Dapk1抑制劑在制備抗抑郁藥物中的應用
【技術領域】
[0001] 本發明涉及DAPKl抑制劑的一種新用途，具體涉及DAPKl抑制劑在制備抗抑郁藥 物中的應用。
【背景技術】
[0002] 抑郁癥又稱抑郁障礙，以顯著而持久的心境低落為主要臨床特征。臨床可見心境 低落與其處境不相稱，情緒的消沉可以從悶悶不樂到悲痛欲絕，自卑抑郁，甚至悲觀厭世， 可有自殺企圖或行為；甚至發生木僵；部分病例有明顯的焦慮和運動性激越；嚴重者可出 現幻覺、妄想等精神病性癥狀。每次發作持續至少2周以上、長者甚或數年，多數病例有反 復發作的傾向，每次發作大多數可以緩解，部分可有殘留癥狀或轉為慢性。
[0003] 抑郁癥可以表現為單次或反復多次的抑郁發作，以下是抑郁發作的主要表現。
[0004] 1.心境低落，興趣減退
[0005] 主要表現為顯著而持久的情感低落，抑郁悲觀。輕者悶悶不樂、無愉快感、興趣減 退，重者痛不欲生、悲觀絕望、度日如年、生不如死。典型患者的抑郁心境有晨重夜輕的節律 變化。在心境低落的基礎上，患者會出現自我評價降低，產生無用感、無望感、無助感和無價 值感，常伴有自責自罪，嚴重者出現罪惡妄想和疑病妄想，部分患者可出現幻覺。
[0006] 2.思維遲緩
[0007] 患者思維聯想速度緩慢，反應遲鈍，思路閉塞，自覺"腦子好像是生了銹的機器"， "腦子像涂了一層糨糊一樣"。臨床上可見主動言語減少，語速明顯減慢，聲音低沉，對答困 難，嚴重者交流無法順利進行。
[0008] 3.意志活動減退
[0009] 患者意志活動呈顯著持久的抑制。臨床表現行為緩慢，生活被動、疏懶，不想做事， 不愿和周圍人接觸交往，常獨坐一旁，或整日臥床，閉門獨居、疏遠親友、回避社交。嚴重時 連吃、喝等生理需要和個人衛生都不顧，蓬頭垢面、不修邊幅，甚至發展為不語、不動、不食， 稱為"抑郁性木僵"，但仔細精神檢查，患者仍流露痛苦抑郁情緒。伴有焦慮的患者，可有坐 立不安、手指抓握、搓手頓足或踱來踱去等癥狀。嚴重的患者常伴有消極自殺的觀念或行 為。消極悲觀的思想及自責自罪、缺乏自信心可萌發絕望的念頭，認為"結束自己的生命是 一種解脫"，"自己活在世上是多余的人"，并會使自殺企圖發展成自殺行為。這是抑郁癥最 危險的癥狀，應提尚警惕。
[0010] 4.認知功能損害
[0011] 研宄認為抑郁癥患者存在認知功能損害。主要表現為近事記憶力下降、注意力障 礙、反應時間延長、警覺性增高、抽象思維能力差、學習困難、語言流暢性差、空間知覺、眼手 協調及思維靈活性等能力減退。認知功能損害導致患者社會功能障礙，而且影響患者遠期 預后。
[0012] 5.軀體癥狀
[0013] 主要有睡眠障礙、乏力、食欲減退、體重下降、便秘、身體任何部位的疼痛、性欲減 退、陽瘺、閉經等。軀體不適的體訴可涉及各臟器，如惡心、嘔吐、心慌、胸悶、出汗等。自主神 經功能失調的癥狀也較常見。病前軀體疾病的主訴通常加重。睡眠障礙主要表現為早醒， 一般比平時早醒2~3小時，醒后不能再入睡，這對抑郁發作具有特征性意義。有的表現為 入睡困難，睡眠不深；少數患者表現為睡眠過多。體重減輕與食欲減退不一定成比例，少數 患者可出現食欲增強、體重增加。
[0014] 根據傳統抑郁癥發病機制和機理研宄，目前臨床上常用的抗抑郁藥物主要是升高 腦內單胺類神經遞質濃度，如單胺再攝取抑制劑、單胺氧化酶抑制劑、受體拮抗劑等。這些 藥物在治療上都不可避免的存在一些局限性：起效緩慢，大多數患者需要連續服藥數周甚 至數月才能起效；首次用藥有效率低，患者反復發作，且有一部分患者不能完全治愈；伴有 胃腸道反應、頭痛、嗜睡或者失眠，性功能障礙等不良反應，降低了患者用藥的依從性，不利 于患者康復，尤其是不利于重癥患者自殺風險的防范。因此，尋找研制起效快、療效好、副作 用小的抗抑郁藥，成為一項非常迫切的臨床需求。
