本發明涉及(ji)抑制磷酸肌(ji)醇酯3-激(ji)酶(下文(wen)的(de)(de)(de)PI3K)的(de)(de)(de)化(hua)(hua)合(he)(he)(he)物(wu)；具體地(di)，本發明涉及(ji)為吲(yin)嗪衍生物(wu)的(de)(de)(de)化(hua)(hua)合(he)(he)(he)物(wu)，制備這類化(hua)(hua)合(he)(he)(he)物(wu)的(de)(de)(de)方法，包(bao)含它們的(de)(de)(de)藥物(wu)組合(he)(he)(he)物(wu)及(ji)其治療用途。

更(geng)(geng)具體地(di)，本發明的(de)(de)(de)化合物(wu)是PI3K I類的(de)(de)(de)活(huo)性或功(gong)能的(de)(de)(de)抑(yi)制劑(ji)，且更(geng)(geng)具體地(di)，它(ta)們是I類PI3K的(de)(de)(de)PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kδ和(he)/或PI3Kγ同(tong)種型的(de)(de)(de)活(huo)性或功(gong)能的(de)(de)(de)抑(yi)制劑(ji)。

因此(ci)，本發(fa)明的(de)化合物可以(yi)用于治療許多(duo)與PI3K酶機制相(xiang)關的(de)障礙，例如呼(hu)吸性(xing)(xing)(xing)疾(ji)病(bing)(bing)，包(bao)(bao)(bao)(bao)括(kuo)(kuo)哮喘(chuan)，慢性(xing)(xing)(xing)阻(zu)塞性(xing)(xing)(xing)肺病(bing)(bing)(COPD)特發(fa)性(xing)(xing)(xing)肺纖維化(IPF)和咳嗽；過(guo)敏性(xing)(xing)(xing)疾(ji)病(bing)(bing)，包(bao)(bao)(bao)(bao)括(kuo)(kuo)過(guo)敏性(xing)(xing)(xing)鼻炎(yan)(yan)和特應性(xing)(xing)(xing)皮炎(yan)(yan)；自(zi)身免疫性(xing)(xing)(xing)疾(ji)病(bing)(bing)，包(bao)(bao)(bao)(bao)括(kuo)(kuo)系統性(xing)(xing)(xing)紅斑狼(lang)瘡、類風(feng)濕性(xing)(xing)(xing)關節(jie)炎(yan)(yan)和多(duo)發(fa)性(xing)(xing)(xing)硬化；炎(yan)(yan)癥(zheng)(zheng)性(xing)(xing)(xing)疾(ji)病(bing)(bing)，包(bao)(bao)(bao)(bao)括(kuo)(kuo)炎(yan)(yan)性(xing)(xing)(xing)腸病(bing)(bing)；心血(xue)(xue)管疾(ji)病(bing)(bing)，包(bao)(bao)(bao)(bao)括(kuo)(kuo)血(xue)(xue)栓形成和動脈粥樣硬化；惡性(xing)(xing)(xing)血(xue)(xue)液(ye)病(bing)(bing)；囊(nang)性(xing)(xing)(xing)纖維化；神(shen)(shen)經(jing)(jing)變性(xing)(xing)(xing)疾(ji)病(bing)(bing)；胰(yi)腺(xian)炎(yan)(yan)；多(duo)器(qi)官(guan)衰竭；腎病(bing)(bing)；血(xue)(xue)小(xiao)板聚(ju)集(ji)；癌癥(zheng)(zheng)；精子能動性(xing)(xing)(xing)；器(qi)官(guan)移植(zhi)且特別是(shi)移植(zhi)排(pai)斥；移植(zhi)排(pai)斥；肺損傷；和疼(teng)(teng)痛(tong)(tong)，包(bao)(bao)(bao)(bao)括(kuo)(kuo)與類風(feng)濕性(xing)(xing)(xing)關節(jie)炎(yan)(yan)或骨關節(jie)炎(yan)(yan)相(xiang)關的(de)疼(teng)(teng)痛(tong)(tong)、背痛(tong)(tong)、全身炎(yan)(yan)癥(zheng)(zheng)性(xing)(xing)(xing)疼(teng)(teng)痛(tong)(tong)、皰疹后(hou)神(shen)(shen)經(jing)(jing)痛(tong)(tong)(post hepatic neuralgia)、糖尿病(bing)(bing)神(shen)(shen)經(jing)(jing)病(bing)(bing)變、炎(yan)(yan)癥(zheng)(zheng)性(xing)(xing)(xing)神(shen)(shen)經(jing)(jing)性(xing)(xing)(xing)疼(teng)(teng)痛(tong)(tong)、三叉神(shen)(shen)經(jing)(jing)痛(tong)(tong)、中樞性(xing)(xing)(xing)疼(teng)(teng)痛(tong)(tong)和呼(hu)吸道感染、氣(qi)道損傷、PI3Kδ突(tu)變患者的(de)氣(qi)道損傷。

發明背景

在生(sheng)物化學(xue)中，激酶(mei)是將(jiang)磷(lin)酸(suan)(suan)基(ji)(ji)團(tuan)從高能(neng)供體分(fen)子例(li)如ATP轉移至特異性(xing)底物上(shang)即(ji)稱作(zuo)磷(lin)酸(suan)(suan)化過程的酶(mei)類(lei)型。具(ju)體地(di)，PI3K酶(mei)是脂(zhi)質酶(mei)激酶(mei)，其(qi)可以(yi)使肌醇環的3'-羥基(ji)(ji)基(ji)(ji)團(tuan)上(shang)的磷(lin)肌醇類(lei)(PI)磷(lin)酸(suan)(suan)化(Panayotou等人(ren)，Trends Cell Biol 2：358-60(1992))。眾(zhong)所周知，位(wei)于質膜(mo)上(shang)的PI可以(yi)作(zuo)為信號傳(chuan)導級(ji)聯中的第二信使通(tong)過包含(han)普列克(ke)底物蛋白(bai)-同源性(xing)(PH)，FYVE、PX和其(qi)他磷(lin)脂(zhi)-結合結構域(yu)的停(ting)靠蛋白(bai)起作(zuo)用(Vanhaesebroeck B等人(ren)，Annu.Rev.Biochem 70，535-602，2001；Katso R等人(ren)，Annu.Rev.Cell Dev.Biol.17，615-675，2001)。

因此(ci)，PI可以作為(wei)許多(duo)(duo)細胞過程中的第二信使(shi)起作用，包括信號(hao)轉(zhuan)導、膜運輸和(he)轉(zhuan)運調(diao)節、細胞骨架組織化、細胞存活和(he)死亡(wang)以及許多(duo)(duo)另外的功能。

PI可通過兩種經(jing)甘油磷(lin)酸連接(jie)基(ji)連接(jie)至細胞(bao)溶質肌(ji)醇環的脂肪酸結合細胞(bao)膜(mo)的脂雙層。PI肌(ji)醇環可以被PI3K酶磷(lin)酸化(hua)，導致細胞(bao)生長、存活(huo)和增殖調節。由于這一原因，PI3K酶使PI磷(lin)酸化(hua)是(shi)與哺乳動物(wu)細胞(bao)表面受體(ti)活(huo)化(hua)相關的大部(bu)分(fen)相關信號轉導事(shi)件(jian)之一(Cantley LC，Science 296，1655-7，2002；Vanhaesebroeck B等人，Annu.Rev.Biochem 70，535-602，2001)。

已經基于序(xu)列同源性(xing)(xing)、結(jie)(jie)構(gou)、結(jie)(jie)合配偶體、活化模式和(he)底物優先(xian)性(xing)(xing)將PI3K酶分成3類(lei)(lei)：I類(lei)(lei)PI3K、II類(lei)(lei)PI3K和(he)III類(lei)(lei)PI3K(Vanhaesebroeck B等(deng)人(ren)，Exp.Cell Res.253(1)、239-54，1999；和(he)Leslie NR等(deng)人(ren)，Chem.Rev.101(8)、2365-80，2001)。

I類PI3K將(jiang)磷酸肌醇(chun)(chun)-(4,5)-二磷酸(PI(4,5)P2)轉化成磷酸肌醇(chun)(chun)-(3,4,5)-三磷酸(PI(3,4,5)P3)，其(qi)作為第(di)二信(xin)使起作用。因PI(3,4,5)P3胞內水平(ping)增加活化的信(xin)號傳(chuan)導(dao)級(ji)聯(lian)通過5'-特(te)異性和3'-特(te)異性磷酸酶(mei)的作用被負面調節(Vanhaesebroeck B等人(ren)，Trends Biochem.Sci.22(7)、267-72，1997；Katso R等人(ren)，Annu.Rev.Cell Dev.Biol.17，615-75，2001；和Toker A，Cell.Mol.Life Sci.59(5)、761-79，2002)。

II類PI3K酶是最近期(qi)鑒定的(de)PI3K類型且其確(que)切功能(neng)仍然不清楚。

III類(lei)PI3K酶由單一家族成員(yuan)組(zu)成，它們在(zai)結構(gou)上與I類(lei)PI3K酶相(xiang)關并且顯然(ran)(ran)在(zai)胞(bao)吞作用(yong)(yong)和囊泡運輸方面是重要的。然(ran)(ran)而，存(cun)在(zai)一些證據(ju)表明III類(lei)PI3K可能涉及免疫細胞(bao)過程，例如吞噬作用(yong)(yong)和Toll-類(lei)受體(TLR)信號傳導。

