作為磷酸二酯酶10（pde-10）抑制劑的新型嘧啶衍生物的制作方法
【專利說明】作為磷酸二酯酶1〇(PDE-10)抑制劑的新型嘧啶衍生物 發明領域
[0001] 本發明涉及被簡便地取代的、作為磷酸二酯酶10 (PDE-10)抑制劑的新型嘧啶衍 生物。本發明的其他目的是提供制備這些化合物的程序；包括有效量的這些化合物的藥物 組合物；該化合物在制備治療可通過抑制磷酸二酯酶10來改善的病理狀態或疾病如神經 系統疾病、精神病、呼吸系統疾病或代謝疾病的藥物中的應用。 技術背景
[0002] 磷酸二酯酶（PDE)是一個超家族的代謝重要胞內信使如環腺苷酸（cAMP)和環鳥 苷酸（cGMP)的酶。PDE由21個基因編碼，該21個基因基于氨基酸序列相似性、催化特征 和調控性質被分成11個不同家族。一些PDE特異性地降解cGMP(PDE5、6和9)，一些特異 性地降解cAMP(PDE4、7 和 8)，一些具有雙重特異性（PDE1、2、3、10 和 11)(BenderAT，Beavo JA.Cyclicnucleotidephosphodiesterases:molecularregulationtoclinicaluse. PharmacolRev2006;58:488-520)。
[0003]PDE家族基于基因編碼（例如，H3E4A-D)和同種型剪接（例如，PDE4D1、H3E4D9) 被劃分同種型；總共超過100種PDE同種型已被鑒定^PDE同種型具有不同的細胞組織中位 置和亞細胞水平，其中具有常規而非例外的寬泛重疊。因此，PDE對于在空間和時間方面協 調cAMP或cGMP的最佳濃度至關重要；并且抑制PDE提供了具體操控環核苷酸信號傳導以 獲得治療效益的手段（FrancisSH,BlountMA,CorbinJD.Mammaliancyclicnucleotide phosphodiesterase:molecularmechanismsandphysiologicalfunctionsPhysioRev 201 1 ;91:651-90)。
[0004] 環核苷酸在突觸可塑性的調控中具有重要作用，因此，PDE抑制劑作為認知障礙的 治療喚起了相當大的關注（HaleneTB,SiegelSJ.F*DEinhibitorsinpsychiatry-future optionsfordementia,depressionandschizophrenia?DrugDiscoveryToday2007 ； 12:870-8)〇
[0005] 認知功能是大腦吸收信息然后在當時的環境下分析該信息以做出響應和安排未 來的過程。這些復雜得難以置信的計算被突觸強度的連續調控介導。
[0006] 用于治療中樞神經系統疾病的記憶障礙的roE-10抑制：
[0007]PDE同種型在不同腦區域中的位置的獲知在用于各種神經精神病治療的 抑制劑的設計中至關重要，雖然這僅僅是第一步。腦內PDE表達的若干詳細的和提 供信息的比較分析最近已被公開（LakicsV，KarranEH,BoessFG.Quantitative comparisonofphosphodiesterasemRNAdistributioninhumanbrainand peripheraltissues.Neuropharmacology2010 ;59:367-74;XuY,ZhangHT, 0rDonnell JM.Phosphodiesterasesinthecentralnervoussystem:implicationsinmoodand cognitivedisorders.HandbExpPharmacol201 1 ;204:447-85)〇
