨糖醇途徑中的步驟之一。當葡萄糖濃度在組織不再是胰島素敏感的糖尿病條件中上升時，醛糖還原酶活性增加。這些組織包括，例如，晶狀體、末梢神經和腎小球。山梨糖醇不能夠容易地擴散通過細胞膜且因此累積，造成滲透損傷，這又導致視網膜病變、神經病變和腎病變。因此，抑制醛糖還原酶可以防止山梨糖醇在糖尿病患者中的胰島素不敏感細胞中累積，且提出了預防糖尿病患者中的巨血管和微血管并發癥的新方法。此外，醛糖還原酶抑制劑例如唑泊司他可以幫助治療或改善這樣的效應，且已在糖尿病動物模型的角膜上皮的傷口愈合上顯示出功效。發明概述在一個方面，本發明涉及式(I)的化合物
權利要求
1.一種式(I)的化合物
2.根據權利要求1所述的化合物，其中R1是氫或(C1-C6)-烷基； X1和X4是N ;X2 是 CR4 ；X3 是 CR5 ；Y是 C=O ;
3.根據權利要求1或2所述的化合物，其中R1是氫或叔丁基；
4.根據權利要求1所述的化合物，其中Z是
5.根據權利要求4所述的化合物，其中R1是氫或(C1-C6)-烷基； X1和X4是N ;X2 是 CR4 ；X3 是 CR5 ；Y是 C=O ;A1 是 NRn、0 或 S ; A2 是N; R4和R5是氫； R7至Rw獨立地是氫、鹵素、氰基、酰基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、鹵代烷硫基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷硫基、(C1-C4)-烷基亞磺酰基或(C1-C4)-烷基磺酰基；且R11 是氫、C1-C4 烷基或 C (O) O- (C1-C4)-烷基。
6.根據權利要求4或5所述的化合物，其中R1是氫或叔丁基； X1和X4是N ;X2 是 CR4 ；X3 是 CR5 ；Y是 C=O ;A1 是 NRn、0 或 S ; A2 是N; R4和R5是氫； R7至Rki獨立地是氫、鹵素或鹵代烷基；且 R11 是氫*、(C1-C4)-^SSC(O)O-KXSd
7.根據權利要求1所述的化合物，其中Z是
8.根據權利要求7所述的化合物，其中R1是氫或(C1-C6)-烷基； X1和X4是N ;X2 是 CR4 ；X3 是 CR5 ；Y是 C=O ;A3 是 NRn、0 或 S ; R4和R5是氫； R7至Rw獨立地是氫、鹵素、氰基、酰基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、鹵代烷硫基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷硫基、(C1-C4)-烷基亞磺酰基或(C1-C4)-烷基磺酰基；且R11 是氫、C1-C4 烷基或 C (O) O- (C1-C4)-烷基。
9.根據權利要求7或8所述的化合物，其中R1是氫或叔丁基； X1和X4是N ;X2 是 CR4 ；X3 是 CR5 ；Y是 C=O ;A3 是 NRn、0 或 S ; R4和R5是氫； R7至Rki獨立地是氫、鹵素或鹵代烷基；且 R11 是氫*、(C1-C4)-^SSC(O)O-KXSd
10.根據權利要求1所述的化合物，由下式
11.根據權利要求1所述的化合物，由下式
12.一種藥物組合物，包含權利要求ι-ll中任一項所述的化合物以及藥學上可接受的載體。
13.—種抑制受試者中的醛糖還原酶活性的方法，包括對需要其的受試者施用治療有效量的權利要求1-11中任一項所述的化合物或權利要求12所述的組合物。
14.根據權利要求13所述的方法，其中所述受試者是糖尿病患者。
15.根據權利要求13或14所述的方法，其中所述受試者是人。
16.一種治療受試者中的病癥的方法，包括對需要其的受試者施用治療有效量的權利要求1-11中任一項所述的化合物或權利要求12所述的組合物。
17.根據權利要求16所述的方法，其中所述病癥是動脈粥樣硬化。
18.根據權利要求16所述的方法，其中所述病癥是糖尿病腎病。
19.根據權利要求16所述的方法，其中所述病癥是糖尿病神經病變。
20.根據權利要求16所述的方法，其中所述病癥是糖尿病視網膜病變。
21.根據權利要求16所述的方法，其中所述病癥是心血管疾病。
22.根據權利要求16所述的方法，其中所述病癥是周圍性血管疾病。
23.根據權利要求16所述的方法，其中所述病癥是血管生成病癥。
24.根據權利要求16所述的方法，其中所述病癥是組織損傷。
25.一種治療皮膚病癥或促進皮膚的健康老化的方法，包括對需要其的受試者的真皮基質應用治療有效量的權利要求1-11中任一項所述的化合物或權利要求12所述的組合物。
26.根據權利要求25所述的方法，其中所述真皮基質是人皮膚。
27.一種治療患有正在逐漸形成的心肌梗塞的受試者的方法，包括對需要其的受試者施用治療有效量的權利要求1-11中任一項所述的化合物或權利要求12所述的組合物。
全文摘要
本發明涉及新的化合物和其藥物組合物，以及用本發明的化合物和組合物來促進皮膚的健康老化、治療皮膚病癥、治療心血管病癥、治療腎病癥、治療血管生成病癥例如癌癥、治療組織損傷例如非心臟組織損傷、治療正在逐漸形成的心肌梗塞和治療各種其他病癥例如由于糖尿病而產生的并發癥的方法。其他病癥可以包括但不限于，動脈粥樣硬化、冠狀動脈病、糖尿病腎病、糖尿病神經病變、糖尿病視網膜病變、皮膚感染、周圍性血管疾病、中風等。
文檔編號C07D487/00GK103052637SQ201180034944
公開日2013年4月17日 申請日期2011年7月14日 優先權日2010年7月16日
發明者A·沃斯穆特, D·W·蘭德瑞, S·X·鄧, R·拉馬薩米, A·M·施米德, B·L·米拉瑞 申請人:紐約市哥倫比亞大學理事會