I類PI3K酶可以基于其活化機制進一步(bu)被分入IA類和(he)IB類。

更詳細(xi)(xi)地，IA類PI3K酶(mei)包含(han)(han)3種(zhong)密切(qie)相關的同(tong)(tong)種(zhong)型：PI3Kα、PI3Kβ和PI3Kδ，而IB類僅包含(han)(han)PI3Kγ同(tong)(tong)種(zhong)型。這(zhe)些酶(mei)是(shi)由(you)稱作(zuo)(zuo)p110的具有4種(zhong)類型：alpha(α)、beta(β)、delta(δ)和gamma(γ)同(tong)(tong)種(zhong)型的催化亞(ya)單(dan)位組(zu)成的雜二聚(ju)體(ti)，它們在(zai)組(zu)成上與調節亞(ya)單(dan)位相關。前2種(zhong)p110同(tong)(tong)種(zhong)型(α和β)遍在(zai)表達且牽(qian)涉細(xi)(xi)胞分化和增殖。因此(ci)，PI3Kα和PI3Kβ酶(mei)被廣泛(fan)地作(zuo)(zuo)為研發(fa)新化療劑的靶標研究。

另(ling)外，p110δ和p110γ同(tong)種型主要在白細(xi)(xi)胞(bao)(bao)中表達且在免疫應答活化(hua)中是(shi)重要的，例(li)如白細(xi)(xi)胞(bao)(bao)遷移、B和T細(xi)(xi)胞(bao)(bao)活化(hua)和肥(fei)大細(xi)(xi)胞(bao)(bao)脫粒。因此(ci)，PI3Kδ和PI3Kγ同(tong)種型與炎性(xing)呼(hu)吸性(xing)疾病和癌癥極為相關。

近(jin)期，本領域(yu)已(yi)知的PI3K酶的抑(yi)制(zhi)劑衍(yan)生物一般可以抑(yi)制(zhi)所述同種(zhong)(zhong)型(α、β、δ和γ同種(zhong)(zhong)型)，且它們可以對各(ge)種(zhong)(zhong)疾病中所述特異性同種(zhong)(zhong)型起的各(ge)個作(zuo)(zuo)用起作(zuo)(zuo)用。

PI3Kδ同(tong)種(zhong)型的(de)許多遺傳變(bian)(bian)(bian)(bian)異體已經在文獻(xian)中(zhong)描述(shu)(Angulo等人(ren)，Science 2013，342，866-871；Kracker等人(ren)，J.Clinic.Immunol.2014，134，233-234；Lucas等人(ren)，Nature Immunology 2014，15，88-97)。它們中(zhong)的(de)一些(xie)涉(she)及催化結構(gou)域(例如E1021K)，而其他發生在不同(tong)的(de)酶(mei)(mei)區域(例如C2結構(gou)域的(de)N334K)。考(kao)慮(lv)到PI3K激活(huo)(huo)似乎取決于域-域相互作用或與其他蛋白的(de)相互作用，這些(xie)突變(bian)(bian)(bian)(bian)可能導(dao)致酶(mei)(mei)穩定(ding)性的(de)變(bian)(bian)(bian)(bian)化并影(ying)響酶(mei)(mei)活(huo)(huo)化。此外，已經描述(shu)了PI3K突變(bian)(bian)(bian)(bian)在免疫缺陷中(zhong)的(de)作用(參(can)見(jian)上(shang)面的(de)參(can)考(kao)文獻(xian))。具(ju)有這些(xie)突變(bian)(bian)(bian)(bian)的(de)患者可能發展成呼吸道感染(ran)，氣道壁和肺實(shi)質(zhi)(lung parenchima)的(de)損傷。

因此，已經(jing)(jing)研發了用(yong)于一種特(te)(te)(te)異性(xing)(xing)(xing)PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kδ和PI3Kγ同種型的(de)(de)IA類(lei)(lei)(lei)抑(yi)制劑的(de)(de)特(te)(te)(te)異性(xing)(xing)(xing)活性(xing)(xing)(xing)測定法，以(yi)分辨用(yong)于治療與(yu)(yu)PI3K酶(mei)機制相關(guan)(guan)的(de)(de)障(zhang)礙(ai)的(de)(de)適合(he)的(de)(de)特(te)(te)(te)性(xing)(xing)(xing)。這類(lei)(lei)(lei)障(zhang)礙(ai)可以(yi)包(bao)括，例如呼(hu)吸(xi)(xi)性(xing)(xing)(xing)疾(ji)(ji)病(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)，其選(xuan)自特(te)(te)(te)發性(xing)(xing)(xing)慢性(xing)(xing)(xing)咳(ke)(ke)嗽(sou)、咳(ke)(ke)嗽(sou)-變(bian)異性(xing)(xing)(xing)哮(xiao)喘、與(yu)(yu)胸部(bu)腫瘤或(huo)肺(fei)癌(ai)相關(guan)(guan)的(de)(de)咳(ke)(ke)嗽(sou)、病(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)毒(du)性(xing)(xing)(xing)或(huo)病(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)毒(du)后(hou)咳(ke)(ke)嗽(sou)、上氣道咳(ke)(ke)嗽(sou)綜(zong)合(he)征(zheng)(UACS)或(huo)滴鼻后(hou)咳(ke)(ke)嗽(sou)；或(huo)與(yu)(yu)酸和非酸的(de)(de)胃食管反流病(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)相關(guan)(guan)的(de)(de)咳(ke)(ke)嗽(sou)、哮(xiao)喘、慢性(xing)(xing)(xing)支氣管炎(yan)(yan)、慢性(xing)(xing)(xing)阻塞性(xing)(xing)(xing)肺(fei)病(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)(COPD)、間質性(xing)(xing)(xing)肺(fei)病(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)、特(te)(te)(te)發性(xing)(xing)(xing)肺(fei)纖維化(IPF)、充(chong)血(xue)性(xing)(xing)(xing)心臟病(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)、結節(jie)病(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)、感(gan)(gan)染(ran)(例如百日咳(ke)(ke))、病(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)毒(du)感(gan)(gan)染(ran)，包(bao)括病(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)毒(du)性(xing)(xing)(xing)呼(hu)吸(xi)(xi)道感(gan)(gan)染(ran)以(yi)及呼(hu)吸(xi)(xi)性(xing)(xing)(xing)疾(ji)(ji)病(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)的(de)(de)病(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)毒(du)性(xing)(xing)(xing)加劇；非病(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)毒(du)性(xing)(xing)(xing)呼(hu)吸(xi)(xi)道感(gan)(gan)染(ran)，包(bao)括曲(qu)霉(mei)菌病(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)和利什曼病(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)；過(guo)敏(min)性(xing)(xing)(xing)疾(ji)(ji)病(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)，包(bao)括過(guo)敏(min)性(xing)(xing)(xing)鼻炎(yan)(yan)和特(te)(te)(te)應性(xing)(xing)(xing)皮炎(yan)(yan)；自身(shen)免(mian)疫性(xing)(xing)(xing)疾(ji)(ji)病(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)，包(bao)括系統性(xing)(xing)(xing)紅斑(ban)狼瘡、類(lei)(lei)(lei)風(feng)濕性(xing)(xing)(xing)關(guan)(guan)節(jie)炎(yan)(yan)和多發性(xing)(xing)(xing)硬化；炎(yan)(yan)癥性(xing)(xing)(xing)疾(ji)(ji)病(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)，包(bao)括炎(yan)(yan)性(xing)(xing)(xing)腸病(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)；心血(xue)管疾(ji)(ji)病(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)，包(bao)括血(xue)栓形(xing)成(cheng)和動(dong)脈粥(zhou)樣硬化；惡性(xing)(xing)(xing)血(xue)液(ye)病(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)；神(shen)經(jing)(jing)變(bian)性(xing)(xing)(xing)疾(ji)(ji)病(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)；胰腺炎(yan)(yan)；多器官(guan)衰竭；腎病(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)；血(xue)小板聚(ju)集；癌(ai)癥；精子能動(dong)性(xing)(xing)(xing)；移(yi)植排斥；移(yi)植物排斥；肺(fei)損(sun)傷；和疼(teng)痛，包(bao)括與(yu)(yu)類(lei)(lei)(lei)風(feng)濕性(xing)(xing)(xing)關(guan)(guan)節(jie)炎(yan)(yan)或(huo)骨關(guan)(guan)節(jie)炎(yan)(yan)相關(guan)(guan)的(de)(de)疼(teng)痛、背(bei)痛、全身(shen)炎(yan)(yan)癥性(xing)(xing)(xing)疼(teng)痛、皰疹后(hou)神(shen)經(jing)(jing)痛、糖尿病(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)神(shen)經(jing)(jing)病(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)變(bian)、炎(yan)(yan)癥性(xing)(xing)(xing)神(shen)經(jing)(jing)性(xing)(xing)(xing)疼(teng)痛(創(chuang)傷)、三叉神(shen)經(jing)(jing)痛和中樞(shu)性(xing)(xing)(xing)疼(teng)痛。

鑒于由PI3K酶(mei)介導(dao)的(de)病(bing)理性(xing)響(xiang)應的(de)數量，所以(yi)(yi)(yi)持(chi)續需(xu)要可(ke)以(yi)(yi)(yi)用于治療許多障礙(ai)的(de)PI3K酶(mei)抑(yi)制劑(ji)。因此，本發明涉及(ji)新化合物，其是(shi)I類PI3K酶(mei)的(de)PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kδ和PI3Kγ同種型的(de)抑(yi)制劑(ji)，由于上(shang)述原因，所以(yi)(yi)(yi)它(ta)們通常(chang)可(ke)以(yi)(yi)(yi)具有期望的(de)治療特性(xing)。