[0008]PDE家族具有有限的分布，包括TOEIOA，其在紋狀體中的中型棘神經元（medium spinyneurons)中高度表達。在roElOA的情況下，其位置，對于roElOA抑制劑用于治療神 經精神病和神經變性疾病如精神分裂癥和亨廷頓病的記憶問題的評價來說，是重要的線索 和方向指弓I(Phosphodiesterase10Ainhibitors:anovelapproachtothetreatment ofthesymptomsofschizophrenia.CurrOpinresearchDrugs2007 ;8:54-9;Carmela Giampaettothe；PL〇SONE；2010；Volume5；Issue10；RobinJ.Kleimanetal；2010 ； J.Pharmacol.ExperimentalTherapeutic;Vol.336,No. 1)〇
[0009] 若干最近的出版物顯示，PDE-10抑制劑可逆轉大鼠的NMDA受體抑制引起的 運動缺陷。該測試可充當精神分裂癥患者的執行功能缺陷的模型（RodeferJS，Saland SK,EckrichSJ.Selectivephosphodiesteraseinhibitorsimproveperformanceonthe ED/IDcognitivetaskinrats；Neuropharmacology2012 ；62:1 182-1 190)。
[00i0] 最近，roE-io抑制劑成為了中樞神經系統疾病研究的治療目標，特別是與精神分 裂癥相關的認知缺陷有關（SchmidtCJ.Phosphodiesteraseinhibitorsaspotential cognitionenhancingagents；CurrTopMedChem2010 ; 10:222-30)〇
[0011] 例如，罌粟堿，一種已知的磷酸二酯酶10抑制劑，在接受了苯基環己基哌啶（PCP) 的亞慢性治療的大鼠一一精神分裂癥模型一一的任務變化中已得到更多關注（Rodefer J,MurphyE,BaxterM；PDE10AinhibitionreversessubchronicPCP-induceddeficits inattentionalset-shiftinginrats.EurJNeurosci, 2005, 21:1070-1076)〇
[0012] 另一方面，各種敲除小鼠模型已有效用于研究TOE10在認知障礙中的作 用（M.Kellyetal;PNAS;May4, 2010 ;vol. 107 ;No. 18 ;8457-8462)。顯示基于 DBA1LacJ系的TOE10A敲除（K0)小鼠需要更多訓練來達到野生型動物的表現。在 另一研究中，具有C57BL/6N本底的K0TOE10A小鼠也不能達到野生型小鼠的表 現(Siuciak,J.A.,etal；Behavioralcharacterizationofmicedeficientin thephosphodiesterase-lOA(PDE10A)enzymeonC57/BI6Ncongenicbackground. Neuropharmacology2008,54:417-427)〇
[0013]PDE10抑制劑在過去兩年被最多報道并且被授予專利權用于治療認知缺陷（歐洲 專利局：www.epo.org)。這些出版物的綜合評價揭示，PDE10抑制主要與精神分裂癥認知缺 陷的治療相關（Bloklandetal;ExpertOpin.Ther.Patents;2012 ;22(4) :349_354)〇
[0014] 用于治療認知缺陷的磷酸二酯酶-10 (roE-io)抑制劑的研發得到強烈關注。臨床 前研究已清楚顯示了各種PDE抑制劑在學習、記憶和精神分裂癥模型中的有益效果。當前， 關于PDE-10 抑制劑，Pfizer的PF-2545920,正在進行臨床試驗，（PatrickR.Verhoestet al;J.Med.Chem. 2009, 52, 5188-5196)。