[0015] 死亡相關蛋白激酶（Death-associated protein kinase, DAPK)是一個絲氨酸 / 蘇氨酸蛋白激酶，參與多種程序性細胞死亡通路，目前作為缺血性疾病或癌癥治療的靶標 蛋白，作為精神疾病治療的靶標蛋白的潛力尚無人報道。

【發明內容】

[0016] 本發明的目的是提供DAPKl抑制劑在制備抗抑郁藥物中的應用。
[0017] 本發明發現了 DAPKl抑制劑的一種新用途，即DAPKl抑制劑在制備抗抑郁藥物中 的應用。所述DAPKl抑制劑具體可為TC-DAPK 6。
[0018] 本發明還要求保護DAPKl抑制劑在制備預防和/或治療抑郁癥的藥物中的應用。 所述DAPKl抑制劑具體可為TC-DAPK 6。
[0019] 本發明還保護一種抗抑郁藥物，其活性成分為DAPKl抑制劑。所述DAPKl抑制劑 具體可為TC-DAPK 6。
[0020] 本發明還保護一種預防和/或治療抑郁癥的藥物，其活性成分為DAPKl抑制劑。所 述DAPKl抑制劑具體可為TC-DAPK 6。
[0021] 采用DAPKl抑制劑作為抗抑郁藥物的活性成分，具有起效快、療效好的優點。
[0022] 本發明對于抗抑郁藥物的開發，進而對于抑郁癥的防治具有重大的應用價值。
【附圖說明】
[0023] 圖1為糖水偏好測試的結果。
[0024] 圖2為強迫游泳測試的結果。
【具體實施方式】
[0025] 以下的實施例便于更好地理解本發明，但并不限定本發明。下述實施例中的實驗 方法，如無特殊說明，均為常規方法。下述實施例中所用的試驗材料，如無特殊說明，均為自 常規生化試劑商店購買得到的。以下實施例中的定量試驗，均設置三次重復實驗，結果取平 均值。
[0026] TC-DAPK 6，中文全稱為"死亡相關蛋白激酶抑制劑"，英文全稱為 "Death-associated protein kinases inhibitor"，購買途徑為 "TOCRIS Bioscience， Catalog No. 4301"，分子式為"C17H12N202"，分子量為"276. 29"，化學結構式如下：
[0027]
【主權項】
1. DAPKl抑制劑在制備抗抑郁藥物中的應用。
2. 如權利要求1所述的方法，其特征在于：所述DAPKl抑制劑為TC-DAPK 6。 3. DAPKl抑制劑在制備預防和/或治療抑郁癥的藥物中的應用。
4. 如權利要求3所述的方法，其特征在于：所述DAPKl抑制劑為TC-DAPK 6。
5. -種抗抑郁藥物，其活性成分為DAPKl抑制劑。
6. 如權利要求5所述的藥物，其特征在于：所述DAPKl抑制劑為TC-DAPK 6。
7. -種預防和/或治療抑郁癥的藥物，其活性成分為DAPKl抑制劑。
8. 如權利要求5所述的藥物，其特征在于：所述DAPKl抑制劑為TC-DAPK 6。
【專利摘要】本發明公開了DAPK1抑制劑在制備抗抑郁藥物中的應用。本發明發現了DAPK1抑制劑的一種新用途，即DAPK1抑制劑在制備抗抑郁藥物中的應用。本發明還要求保護DAPK1抑制劑在制備預防和/或治療抑郁癥的藥物中的應用。所述DAPK1抑制劑具體可為TC-DAPK 6。采用DAPK1抑制劑作為抗抑郁藥物的活性成分，具有起效快、療效好的優點。本發明對于抗抑郁藥物的開發，進而對于抑郁癥的防治具有重大的應用價值。
【IPC分類】A61P25-24, A61K31-4439
【公開號】CN104825450
【申請號】CN201510166192
【發明人】陸林, 李素霞, 徐凌志, 袁銘, 劉麗京, 時杰, 朱維莉
【申請人】北京大學
【公開日】2015年8月12日
【申請日】2015年4月9日