具體地，本發明的(de)化合(he)物可(ke)以具有(you)對于PI3K酶(mei)(mei)的(de)δ同(tong)種(zhong)(zhong)型(xing)或對于PI3K酶(mei)(mei)的(de)γ和δ同(tong)種(zhong)(zhong)型(xing)遠超過對于同(tong)一酶(mei)(mei)的(de)其他同(tong)種(zhong)(zhong)型(xing)選擇(ze)性。

發明簡述

本發明涉及式(I)化(hua)合物，

其中X₁，X₂，X₃和X₄，R，R₁，R₂，R₃，R₄，Cy，Z，m，n和p如下文(wen)本發(fa)(fa)明的(de)(de)詳細描述中(zhong)所報(bao)道(dao)，所述化合物作為磷酸(suan)肌(ji)醇(chun)3-激酶的(de)(de)抑制劑起作用；本發(fa)(fa)明涉及(ji)用于制備它(ta)們的(de)(de)方法(fa)，包(bao)含(han)與一(yi)種(zhong)或(huo)多(duo)種(zhong)藥(yao)學上(shang)可(ke)接受的(de)(de)載(zai)體混(hun)合的(de)(de)單獨的(de)(de)它(ta)們或(huo)它(ta)們與一(yi)種(zhong)或(huo)多(duo)種(zhong)活性成分的(de)(de)組(zu)合的(de)(de)藥(yao)物組(zu)合物。

在(zai)一個(ge)方面，本發(fa)明提供本發(fa)明的化合(he)物(wu)在(zai)制備藥劑(ji)中的用途。

在(zai)另一個方面，本發(fa)明提供本發(fa)明的(de)化合物在(zai)制備用于(yu)預防和(he)/或治(zhi)療(liao)任(ren)意(yi)疾(ji)病(bing)的(de)藥劑(ji)中的(de)用途，所述疾(ji)病(bing)的(de)特(te)征在(zai)于(yu)磷酸肌醇-3-激酶(PI3K)活動過度和(he)/或其中抑制PI3K活性是(shi)期望的(de)，且特(te)別是(shi)通過選擇性抑制δ或δ和(he)γ酶同種型超過α和(he)β同種型。

本發明還提(ti)供用(yong)于預防和/或治(zhi)療(liao)(liao)任意疾病的方法(fa)，其中PI3K酶抑(yi)制是期望(wang)的，該方法(fa)包括對有(you)這類治(zhi)療(liao)(liao)需要的患者(zhe)施用(yong)治(zhi)療(liao)(liao)有(you)效量的本發明的化合物。

具體地，可以將本發明(ming)的化(hua)合物單獨(du)或與另外的活性(xing)成分組(zu)合施用，以便預防和/或治療呼吸道疾病，其特征在于炎(yan)癥(zheng)性(xing)氣道阻塞，例如(ru)，咳嗽(sou)、哮喘、COPD和IPF。

發明詳述

本發明涉及一類作(zuo)為磷酸肌醇3激(ji)酶(PI3K)抑制劑起作(zuo)用(yong)的化合物。

該(gai)類(lei)化合(he)物(wu)抑制(zhi)I類(lei)PI3K的(de)活性(xing)或(huo)(huo)功能(neng)，且更具體(ti)地，它們是(shi)I類(lei)PI3K的(de)PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kγ和/或(huo)(huo)PI3Kδ同(tong)種型的(de)活性(xing)或(huo)(huo)功能(neng)的(de)抑制(zhi)劑衍生(sheng)物(wu)。本發(fa)明涉及式(I)化合(he)物(wu)，

其中

X₁，X₂，X₃和X₄全部是CH基團，或X₁，X₂，X₃和X₄的(de)至少一個是氮原(yuan)子且其他是CH基(ji)團

每個R當存在時選自：-OR₅，-SR₅，-S(O)_q-R₇，鹵素,-NR₁₀R₁₁，(C₁-C₆)烷基，(C₁-C₆)鹵代烷基，(C₁-C₆)羥基烷基，(C₁-C₆)氨基烷基，(C₃-C₇)環烷基，(C₂-C₆)烯基，(C₅-C₇)環烯基，(C₂-C₆)炔基，(C₂-C₆)羥基炔基，芳基，雜芳基和(C₃-C₆)雜環烷基；它們各自進而任選且獨立地被一個或多個基團取代，所述基團選自鹵素，-OH，(C₁-C₆)烷基，(C₁-C₆)鹵代烷基，(C₁-C₆)羥基烷基，(C₁-C₆)氨基烷基，(C₃-C₇)環烷基，(C₂-C₆)烯基，(C₅-C₇)環烯基，(C₂-C₆)炔基，(C₂-C₆)羥基炔基；

R₁選自-H，-OR₆，-SR₆，-S(O)_q-R₈，鹵素，-NR₁₂R₁₃，-CN，-C(O)NR₁₂R₁₃，-C(O)OR₁₆，(C₁-C₆)烷基，(C₁-C₆)鹵代烷基，(C₁-C₆)羥基烷基，(C₁-C₆)氨基烷基，(C₃-C₇)環烷基，(C₂-C₆)烯基，(C₅-C₇)環烯基，(C₂-C₆)炔基，(C₂-C₆)羥基炔基，(C₂-C₆)氨基炔基，芳基，雜芳基和(C₃-C₆)雜環烷基；它們各自進而任選且獨立地被一個或多個基團取代，所述基團選自鹵素，-NR₂₂R₂₃，-(CH₂)_nNR₂₂R₂₃，(C₁-C₆)烷基，(C₁-C₆)烷氧基，(C₁-C₆)氨基烷氧基(C₃-C₆)雜環烷基氧基或(C₃-C₆)雜環烷基(C₁-C₆)烷氧基，(C₁-C₆)鹵代烷基，(C₁-C₆)羥基烷基，(C₂-C₆)烯基，(C₂-C₆)炔基，(C₂-C₆)羥基炔基；

R₂選自-H，-OR₉，-SR₉，-S(O)_q-R₁₇，鹵素，-NR₁₄R₁₅，-CN，-C(O)NR₁₄R₁₅，-C(O)OR₁₈，-(C₁-C₆)烷基，-(C₁-C₆)鹵代烷基，-(C₁-C₆)羥基烷基，(C₁-C₆)氨基烷基，(C₃-C₇)環烷基，(C₅-C₇)環烯基，(C₂-C₆)烯基，(C₂-C₆)炔基，(C₂-C₆)羥基炔基，芳基，雜芳基和(C₃-C₆)雜環烷基；它們各自進而任選且獨立地被一個或多個基團取代，所述基團選自鹵素；-NR₂₄R₂₅，-(CH₂)_nNR₂₄R₂₅，(C₁-C₆)烷基，(C₁-C₆)鹵代烷基，(C₁-C₆)羥基烷基，(C₂-C₆)烯基，(C₂-C₆)炔基，(C₂-C₆)羥基炔基；

R₃和R₄相同或不同，選自-H，(C₁-C₆)烷基，(C₁-C₆)鹵代烷基；

Cy選自芳基，雜芳基和(C₃-C₆)雜環烷基；它們各自任選且獨立地被一個或多個基團取代，所述基團選自鹵素，-OH，-NR₁₉R₂₀，-CH₂NR₁₉R₂₀；-CN，-CH(O)，-CH＝NOH，-C(O)NR₁₉R₂₀，-C(O)OR₂₁，(C₁-C₆)烷基，(C₁-C₆)鹵代烷基，(C₁-C₆)羥基烷基，(C₂-C₆)烯基，(C₂-C₆)炔基，(C₂-C₆)羥基炔基，芳基，雜芳基和(C₃-C₆)雜環烷基，，它們各自進而任選且獨立地被一個或多個基團取代，所述基團選自-OH，鹵素，-CN，-S(O)₂NR^IR^III，-NR^IIIS(O)₂R^II，-NR^IR^III，(C₁-C₆)烷基，(C₁-C₆)鹵代烷基，(C₁-C₆)羥基烷基，(C₁-C₆)烷氧基，芳基，雜芳基，(C₃-C₆)雜環烷基；

其中R^I，R^II和R^III相同或不同，獨立地選自-H，(C₁-C₆)烷基和烷酰基；

R₅，R₆，R₉，R₁₆，R₁₈和R₂₁相同或不同，獨立地選自-H，(C₁-C₆)烷基，(C₁-C₆)鹵代烷基，(C₁-C₆)羥基烷基，(C₁-C₆)氨基(ji)烷(wan)基(ji)，烷(wan)酰基(ji)和芳基(ji)烷(wan)酰基(ji)；

R₇，R₈和R₁₇相同或不同，獨立地選自NR₁₂R₁₃，(C₁-C₆)烷基，(C₁-C₆)鹵代烷基，(C₁-C₆)羥基烷基，(C₁-C₆)氨基烷基，芳基，雜芳基和(C₃-C₆)雜環烷基，它們各自進而任選且獨立地被一個或多個基團取代，所述基團選自鹵素，-NR₂₂R₂₃，-CH₂NR₂₂R₂₃，(C₁-C₆)烷基，(C₁-C₆)鹵代烷基，(C₁-C₆)羥基烷基，(C₂-C₆)烯基，(C₂-C₆)炔基，(C₂-C₆)羥基炔基；