[0015] 用于治療其他疾病的roE-10抑制：
[0016] 除了這種酶在中樞神經系統疾病中的所述作用外，磷酸二酯酶10 (PDE-10)還在 肺中大量表達，并且最近的文章顯示，其抑制可有益于治療疾病如高血壓或慢性阻塞性肺 病（C0PD)(Pulmansetietal;PLoSONE;201 1;Vol. 6;Issue4 ;18136)〇
[0017] 發明概述
[0018]在其中一方面，本發明涉及式（I)的嘧啶衍生物：
[0019]
[0020] 其中：
[0021] R1選自氫、鹵素、具有3或4個碳原子的直鏈或支鏈環烷基和烷基；
[0022] Y選自C-R2和氮原子；
[0023] R2選自：
[0024] (a)芳基或雜芳基，任選地被一個或多個鹵素原子或一個或多個環烷基、羥基、低 級烷氧基、低級烷硫基、氨基、單-或二-烷基氨基、烷氧基烷基、羥基羰基和烷氧基羰基取 代；
[0025] (b)式（-C0(R7))的烷氧基羰基，其中R7獨立地是羥基或[_N(RS) (R9)]基團；
[0026] R8和R9獨立地選自氫原子、具有3至6個碳原子并且任選地被鹵素原子或芳基或 雜環基團取代的直鏈或支鏈環烷基和烷基；
[0027] 或者，R8和R9可與其所連接的氮原子一起形成飽和5-或6-元環，該環任選地進 一步包括選自氧和氮的雜原子，該環任選地被低級烷基取代；
[0028] R3選自氫、鹵素、任選地被鹵素原子取代的直鏈或支鏈環烷基和低級烷基；
[0029] 或者R2和R3可與其所連接的碳原子一起形成6-元芳基或雜芳基環，該環任選地 被一個或多個鹵素原子或選自環烷基、羥基、低級烷氧基、低級烷硫基、氨基、單-或二-烷 基氨基、烷氧基烷基、羥基羰基和烷氧基羰基的一個或多個基團取代；
[0030] X選自鹵素原子和氰基；
[0031] R4、R5和R6獨立地選自：
[0032] (a)氫原子；
[0033] (b)具有最多5個碳原子的直鏈或支鏈烷基、環烷基、或環烷基烷基，其任選地被 一個或多個鹵素原子、甲氧基或雜芳基取代，所述雜芳基任選地被鹵素原子或低級烷基取 代；
[0034] (c)烯丙基或炔丙基，其任選地被一個或多個鹵素原子或選自環烷基、羥基、低級 烷氧基、低級烷硫基、氨基、單-或二-烷基氨基、烷氧基烷基、羥基羰基和烷氧基羰基的一 個或多個基團取代；和
[0035] (d)四氫吡喃基；
[0036] 或者R5和R6可與其所連接的氮原子一起形成吡唑或三唑環，該環任選地被鹵素原 子取代。
[0037] 本發明的其他方面是：a)所述化合物的藥學上可接受的鹽；b)包括有效量的所述 化合物的藥物組合物；c)所述化合物在制備治療可通過抑制磷酸二酯酶10改善的疾病如 亨廷頓病、精神分裂癥、帕金森病、阿爾茨海默氏病、抑郁、肺動脈高血壓、哮喘和C0PD的藥 物中的應用；d)治療可通過抑制磷酸二酯酶10改善的疾病如亨廷頓病、精神分裂癥、帕金 森病、阿爾茨海默氏病、抑郁、肺動脈高血壓、哮喘和C0PD的方法，所述方法包括將本發明 的化合物給予有需要的對象；和e)包括根據本發明的式（I)化合物和另一藥物的組合產 品，該另一藥物選自有效用于治療諸如精神分裂癥、帕金森病、亨廷頓病、阿爾茨海默氏病、 或抑郁的中樞神經系統疾病、或諸如肺動脈高血壓、哮喘和C0PD的疾病的藥物。
[0038] 附圖簡述
[0039]附圖顯示了]^EpH]閃爍迫近分析法（scintillationproximityassay，SPA)的 示意圖。
[0040]發明詳述
[0041]如本文所用，術語低級烷基包括具有1至8個，優選1至6個，并且更優選1至4 個碳原子的任選地被取代的直鏈或支鏈自由基。
[0042]實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基和叔丁基、正戊基、1-甲基丁 基、2-甲基丁基、異戊基、1-乙基丙基、1，1-二甲基丙基、1，2_二甲基丙基、2-乙基丁基、 1-乙基丁基、正己基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2, 2-二甲基丁 基、2, 3-二甲基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基和異己基自由基。
[0043]如本文所用，術語低級烷氧基包括包含氧基團的，直鏈或支鏈的，任選地被取代 的，各烷基部分具有1至8,優選1至6,并且更優選1至4個碳原子的自由基。
[0044] 優選的烷氧基自由基包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、仲丁氧 基、叔丁氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、羥基甲氧基、2-羥基乙氧基和2-羥基丙氧基。
[0045]如本文所用，術語低級烷硫基包括包含1至8,優選1-6,并且更優選1至4個碳原 子的任選地被取代的直鏈或支鏈烷基自由基的自由基。
[0046] 優選的烷硫基自由基包括甲硫基、乙硫基、正丙硫基、異丙硫基、正丁硫基、仲丁硫 基、叔丁硫基、三氟甲硫基、二氟甲硫基、羥基甲硫基、2-羥基乙硫基和2-羥基丙硫基。
[0047]如本文所用，除非另外指明，術語環基團包括碳環和雜環自由基。環自由基可包含 一個或多個環。碳環自由基可以是芳族的或脂環族的，例如，環烷基自由基。雜環自由基還 包括雜芳基自由基。
[0048]如本文所用，術語芳基自由基一般包括單環或多環C5_C14芳基自由基，如例如，苯 基或萘基、蒽基或菲基，優選苯基。當芳基具有兩個或更多個取代基時，所述取代基可以相 同或不同。
[0049]如本文所用，術語雜芳基自由基一般包括含有至少一個雜芳族環并且包含至少一 個選自0、S和N的雜原子的5至14元環系統。雜芳基自由基可以是單個環或兩個或更多 個稠合的環，其中至少一個環包含雜原子。
[0050]實例包括吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、呋喃基、丨曝二唑基、|惡唑基、咪唑基、 1，3-噻唑基、噻二唑基、噻吩基、吡咯基、吡啶基、苯并-1，3-噻唑基、吲哚基、吲唑基、嘌呤 基、喹啉基、異喹啉基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、喹嗪基、噌啉基、三唑基、吲嗪 基、吲哚滿基、異吲哚滿基、異吲哚基、咪唑烷基和吡唑基。優選的自由基是任選地被取代的 吡啶基、1，3-噻唑基和呋喃基。
[0051] 當雜芳基自由基具有兩個或更多個取代基時，所述取代基可以相同或不同。
[0052] 如本文所用，本發明的通用結構中存在的原子、自由基、部分、鏈或環其中一些是〃 任選地被取代的〃。這表示這些原子、自由基、部分、鏈或環可以是未取代的，或任意位置被 一個或多個（例如，1、2、3或4個）取代基取代，其中所述未取代的原子、自由基、部分、鏈或 環所連接的氫原子被化學上可接受的原子、自由基、部分、鏈或環取代。當存在兩個或更多 個取代基時，各取代基可以相同或不同。
[0053] 如本文所用，術語鹵素原子包括氯、氟、溴和碘原子，優選氟、氯和溴，更優選溴和 氯原子。術語鹵在作為前綴使用時具有相同含義。