R₁₀，R₁₁，R₁₂，R₁₃，R₁₄，R₁₅，R₁₉，R₂₀，R₂₂，R₂₃，R₂₄和R₂₅相同或不同，獨立地選自-H，(C₁-C₆)烷基(C₁-C₆)羥基烷基和烷酰基，或者R₁₀和R₁₁，R₁₂和R₁₃，R₁₄和R₁₅，R₁₉和R₂₀，R₂₂和R₂₃，R₂₄和R₂₅的任一對與它們所(suo)連接的氮原子一起可以形成5-6元(yuan)雜環(huan)，該雜環(huan)任選地(di)含(han)有(you)一個額外(wai)的選自O，S，N，NH的雜原子或雜原子基團；

Z當存在時是原子或基團，選自-O-，-NH-，-C(O)-，-NHC(O)-，-C(O)NH-，-S-，-S(O)-和-S(O)₂-；

m是0或1；

n是1或2，

p是0或1-3的(de)整數；

q是1-2的整數；

或其藥(yao)學上可接受的鹽。

定義

本(ben)文所用的(de)術語(yu)“藥學上可(ke)接(jie)受的(de)鹽(yan)”是指式(I)化合物的(de)衍生物，其中母體(ti)化合物通(tong)過用任(ren)(ren)意通(tong)常預期為(wei)藥學上可(ke)接(jie)受的(de)堿或酸(suan)將(jiang)任(ren)(ren)意的(de)游離酸(suan)或堿性(xing)基(ji)團(如果存在)轉化成相應的(de)加成鹽(yan)被適當地修飾。

所述鹽(yan)的適合的實例由此可(ke)以包括堿(jian)性殘(can)基例如(ru)氨(an)基基團(tuan)的無機酸(suan)或(huo)有(you)機酸(suan)加成鹽(yan)以及(ji)酸(suan)性殘(can)基例如(ru)羧基基團(tuan)的無機堿(jian)或(huo)有(you)機堿(jian)加成鹽(yan)。

可以適合(he)地用于制備本發明(ming)范圍(wei)內的(de)鹽的(de)無機堿的(de)陽離子(zi)包含堿金(jin)屬或(huo)堿土金(jin)屬例如鉀、鈉、鈣或(huo)鎂(mei)的(de)離子(zi)。

通過使作(zuo)為堿起作(zuo)用的主要化(hua)合物(wu)與無機(ji)(ji)酸(suan)(suan)(suan)(suan)或有機(ji)(ji)酸(suan)(suan)(suan)(suan)反應成(cheng)鹽(yan)得到的那些(xie)包含，例如，鹽(yan)酸(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)、氫溴酸(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)、硫(liu)酸(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)、磷酸(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)、甲(jia)磺(huang)酸(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)、樟腦磺(huang)酸(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)、乙酸(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)、草酸(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)、馬來酸(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)、富(fu)馬酸(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)、琥珀酸(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)和檸檬酸(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)。

本文所用的術語(yu)“鹵原子”包括(kuo)氟(fu)、氯(lv)、溴和碘(dian)，優選氯(lv)或氟(fu)。

術語“(C₁-C₆)烷基(ji)”是(shi)指(zhi)直(zhi)鏈(lian)或支鏈(lian)烷基(ji)基(ji)團(tuan)，其中組成的碳(tan)原(yuan)子數為1-6的范圍(wei)。特(te)別的烷基(ji)基(ji)團(tuan)是(shi)甲基(ji)、乙基(ji)、正丙基(ji)、異丙基(ji)和叔丁(ding)基(ji)。

表述“(C₁-C₆)鹵代烷基”是指上述定義的“(C₁-C₆)烷基”基團(tuan)，其中一個或多個氫原(yuan)子被(bei)一個或多個鹵(lu)(lu)原(yuan)子替代，所述鹵(lu)(lu)原(yuan)子彼此可以(yi)相同或不同。

所述(C₁-C₆)鹵代烷基(ji)(ji)基(ji)(ji)團(tuan)的實(shi)例由此可以包(bao)括鹵化、多鹵化和(he)全(quan)鹵化烷基(ji)(ji)(其中所有氫原子(zi)被鹵素院子(zi)替代)基(ji)(ji)團(tuan)，例如三氟甲基(ji)(ji)或二(er)氟甲基(ji)(ji)基(ji)(ji)團(tuan)。

通過類比，術語“(C₁-C₆)羥基烷基”或“(C₁-C₆)氨基烷基”是指上述定義的“(C₁-C₆)烷(wan)基”基團(tuan)，其(qi)中一(yi)個或(huo)多個氫原子分別(bie)被一(yi)個或(huo)多個羥基(OH)或(huo)氨基基團(tuan)替代。

在本說明書中，除非另有提供，否則氨基烷基的定義涵蓋被一個或多個(NR₁₀R₁₁)取代的烷基基團。

涉及的如上述定義的取代基R₁₀，R₁₁，R₁₂，R₁₃，R₁₄，R₁₅，R₁₉，R₂₀，R₂₂，R₂₃，R₂₄和R₂₅，在本文中可以進一步解釋為，當R₁₀和R₁₁或者R₁₂和R₁₃等(deng)與它們所連接的(de)(de)氮(dan)(dan)原(yuan)(yuan)(yuan)子(zi)(zi)一(yi)(yi)(yi)起(qi)形成5-6元雜(za)(za)(za)環(huan)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)團(tuan)(tuan)時，所述(shu)雜(za)(za)(za)環(huan)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)團(tuan)(tuan)上(shang)(shang)(shang)的(de)(de)至(zhi)少(shao)另(ling)(ling)一(yi)(yi)(yi)個環(huan)碳原(yuan)(yuan)(yuan)子(zi)(zi)可以被至(zhi)少(shao)一(yi)(yi)(yi)個雜(za)(za)(za)原(yuan)(yuan)(yuan)子(zi)(zi)或(huo)雜(za)(za)(za)-基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)團(tuan)(tuan)(例如N、NH、S或(huo)O)替(ti)代(dai)(dai)和/或(huo)可以帶(dai)有-氧(yang)代(dai)(dai)(＝O)取代(dai)(dai)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)團(tuan)(tuan)。所述(shu)雜(za)(za)(za)環(huan)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)團(tuan)(tuan)可以進一(yi)(yi)(yi)步在(zai)環(huan)中可利(li)用的(de)(de)點上(shang)(shang)(shang)、即碳原(yuan)(yuan)(yuan)子(zi)(zi)上(shang)(shang)(shang)或(huo)在(zai)可利(li)用于取代(dai)(dai)的(de)(de)雜(za)(za)(za)原(yuan)(yuan)(yuan)子(zi)(zi)或(huo)雜(za)(za)(za)-基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)團(tuan)(tuan)上(shang)(shang)(shang)任選地被取代(dai)(dai)。在(zai)碳原(yuan)(yuan)(yuan)子(zi)(zi)上(shang)(shang)(shang)的(de)(de)取代(dai)(dai)包括(kuo)螺二取代(dai)(dai)以及在(zai)兩(liang)個相鄰(lin)碳原(yuan)(yuan)(yuan)子(zi)(zi)上(shang)(shang)(shang)的(de)(de)取代(dai)(dai)，在(zai)兩(liang)種情況下因此(ci)形成另(ling)(ling)外的(de)(de)5-6元雜(za)(za)(za)環(huan)。因此(ci)，所述(shu)雜(za)(za)(za)環(huan)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)團(tuan)(tuan)的(de)(de)實例是1-吡咯(ge)烷(wan)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、1-哌(pai)啶(ding)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、1-哌(pai)嗪基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、4-嗎啉基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、哌(pai)嗪-4基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)-2-酮(tong)、4-甲(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)哌(pai)嗪-1-基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、4-甲(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)哌(pai)嗪-1-基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)-2-酮(tong)、7-甲(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)-2,7-二氮(dan)(dan)雜(za)(za)(za)螺[3.5]癸-2-基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、2-甲(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)-2,9-二氮(dan)(dan)雜(za)(za)(za)螺[5.5]十(shi)一(yi)(yi)(yi)烷(wan)-9-基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、9-甲(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)-3,9-二氮(dan)(dan)雜(za)(za)(za)螺[5.5]十(shi)一(yi)(yi)(yi)烷(wan)-3-基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)和(3aR,6aS)-5-甲(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)-八氫吡咯(ge)并[3,4-c]吡咯(ge)-2-基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)。

術語“(C₃-C₇)環(huan)烷基(ji)(ji)”是(shi)指包(bao)(bao)含3-7個(ge)環(huan)碳原(yuan)子(zi)的飽和環(huan)烴基(ji)(ji)團。非限制性實例包(bao)(bao)括環(huan)丙(bing)基(ji)(ji)、環(huan)丁(ding)基(ji)(ji)、環(huan)戊(wu)基(ji)(ji)、環(huan)己基(ji)(ji)和環(huan)庚基(ji)(ji)。

術語“(C₂-C₆)烯基(ji)”是指具(ju)有一個或(huo)多個、共(gong)軛或(huo)非共(gong)軛的(de)順式或(huo)反(fan)式構(gou)型的(de)雙鍵(jian)的(de)直(zhi)鏈(lian)或(huo)支鏈(lian)碳鏈(lian)，其中原子數為2-6。

通過類比，術語“(C₅-C₇)環烯基(ji)”是指包含5-7個環碳原子和一個或(huo)兩個雙鍵的環烴(jing)基(ji)。

術語“(C₂-C₆)炔(gui)基”是(shi)指(zhi)具有一個或多個三鍵(jian)的直鏈(lian)或支鏈(lian)碳鏈(lian)，其中原子數(shu)為2-6。