[0054] 如本文所用，術語藥學上可接受的鹽包括藥學上可接受的酸或堿的鹽。藥學上可 接受的酸包括無機酸，如鹽酸、硫酸、磷酸、焦磷酸、氫溴酸、氫碘酸和硝酸；和有機酸，如檸 檬酸、馬來酸、蘋果酸、扁桃酸、抗壞血酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、乙酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺 酸和對甲苯磺酸。藥學上可接受的堿包括堿金屬（例如，鈉或鉀）、堿土金屬（例如，鈣或 鎂）的氫氧化物和有機堿（例如，烷基胺、芳基烷基胺和雜環胺）。
[0055] 其他優選的根據本發明的鹽是季銨化合物，其中陰離子（X-)的等同形式與N原子 的正電荷相關。X-可以是不同礦物酸的陰離子，如例如，氯離子、溴離子、碘離子、硫酸根、硝 酸根、磷酸根；或有機酸的陰離子，如乙酸根、馬來酸根、富馬酸根、檸檬酸根、草酸根、琥珀 酸根、酒石酸根、蘋果酸根、扁桃酸根、三氟乙酸根、甲磺酸根和對甲苯磺酸根。X-優選是選 自氯離子、溴離子、碘離子、硫酸根、硝酸根、乙酸根、馬來酸根、草酸根、琥珀酸根、和三氟乙 酸根的陰離子。更優選地，X-是氯離子、溴離子、三氟乙酸根或甲磺酸根。
[0056] 根據本發明的優選實施方式，在式（I)化合物中，R1、R3、R4和R5基團是氫原子，X 是溴原子，和Y是氮原子。
[0057]根據本發明的更優選實施方式，在式（I)化合物中，R1、!?3、!?4和R5基團是氫原子，X是溴原子，Y是氮原子，和R6是炔丙基或烷基，其任選地被5元雜芳基環取代，該5元雜芳 基環進而可任選地被低級烷基取代。
[0058] 根據本發明的另一優選實施方式，在式（I)化合物中，R\R4和R5基團是氫原子，X 是溴原子，Y是C-R2部分，和R2和R3基團與其所連接的碳原子一起形成吡啶或苯基環。
[0059] 根據本發明的更優選實施方式，在式（I)化合物中，R\R4和R5基團是氫原子，X是 溴原子，Y是C-R2部分，R2和R3基團與其所連接的碳原子一起形成苯基或吡啶環，和R6是 炔丙基或低級烷基，其任選地被甲氧基或5元雜芳基環取代，該甲氧基或5元雜芳基環進而 可任選地被低級烷基取代。
[0060] 根據本發明的另一優選實施方式，在式（I)化合物中，R1、R3、R4和R5基團是氫原 子，X是溴原子，Y是C-R2部分，和R2基團是任選地被鹵素原子取代的6元雜芳基環。
[0061] 根據本發明的更優選實施方式，在式（I)化合物中，R4是氫原子。
[0062] 根據本發明的另一實施方式，在式（I)化合物中，R1、R3和R5是氫原子，X是溴原 子，和Y是氮原子。
[0063] 根據本發明的另一優選實施方式，在式（I)化合物中，R6選自任選地被甲氧基或雜 芳基取代的烷基、環烷基烷基和烷基環烷基，該甲氧基或雜芳基進而可任選地被低級烷基 取代。
[0064] 根據本發明的另一優選實施方式，在式（I)化合物中，R6選自乙基、丙基、和環丙基 甲基，其全部任選地被甲氧基或5元雜芳基取代，該甲氧基或5元雜芳基進而可任選地被一 個或多個甲基取代。
[0065] 根據本發明的另一優選實施方式，在式（I)化合物中，R6選自烯丙基、炔丙基和四 氫吡喃基，其全部任選地被具有最多3個碳原子的直鏈或支鏈烷基取代。
[0066] 根據本發明的另一實施方式，在式（I)化合物中，R1、R3和R5是氫原子，X是溴原 子，Y是C-R2部分，和R2是任選地被鹵素原子取代的雜芳基。
[0067] 根據本發明的另一優選實施方式，在式（I)化合物中，Y是C-R2,其中R2選自吡啶、 喹啉、嘧啶和吡嗪，其全部任選地被鹵素原子取代。
[0068] 根據本發明的另一優選實施方式，在式（I)化合物中，R6選自烷基、環烷基烷基和 烷基環烷基，其全部任選地被甲氧基或雜芳基取代，該甲氧基或雜芳基進而任選地被低級 烷基取代。