術語“(C₂-C₆)羥基炔基”是指上述定義的“(C₁-C₆)炔基(ji)(ji)”基(ji)(ji)團，其(qi)中一個(ge)或多個(ge)氫原子被一個(ge)或多個(ge)羥(qian)基(ji)(ji)(OH)基(ji)(ji)團替代。

術語“(C₂-C₆)氨基炔基”是指上述定義的“(C₁-C₆)炔基”基團，其中一個或多個氫原子被一個或多個(NR₁₀R₁₁)基團替代。

表述“芳(fang)(fang)(fang)基(ji)”是(shi)(shi)指(zhi)具有(you)6-20個(ge)、優(you)選6-15個(ge)環(huan)(huan)(huan)原子(zi)的單環(huan)(huan)(huan)、雙環(huan)(huan)(huan)或三環(huan)(huan)(huan)碳環(huan)(huan)(huan)系，其中至(zhi)少(shao)一個(ge)環(huan)(huan)(huan)是(shi)(shi)芳(fang)(fang)(fang)族的。表述“雜芳(fang)(fang)(fang)基(ji)”是(shi)(shi)指(zhi)具有(you)5-20個(ge)、優(you)選5-15個(ge)環(huan)(huan)(huan)原子(zi)的單環(huan)(huan)(huan)、雙環(huan)(huan)(huan)或三環(huan)(huan)(huan)環(huan)(huan)(huan)系，其中至(zhi)少(shao)一個(ge)環(huan)(huan)(huan)是(shi)(shi)芳(fang)(fang)(fang)族的，且其中至(zhi)少(shao)一個(ge)環(huan)(huan)(huan)原子(zi)是(shi)(shi)雜原子(zi)或雜芳(fang)(fang)(fang)族基(ji)團(例如N、NH、S或O)。

適合的芳(fang)基(ji)(ji)或雜芳(fang)基(ji)(ji)單環(huan)環(huan)系的實(shi)例包括，例如(ru)苯基(ji)(ji)、噻吩基(ji)(ji)、吡(bi)咯基(ji)(ji)、吡(bi)唑(zuo)(zuo)(zuo)基(ji)(ji)、咪唑(zuo)(zuo)(zuo)基(ji)(ji)、異噁唑(zuo)(zuo)(zuo)基(ji)(ji)、噁唑(zuo)(zuo)(zuo)基(ji)(ji)、異噻唑(zuo)(zuo)(zuo)基(ji)(ji)、噻唑(zuo)(zuo)(zuo)基(ji)(ji)、吡(bi)啶基(ji)(ji)、嘧啶基(ji)(ji)、吡(bi)嗪基(ji)(ji)、三嗪基(ji)(ji)、呋喃基(ji)(ji)基(ji)(ji)團等。

適合(he)的芳基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)或雜芳基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)雙環環系的實(shi)例包括萘基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、亞聯苯(ben)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(biphenylenyl)、嘌呤基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、蝶啶基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、吡(bi)唑并(bing)(bing)嘧啶基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、苯(ben)并(bing)(bing)三唑基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、喹啉(lin)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、異(yi)喹啉(lin)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、吲(yin)哚(duo)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、異(yi)吲(yin)哚(duo)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、苯(ben)并(bing)(bing)噻吩基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、苯(ben)并(bing)(bing)二(er)噁英基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、二(er)氫苯(ben)并(bing)(bing)二(er)噁英基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、茚基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、二(er)氫-茚基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、二(er)氫苯(ben)并(bing)(bing)二(er)吖庚因基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、苯(ben)并(bing)(bing)噁嗪基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)團等。

適合(he)的(de)芳(fang)基或雜(za)芳(fang)基三(san)環(huan)(huan)環(huan)(huan)系的(de)實例包(bao)括芴基基團(tuan)和(he)上述(shu)舉出(chu)的(de)雜(za)芳(fang)基雙環(huan)(huan)環(huan)(huan)系的(de)苯并稠合(he)的(de)衍(yan)生(sheng)物。

衍生的表述“(C₃-C₆)雜環烷基”是指飽和或部分不飽和的單環(C₃-C₆)環(huan)(huan)烷(wan)基(ji)(ji)(ji)(ji)基(ji)(ji)(ji)(ji)團(tuan)(tuan)，其中至(zhi)少(shao)一(yi)個環(huan)(huan)碳(tan)原(yuan)子(zi)(zi)被至(zhi)少(shao)一(yi)個雜(za)原(yuan)子(zi)(zi)或(huo)(huo)雜(za)基(ji)(ji)(ji)(ji)團(tuan)(tuan)(例如N，NH，S或(huo)(huo)O)替代(dai)或(huo)(huo)可帶有-氧代(dai)(＝O)取代(dai)基(ji)(ji)(ji)(ji)。所述(shu)雜(za)環(huan)(huan)基(ji)(ji)(ji)(ji)團(tuan)(tuan)可以(yi)進(jin)一(yi)步(bu)任選地在(zai)環(huan)(huan)中的可用點上(shang)，即在(zai)碳(tan)原(yuan)子(zi)(zi)上(shang)，或(huo)(huo)在(zai)可用于取代(dai)的雜(za)原(yuan)子(zi)(zi)或(huo)(huo)雜(za)基(ji)(ji)(ji)(ji)團(tuan)(tuan)上(shang)被取代(dai)。在(zai)碳(tan)原(yuan)子(zi)(zi)上(shang)的取代(dai)包括螺二取代(dai)以(yi)及在(zai)兩個相(xiang)鄰碳(tan)原(yuan)子(zi)(zi)上(shang)的取代(dai)，在(zai)兩種(zhong)情況下因此形成額(e)外的5-6元雜(za)環(huan)(huan)。因此，所述(shu)雜(za)環(huan)(huan)基(ji)(ji)(ji)(ji)團(tuan)(tuan)的實例是1-吡咯(ge)烷(wan)基(ji)(ji)(ji)(ji)，1-甲(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)-2-吡咯(ge)烷(wan)基(ji)(ji)(ji)(ji)，1-哌(pai)(pai)(pai)(pai)啶(ding)基(ji)(ji)(ji)(ji)，1-哌(pai)(pai)(pai)(pai)嗪(qin)(qin)基(ji)(ji)(ji)(ji)，4-嗎啉基(ji)(ji)(ji)(ji)，哌(pai)(pai)(pai)(pai)嗪(qin)(qin)-4基(ji)(ji)(ji)(ji)-2-酮，4-甲(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)哌(pai)(pai)(pai)(pai)嗪(qin)(qin)-1-基(ji)(ji)(ji)(ji)，1-甲(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)哌(pai)(pai)(pai)(pai)啶(ding)-4基(ji)(ji)(ji)(ji)，4-甲(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)哌(pai)(pai)(pai)(pai)嗪(qin)(qin)-1-基(ji)(ji)(ji)(ji)-2-酮，7-甲(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)-2,7-二氮雜(za)螺[3.5]癸(gui)-2-基(ji)(ji)(ji)(ji)，2-甲(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)-2,9-二氮雜(za)螺[5.5]十一(yi)烷(wan)-9-基(ji)(ji)(ji)(ji)，9-甲(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)-3,9-二氮雜(za)螺[5.5]十一(yi)烷(wan)-3-基(ji)(ji)(ji)(ji)和(3aR,6aS)-5-甲(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)-八氫吡咯(ge)并[3,4-c]吡咯(ge)-2-基(ji)(ji)(ji)(ji)。

(C₃-C₆)雜環(huan)烷(wan)(wan)(wan)基(ji)(ji)(ji)的(de)非限制(zhi)性實例表示為：吡(bi)咯烷(wan)(wan)(wan)基(ji)(ji)(ji)，咪唑烷(wan)(wan)(wan)基(ji)(ji)(ji)，噻唑烷(wan)(wan)(wan)基(ji)(ji)(ji)，哌嗪(qin)基(ji)(ji)(ji)，哌啶(ding)基(ji)(ji)(ji)，嗎啉基(ji)(ji)(ji)，硫嗎啉基(ji)(ji)(ji)，二氫(qing)(qing)-或四(si)氫(qing)(qing)-吡(bi)啶(ding)基(ji)(ji)(ji)，四(si)氫(qing)(qing)吡(bi)喃基(ji)(ji)(ji)，吡(bi)喃基(ji)(ji)(ji)，2H-或4H-吡(bi)喃基(ji)(ji)(ji)，二氫(qing)(qing)-或四(si)氫(qing)(qing)呋(fu)喃基(ji)(ji)(ji)，二氫(qing)(qing)異(yi)噁唑基(ji)(ji)(ji)，吡(bi)咯烷(wan)(wan)(wan)-2-酮-基(ji)(ji)(ji)等。

術語“芳基(C₁-C₆)烷(wan)基(ji)(ji)”是指與直(zhi)鏈或(huo)支鏈烷(wan)基(ji)(ji)連接的芳基(ji)(ji)環，其(qi)中組成的碳原子數在1-6的范圍(wei)內，例如苯基(ji)(ji)甲基(ji)(ji)，苯基(ji)(ji)乙基(ji)(ji)或(huo)苯基(ji)(ji)丙基(ji)(ji)。

術語“烷酰基”是指HC(O)-或烷基羰基基團(例如(C₁-C₆)烷(wan)基(ji)(CO)-)，其(qi)中基(ji)團(tuan)“烷(wan)基(ji)”具(ju)有上述定義的含義。非(fei)限制性實例包括(kuo)甲酰(xian)基(ji)、乙(yi)酰(xian)基(ji)、丙酰(xian)基(ji)、丁酰(xian)基(ji)。

術語“烷氧基”是(shi)指(zhi)通過氧橋(qiao)連(lian)接的(de)指(zhi)定碳數的(de)直鏈(lian)或支(zhi)鏈(lian)烴。

通過類比，衍生的表達(C₃-C₆)雜環烷基氧基和(C₃-C₆)雜環烷基(C₁-C₆)烷氧基是指通過氧橋連接的雜環烷基和鏈接的雜環烷基-烷氧基。這種(C₃-C₆)雜環烷氧基和(C₃-C₆)雜環烷基(C₁-C₆)烷氧(yang)(yang)基(ji)(ji)的非限制性實例(li)分(fen)別(bie)是(哌(pai)(pai)啶(ding)-4-基(ji)(ji))氧(yang)(yang)基(ji)(ji)，1-甲(jia)基(ji)(ji)哌(pai)(pai)啶(ding)-4-基(ji)(ji))氧(yang)(yang)基(ji)(ji)，2-(哌(pai)(pai)啶(ding)-4-基(ji)(ji))乙(yi)氧(yang)(yang)基(ji)(ji)，2-(1-甲(jia)基(ji)(ji)哌(pai)(pai)啶(ding)-4-基(ji)(ji))乙(yi)氧(yang)(yang)基(ji)(ji)和2-(4-嗎(ma)啉代)乙(yi)氧(yang)(yang)基(ji)(ji)。

同樣衍生的表述“(C₁-C₆)氨基烷氧基”是指通過氧橋連接的如上定義的(C₁-C₆)氨基(ji)(ji)烷基(ji)(ji)，非限制性實例是(2-(二甲基(ji)(ji)氨基(ji)(ji))乙氧(yang)基(ji)(ji)。

術語“芳基烷酰基”是指芳基C(O)或芳基烷基羰基基團[例如芳基(C₁-C₆)烷基C(O)-]，其中(zhong)芳基和烷基具有上述(shu)定義(yi)。非限制性實(shi)例表示為苯甲酰(xian)(xian)基、苯基乙(yi)酰(xian)(xian)基、苯基丙酰(xian)(xian)基或苯基丁酰(xian)(xian)基。

表述“飽(bao)和、部分不(bu)飽(bao)和的(de)(de)或(huo)芳族的(de)(de)五元(yuan)或(huo)六(liu)元(yuan)環烷(wan)烴二(er)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)，亞芳基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)-二(er)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)或(huo)雜環-二(er)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)”是指具有五個(ge)或(huo)六(liu)個(ge)元(yuan)素的(de)(de)合適(shi)的(de)(de)鄰位二(er)取代的(de)(de)環烷(wan)烴或(huo)雜環殘(can)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)，包括1,2-亞苯基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)；2,3-，3,4-，4,5-或(huo)5,6-吡啶-二(er)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)；3,4-，4,5-或(huo)5,6-噠嗪(qin)-二(er)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)；4,5-或(huo)5,6-嘧啶-二(er)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)；2,3-吡嗪(qin)二(er)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)；2,3-，3,4-或(huo)4,5-噻(sai)吩-二(er)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)/呋喃-二(er)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)/吡咯-二(er)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)；4,5-咪(mi)唑(zuo)(zuo)-二(er)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)/噁(wu)唑(zuo)(zuo)-二(er)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)/噻(sai)唑(zuo)(zuo)二(er)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)；3,4-或(huo)4,5-吡唑(zuo)(zuo)-二(er)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)/異(yi)噁(wu)唑(zuo)(zuo)二(er)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)/異(yi)噻(sai)唑(zuo)(zuo)-二(er)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)，它們的(de)(de)飽(bao)和或(huo)部分不(bu)飽(bao)和類似物(wu)等(deng)。

本文所用的表述“環系”是指單環或雙環環系，其可以是飽和的、部分飽和的或不飽和的，例如芳基、(C₃-C₇)環烷基、(C₃-C₆)雜(za)環烷基或雜(za)芳(fang)基。

如本文中(zhong)所(suo)使(shi)用(yong)的(de)，術語“基團(tuan)”、“基”或(huo)“片(pian)段(duan)”或(huo)“取(qu)代基”是同義的(de)，并且旨在(zai)表示(shi)可(ke)連(lian)接(jie)于(yu)(yu)鍵或(huo)其(qi)他(ta)片(pian)段(duan)或(huo)分(fen)子(zi)的(de)分(fen)子(zi)的(de)官(guan)能團(tuan)或(huo)片(pian)段(duan)。不在(zai)兩個字(zi)母(mu)或(huo)符號之間的(de)短劃線(xian)(“-”)意在(zai)表示(shi)取(qu)代基的(de)連(lian)接(jie)點(dian)。當以(yi)圖(tu)形表示(shi)時(shi)，環狀官(guan)能團(tuan)(例如式I-1至I-9)中(zhong)的(de)連(lian)接(jie)點(dian)用(yong)位于(yu)(yu)可(ke)用(yong)環原子(zi)之一中(zhong)的(de)點(dian)(“·”表示(shi))，其(qi)中(zhong)所(suo)述官(guan)能團(tuan)可(ke)連(lian)接(jie)到(dao)鍵或(huo)其(qi)他(ta)分(fen)子(zi)片(pian)段(duan)上。

本文中所使用的氧代部分由(O)表示，作為其他常見表示例如(＝O)的替代。因此，就通式而言，本文中的羰基優選表示為-C(O)-，作為其他常見表示例如-CO-，-(CO)-或-C(＝O)-的替代。一般來說，括號中的基團是側鏈基團，不包括在鏈中，并且當認為有用時，使用括號來幫助消除線性化學式的歧義；例如磺酰基-SO₂-也可以表示為-S(O)₂-以消除例(li)如(ru)相對于亞磺酸基團-S(O)O-的歧義(yi)。

當堿性(xing)氨基(ji)(ji)或季銨基(ji)(ji)團存(cun)在于式I化(hua)合物(wu)中時，可存(cun)在選自(zi)氯化(hua)物(wu)，溴化(hua)物(wu)，碘化(hua)物(wu)，三(san)氟乙(yi)(yi)酸(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)，甲酸(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)，硫酸(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)，磷酸(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)，甲磺酸(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)，硝酸(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)，馬(ma)來酸(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)，乙(yi)(yi)酸(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)，檸檬酸(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)，富馬(ma)酸(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)，酒石酸(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)，草酸(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)，琥珀酸(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)，苯甲酸(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)，對(dui)甲苯磺酸(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)，雙羥萘(nai)酸(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)和萘(nai)二磺酸(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)的生理可接(jie)受的陰離(li)子(zi)。同樣，在酸(suan)(suan)(suan)(suan)性(xing)基(ji)(ji)團如COOH基(ji)(ji)團存(cun)在下，也可存(cun)在相應的生理陽離(li)子(zi)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)，例如包括堿金屬或堿土金屬離(li)子(zi)。

本領(ling)域技術人員(yuan)顯而易見的(de)是式(I)化合物(wu)可(ke)以至少包含一個立體中心，即由(IA)中帶有星號(*)的(de)碳原子(zi)表(biao)示，且由此可(ke)以作為光學(xue)立體異構(gou)體存在。

如果(guo)本(ben)發(fa)明(ming)的化(hua)合物(wu)具有(you)至少(shao)一(yi)個立(li)體(ti)中心(xin)，則它(ta)們由此可以作為(wei)對(dui)(dui)映異(yi)構(gou)體(ti)存(cun)在(zai)。如果(guo)本(ben)發(fa)明(ming)的化(hua)合物(wu)具有(you)兩(liang)個或(huo)多個立(li)體(ti)中心(xin)，則它(ta)們還可以作為(wei)非(fei)對(dui)(dui)映異(yi)構(gou)體(ti)存(cun)在(zai)。應當理(li)解，所有(you)這類單(dan)一(yi)對(dui)(dui)映異(yi)構(gou)體(ti)、非(fei)對(dui)(dui)映異(yi)構(gou)體(ti)及其任(ren)意比例(li)的混合物(wu)均被本(ben)發(fa)明(ming)范圍所涵蓋(gai)。基于以基團的優先性為(wei)基礎的Cahn-Ingold-Prelog命名法，分配碳(*)的絕對(dui)(dui)構(gou)型(R)或(huo)(S)。

阻轉異(yi)構體(ti)(ti)(ti)是(shi)由圍繞單(dan)鍵(jian)旋(xuan)轉受阻產生的(de)立體(ti)(ti)(ti)異(yi)構體(ti)(ti)(ti)，其中對選址(zhi)的(de)空間(jian)張力(li)屏障高(gao)至足(zu)以能夠分離構象異(yi)構體(ti)(ti)(ti)(Bringmann G等人，Angew.Chemie中間(jian)體(ti)(ti)(ti)Ed.44(34)、5384-5427，2005.doi：10.1002/anie.200462661)。

Oki定(ding)義的阻轉(zhuan)異構體(ti)為(wei)構象異構體(ti)，其(qi)在指(zhi)定(ding)溫(wen)度下在半衰期(qi)大于1000秒下互(hu)變(Oki M，Topics in Stereochemistry 14，1-82，1983)。

阻(zu)轉異構體不同于其他手性(xing)化(hua)(hua)合(he)物的(de)方(fang)面在(zai)于在(zai)許多(duo)情況下，它們可(ke)(ke)以發生熱平衡(heng)，而(er)手性(xing)異構化(hua)(hua)的(de)其他形式通常僅(jin)可(ke)(ke)能是化(hua)(hua)學上的(de)。