[0069] 根據本發明的另一優選實施方式，在式（I)化合物中，R6選自乙基、丙基、和環丙基 甲基，其全部任選地被甲氧基或5元雜芳基取代，該甲氧基或5元雜芳基任選地被一個或多 個甲基取代。
[0070] 根據本發明的另一優選實施方式，在式（I)化合物中，R6選自任選地被鹵素原子取 代的烯丙基、炔丙基和四氫吡喃基。
[0071] 根據本發明的另一實施方式，在式（I)化合物中，R1和R5是氫原子，X是溴原子，Y是C-R2部分，并且R2和R3與其所連接的碳原子一起形成任選地被取代的芳基或雜芳基環。
[0072] 根據本發明的另一優選實施方式，在式（I)化合物中，R2和R3與其所連接的碳原 子一起形成任選地被鹵素原子取代的苯基環或吡啶環。
[0073] 根據本發明的另一優選實施方式，在式（I)化合物中，R6選自烷基、環烷基烷基和 烷基環烷基，其任選地被甲氧基或雜芳基取代，該甲氧基或雜芳基進而任選地被低級烷基 取代。
[0074] 根據本發明的另一優選實施方式，在式（I)化合物中，R6選自乙基、丙基和環丙基 甲基，其任選地被甲氧基或5元雜芳基環取代，該甲氧基或5元雜芳基環任選地被一個或多 個甲基取代。
[0075] 根據本發明的另一優選實施方式，在式（I)化合物中，R6選自任選地被取代的烯丙 基、炔丙基和四氫吡喃基。
[0076] 根據本發明的另一實施方式，在式（I)化合物中，R1和R5是氫原子，X是溴原子，Y是C-R2部分，R2和R3與其所連接的碳原子一起形成苯基環或吡啶環，和R6選自乙基、丙基 和環丙基甲基，其任選地被噻唑環取代，該噻唑環任選地被一個或多個甲基取代。
[0077] 根據本發明的另一優選實施方式，在式（I)化合物中，R1、!?3和R5是氫原子，X是溴 原子，Y是氮原子，和R6選自乙基、丙基、炔丙基、環丙基甲基，其任選地被噻唑基環取代，該 噻唑基環進而任選地被一個或多個甲基取代。
[0078] 根據本發明的另一實施方式，在式（I)化合物中，Ri、R3、R4和R5是氫原子，X是溴 原子，和Y是氮原子。
[0079] 根據本發明的另一實施方式，在式（I)化合物中，Ri、R3、R4和R5是氫原子，X是溴 原子，Y是氣原子，和R6選自烷基、環烷基烷基和烷基環烷基，其任選地被甲氧基或雜芳基取 代，該甲氧基或雜芳基進而可任選地被低級烷基取代；優選地，R6選自乙基、丙基、和環丙基 甲基，其全部任選地被甲氧基或5元雜芳基取代，該甲氧基或5元雜芳基進而可任選地被一 個或多個甲基取代。
[0080] 根據本發明的另一實施方式，在式（I)化合物中，R1、!?3、!?4和R5是氫原子，X是溴 原子，Y是氮原子，和R6選自烯丙基、炔丙基和四氫吡喃基，其全部任選地被具有最多3個碳 原子的直鏈或支鏈烷基取代。
[0081] 根據本發明的另一實施方式，在式（I)化合物中，R1、!?3、!?4和R5是氫原子，X是溴 原子，Y是C-R2部分，和R2是任選地被鹵素原子取代的雜芳基；優選地，R2選自吡啶、喹啉、 嘧啶和吡嗪，其全部任選地被鹵素原子取代。
[0082] 根據本發明的另一實施方式，在式（I)化合物中，R1、!?3、!?4和R5是氫原子，X是溴 原子，Y是C-R2部分，R2選自吡啶、喹啉、嘧啶和吡嗪，其全部任選地被鹵素原子取代，和R6 選自烷基、環烷基烷基和烷基環烷基，其全部任選地被甲氧基或雜芳基取代，該甲氧基或雜 芳基進而任選地被低級烷基取代；優選地，R6選自乙基、丙基、和環丙基甲基，其全部任選地 被甲氧基或5元雜芳基取代，該甲氧基或5元雜芳基任選地被一個或多個甲基取代。
[0083] 根據本發明的另一實施方式，在式（I)化合物中，R1、!?3、!?4和R5是氫原子，X是溴 原子，Y是C-R2部分，R2選自吡啶、喹啉、嘧啶和吡嗪，其全部任選地被鹵素原子取代，和R6 選自烯丙基、炔丙基和四氫吡喃基，其任選地被鹵素原子取代。
[0084] 根據本發明的另一實施方