通(tong)過手性拆分法例如(ru)(ru)選(xuan)(xuan)擇(ze)性結晶分離阻(zu)(zu)轉(zhuan)異構(gou)體是(shi)可能的(de)。在(zai)(zai)阻(zu)(zu)轉(zhuan)-對映異構(gou)體選(xuan)(xuan)擇(ze)性或阻(zu)(zu)轉(zhuan)選(xuan)(xuan)擇(ze)性合成中，一(yi)(yi)種(zhong)(zhong)(zhong)阻(zu)(zu)轉(zhuan)異構(gou)體在(zai)(zai)損耗(hao)另一(yi)(yi)種(zhong)(zhong)(zhong)阻(zu)(zu)轉(zhuan)異構(gou)體的(de)情況(kuang)下形成。阻(zu)(zu)轉(zhuan)選(xuan)(xuan)擇(ze)性合成可通(tong)過使用(yong)手性助劑(ji)(ji)進行，如(ru)(ru)Corey Bakshi Shibata(CBS)催(cui)化(hua)劑(ji)(ji)，即一(yi)(yi)種(zhong)(zhong)(zhong)衍生(sheng)自脯氨酸的(de)不對稱(cheng)催(cui)化(hua)劑(ji)(ji)；或在(zai)(zai)異構(gou)化(hua)反應(ying)有利于一(yi)(yi)種(zhong)(zhong)(zhong)阻(zu)(zu)轉(zhuan)異構(gou)體超(chao)過另一(yi)(yi)種(zhong)(zhong)(zhong)阻(zu)(zu)轉(zhuan)異構(gou)體時通(tong)過基于熱(re)力學平衡的(de)方法進行。

式(shi)(I)化合(he)物(wu)的(de)外消旋(xuan)形式(shi)和(he)(he)各阻轉異(yi)構(gou)體(ti)(基(ji)本上不含(han)(han)其相應的(de)對(dui)映異(yi)構(gou)體(ti))和(he)(he)富含(han)(han)立體(ti)異(yi)構(gou)體(ti)的(de)阻轉異(yi)構(gou)體(ti)混合(he)物(wu)包(bao)括在(zai)本發(fa)明范(fan)圍內。

應當理解，下文對式I化(hua)合物(wu)所描述的所有優選基團或實施方案可以彼(bi)此組合并(bing)且(qie)也可以作必要的修改。

在優選的實施方案中，本發明涉及如上定義的式(I)化合物，其中n＝1，R₃具有與上述相同的含義，除了H，R₄是(shi)H，并(bing)且手性碳(*)的絕對構型是(shi)(R)。

在(zai)另一個實(shi)施方案中，碳(*)的(de)優選構型是(S)。

在優選的實施方案中，本發明中所(suo)述(shu)的式(I)化合物以(yi)非對映異(yi)構體(ti)的混合物存在。

第一組優選的化合(he)物是式(I)化合(he)物，其中：

R₃選自H和(C₁-C₆)烷基；

R₄是H；

R，R₁，R₂，m，n，p，Z，Cy和X_1-4如上所定義。

更(geng)優選的一組(zu)化(hua)(hua)合(he)物是式(I)化(hua)(hua)合(he)物，其中：

R₃選自H和(C₁-C₆)烷基；

R₄是H；

Cy是選自I-1至I-9的雜芳基，其中(I-1)是3H-嘌呤-3-基，(I-2)是9H-嘌呤-9-基，(I-3)是9H-嘌呤-6-基，(I-4)是1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基，(I-5)是6-氧代-5H-,6H,7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基，(I-6)是嘧啶-4-基，(I-7)是嘧啶-2-基，(I-8)是吡嗪-2-基，(I-9)是1,3,5-三嗪-2-基；它們各自任選且獨立地被一個或多個基團取代，所述基團選自鹵素，-OH，-NR₁₉R₂₀，-CH₂NR₁₉R₂₀，-CN，-CH(O)，-CH＝NOH，-C(O)NR₁₉R₂₀，-C(O)OR₂₁，(C₁-C₆)烷基，(C₁-C₆)鹵代烷基，(C₁-C₆)羥基烷基，(C₂-C₆)烯基，(C₂-C₆)炔基，(C₂-C₆)羥基炔基，芳基，雜芳基和(C₃-C₆)雜環烷基，它們各自進而任選且獨立地被一個或多個基團取代，所述基團選自-OH，鹵素，-CN，-S(O)₂NR^IR^III，-NR^IIIS(O)₂R^II，-NR^IR^III，(C₁-C₆)烷基，(C₁-C₆)鹵代烷基，(C₁-C₆)羥基烷基，(C₁-C₆)烷氧基，芳基，雜芳基，(C₃-C₆)雜環烷基；所(suo)有其(qi)他變量如上(shang)所(suo)定義(yi)，

及其藥學上(shang)可接受的鹽。

I-1至I-9可以(yi)如下圖(tu)示

如上(shang)所述(shu)，當圖(tu)形表(biao)示(shi)(shi)時(shi)，單價符號“·”位(wei)于(yu)可用環(huan)原子之一(yi)上(shang)，表(biao)示(shi)(shi)官(guan)能團可連(lian)(lian)接到鍵或分子的其他(ta)片(pian)段。這不(bu)是(shi)將(jiang)范圍僅限于(yu)圖(tu)形表(biao)示(shi)(shi)的結構；本發(fa)明還(huan)包(bao)括官(guan)能團中(zhong)連(lian)(lian)接點的其他(ta)化學上(shang)可接受的定位(wei)。

優選的芳基，雜芳基，(C₃-C₆)雜環烷基(ji)(ji)基(ji)(ji)團(tuan)是苯基(ji)(ji)，吡啶基(ji)(ji)，噻(sai)唑(zuo)基(ji)(ji)和(he)四唑(zuo)基(ji)(ji)基(ji)(ji)團(tuan)，一些特別優選的(de)是3-氟-5-羥基(ji)(ji)苯基(ji)(ji)，2-氨基(ji)(ji)-1,3-噻(sai)唑(zuo)-5-基(ji)(ji)，5-羥基(ji)(ji)吡啶-3基(ji)(ji)，1-甲基(ji)(ji)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基(ji)(ji)；對應于以(yi)下報(bao)告的(de)結構(gou)(CHEMAXON 6.0.4名稱(cheng)結構(gou)工具)。

在一個實施方案中:

X₁，X₂，X₃和X₄全部是CH基團；

R選自C₁-C₆烷基如甲基，C₁-C₆鹵代(dai)烷基(ji)如三氟甲基(ji)，和鹵素，更(geng)優選氟，氯和溴；

R₁選自氫，C₂-C₆炔基如3-戊-1-炔-1-基，C₂-C₆氨基炔基如3-二甲基氨基丙-1-炔-1-基和C₂-C₆羥基炔基如3-羥基丙-1-炔-1-基，芳基如苯基，雜芳基如吡啶基，吡嗪基，噻吩基和噻唑基，C₃-C₆雜環烷基如3,6-二氫-2H-吡喃-4-基，1,2,3,6-四氫吡啶-4-基，吡咯烷-1-基-2-酮和4-甲基哌嗪-1-基-2-酮，基團-(CH₂)_nN₂₂N₂₃如4-嗎啉代甲基，2-甲基-2,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-基甲基，9-甲基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基}甲基，7-甲基-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-2-基}甲基和5-甲基-八氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]甲基，其中芳基和雜芳基各自可以任選地被一個或兩個獨立地選自以下的基團取代：鹵素如氯和氟，氰基，(C₁-C₆)烷基如甲基，-C(O)NR₁₂R₁₃如4-嗎啉代羰基，(C₃-C₆)雜環烷基如1-甲基吡咯烷-1-基，-NR₂₂R₂₃如二甲基氨基，-(CH₂)nR₂₂R₂₃如2-二甲基氨基甲基，N,N-雙(2-羥基乙基)氨基，4-嗎啉代甲基，2-(4-嗎啉代)乙基，1-吡咯烷甲基和(4-甲基哌嗪-i-基)甲基，(C₃-C₆)雜環烷氧基如1-甲基哌啶-4-基-氧基，(C₃-C₆)雜環烷基(C₁-C₆)烷氧基如2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙(yi)氧基，2-(4-嗎啉代)乙(yi)氧基，2-二(er)甲基氨基乙(yi)氧基和2-(1-甲基哌啶-4-基)乙(yi)氧基；

R₂選自氫，氰基，(C₁-C₆)鹵代烷基(ji)(ji)如三氟(fu)甲(jia)基(ji)(ji)，芳基(ji)(ji)如苯(ben)基(ji)(ji)，其任選地被鹵素如氟(fu)和甲(jia)基(ji)(ji)取代，雜(za)芳基(ji)(ji)如吡(bi)啶基(ji)(ji)；

R₃選自H和(C₁-C₆)烷基如甲基和乙基；

R₄是H；

Cy是選自下組(zu)的雜芳基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)：9H-嘌呤(ling)-6-胺-9-基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)，3H-嘌呤(ling)-6-胺-3-基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)，9H-嘌呤(ling)-6-基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)，4-氨(an)(an)(an)(an)(an)(an)(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)-5-氰基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)嘧(mi)(mi)(mi)(mi)(mi)(mi)啶(ding)(ding)(ding)(ding)(ding)-6-基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)，4-氨(an)(an)(an)(an)(an)(an)(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)-5-甲(jia)酰(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)嘧(mi)(mi)(mi)(mi)(mi)(mi)啶(ding)(ding)(ding)(ding)(ding)-6-基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)，4-氨(an)(an)(an)(an)(an)(an)(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)-5-溴嘧(mi)(mi)(mi)(mi)(mi)(mi)啶(ding)(ding)(ding)(ding)(ding)-6-基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)，4-氨(an)(an)(an)(an)(an)(an)(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)-5-三氟(fu)(fu)甲(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)嘧(mi)(mi)(mi)(mi)(mi)(mi)啶(ding)(ding)(ding)(ding)(ding)-6-基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)，4-氨(an)(an)(an)(an)(an)(an)(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)-5-甲(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)嘧(mi)(mi)(mi)(mi)(mi)(mi)啶(ding)(ding)(ding)(ding)(ding)-6-基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)，4-氨(an)(an)(an)(an)(an)(an)(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)-5-(N-甲(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)(an)(an)(an)(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)甲(jia)酰(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji))嘧(mi)(mi)(mi)(mi)(mi)(mi)啶(ding)(ding)(ding)(ding)(ding)-6-基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)，4-氨(an)(an)(an)(an)(an)(an)(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)-5-氨(an)(an)(an)(an)(an)(an)(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)甲(jia)酰(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)嘧(mi)(mi)(mi)(mi)(mi)(mi)啶(ding)(ding)(ding)(ding)(ding)-6-基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)，4-氨(an)(an)(an)(an)(an)(an)(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)-5-羧基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)嘧(mi)(mi)(mi)(mi)(mi)(mi)啶(ding)(ding)(ding)(ding)(ding)-6-基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)，2-氨(an)(an)(an)(an)(an)(an)(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)-3-吡(bi)(bi)(bi)(bi)(bi)(bi)(bi)嗪基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)，4-氨(an)(an)(an)(an)(an)(an)(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)-5-羥(qian)(qian)(qian)(qian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)甲(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)嘧(mi)(mi)(mi)(mi)(mi)(mi)啶(ding)(ding)(ding)(ding)(ding)-6-基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)，4-氨(an)(an)(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m是1；

n是1；

p是1；

Z不存在或選自-NH-或-NHC(O)-；

并(bing)且所有(you)其(qi)他(ta)變量如上所定(ding)義。

第(di)二組優選(xuan)的化合(he)物是式(shi)(I)，其中：

R₃是甲基；

R₄是H；

Cy是1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基，其任選且獨立地被一個或多個基團取代，所述基團選自-NR₁₉R₂₀和(he)芳(fang)基(ji)，其任選(xuan)被一個(ge)或多個(ge)基(ji)團(tuan)取代(dai)，所(suo)述基(ji)團(tuan)選(xuan)自OH和(he)鹵素；

及其(qi)藥(yao)學上可接受的鹽。

更優選(xuan)的一(yi)組(zu)化合物是(shi)式(I)，其(qi)中(zhong)：

R₁選(xuan)自(zi)4-嗎啉代甲(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)，2-甲(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)-2,9-二(er)(er)氮雜(za)螺(luo)[5.5]十(shi)一(yi)烷-9-基(ji)(ji)(ji)(ji)}甲(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)，9-甲(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)-3,9-二(er)(er)氮雜(za)螺(luo)[5.5]十(shi)一(yi)烷-3-基(ji)(ji)(ji)(ji)}甲(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)，7-甲(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)-2,7-二(er)(er)氮雜(za)螺(luo)[3.5]壬-2-基(ji)(ji)(ji)(ji)}甲(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)和5-甲(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)-八氫吡咯并(bing)[3,4-c]吡咯-2-基(ji)(ji)(ji)(ji)]甲(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)；

R₃是甲基；

R₄是H；

CY是1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基(I-4)，其在4位被-NH₂取代并(bing)且在(zai)3位被3-氟(fu)-5-羥基(ji)苯基(ji)取代；

或其藥學上(shang)可接受的鹽。

根據具體實施方案，本發(fa)明提供了下表中所列(lie)的(de)化(hua)合物及其藥學(xue)上可接(jie)受的(de)鹽。

包括所(suo)(suo)有上文列出的化合物的式(I)化合物通常(chang)可以根據下面所(suo)(suo)示的方(fang)案概(gai)述的方(fang)法(fa)使用(yong)本(ben)領域技術(shu)人員可以容(rong)易(yi)地應用(yong)的一(yi)般已知的方(fang)法(fa)或稍微修(xiu)改的方(fang)法(fa)來(lai)制(zhi)備。

以(yi)下方(fang)案中描述和報(bao)道的制(zhi)備方(fang)法不應視為限制(zhi)可用于制(zhi)備本(ben)發明(ming)化合(he)物的合(he)成方(fang)法的范(fan)圍。

方案(an)(an)1-4連同(tong)下文(wen)方案(an)(an)5-11一(yi)(yi)般性地涵蓋(gai)了本發明(ming)化(hua)合物的(de)合成方法。所述(shu)方法是特別有利(li)的(de)，因為它們(men)易于通過(guo)本領域技術人(ren)員已知的(de)任何(he)適當的(de)變體(ti)進行適當的(de)調節，以獲得所需(xu)的(de)任何(he)本發明(ming)化(hua)合物。這些(xie)變體(ti)包括在本發明(ming)的(de)范圍內。當具(ju)體(ti)細節或步驟不同(tong)于一(yi)(yi)般方案(an)(an)時，其(qi)已在具(ju)體(ti)實施例和/或另外(wai)的(de)方案(an)(an)中詳述(shu)。

方案1

該方案提供了用于制備式(4a)化合物的合成路線，其中X₁＝X₂＝X₃＝X₄＝CH，R(p)是如上所定義的變量，且烷基是(C₁-C₆)烷基。

其中X₁＝X₂＝X₃＝X₄＝CH的式(3a)化合物可根據方案1通過式(1)化合物與丙烯酸烷基酯(2)的反應來制備。典型的反應條件包括使式(1)的吡啶-2-甲醛(其中X₁＝X₂＝X₃＝X₄＝CH)與丙(bing)烯(xi)酸(suan)烷基(ji)酯(zhi)(2)如(ru)丙(bing)烯(xi)酸(suan)乙基(ji)酯(zhi)在堿(jian)如(ru)DABCO存在下(xia)，在溶劑如(ru)二噁(wu)烷和水(shui)的混合物中，在適(shi)當的溫(wen)度例(li)如(ru)室溫(wen)下(xia)反應。式(1)的醛是可商購的或根據文(wen)獻中描述的眾所周知的方法來制備。

其中X₁＝X₂＝X₃＝X₄＝CH的式(4a)化合物可根據方案1通過式(3a)化合物與乙酸酐的反應來制備。典型的反應條件包括使式(3a)化合物(其中X₁＝X₂＝X₃＝X₄＝CH)在(zai)乙(yi)酸(suan)酐(gan)中在(zai)適當的溫度例如130℃下在(zai)熱或微波(bo)加熱條件下加熱反應。

方案2

該方案提供了用于制備式(4c)化合物的合成路線，其中X₁＝N，X₂＝X₃＝X₄＝CH，R(p)是如上所定義的變量，且烷基是(C₁-C₆)烷基。

其中X₁＝N，X₂＝X₃＝X₄＝CH的式(4b)化合物可通過水解其中X₁＝N，X₂＝X₃＝X₄＝CH的(de)(de)式(5)化(hua)合(he)物來制備。典(dian)型的(de)(de)水(shui)解條(tiao)件包括(kuo)使式(5)化(hua)合(he)物與金屬氫(qing)氧化(hua)物如KOH在水(shui)中的(de)(de)溶液在適當(dang)的(de)(de)溫度(du)(du)例如60℃下(xia)反應，然(ran)后加入(ru)HCl，在適當(dang)的(de)(de)溫度(du)(du)例如80℃下(xia)加熱。式5的(de)(de)化(hua)合(he)物可以(yi)根據J.Mat.Chem.，1999，9，2133-2188中所報(bao)道的(de)(de)方法來制備。

其中X₁＝N，X₂＝X₃＝X₄＝CH的(de)式(shi)(4c)化(hua)合物(wu)可通過式(shi)(4b)化(hua)合物(wu)與合適的(de)醇的(de)反(fan)應來制備。典(dian)型的(de)反(fan)應條件包括使式(shi)(4b)化(hua)合物(wu)與醇如MeOH在催化(hua)量(liang)的(de)硫酸存(cun)在下，在適當(dang)的(de)溫(wen)度如在80℃下加(jia)熱(re)反(fan)應。

方案3

該方案提供了用于制備式(6)化合物的合成路線，其中X₁＝X₂＝X₃＝X₄＝CH，且R(p)是如上所定義的變量。

其中X₁＝X₂＝X₃＝X₄＝CH的式(3b)化合物可根據方案3通過其中X₁＝X₂＝X₃＝X₄＝CH的式(1)化合物與丙烯腈的反應來制備。典型的反應條件包括使式(1)的吡啶-2-甲醛與丙烯腈在堿如DABCO存在下，在適當的溫度例如0℃下反應。式(1)的醛是可商購的或根據文獻中描述的眾所周知的方法來制備。其中X₁＝X₂＝X₃＝X₄＝CH的(de)(de)式(6)化合物(wu)可(ke)根據(ju)方案3通(tong)過式(3b)化合物(wu)與乙(yi)酸酐的(de)(de)反(fan)應來制備。典型的(de)(de)反(fan)應條件包(bao)括(kuo)使式(3b)化合物(wu)在乙(yi)酸酐中(zhong)在適當(dang)的(de)(de)溫度例(li)如130℃下，在微(wei)波加熱(re)(re)條件下加熱(re)(re)反(fan)應。

方案4

該方案提(ti)供了用于(yu)制備式(10a，b，c，d)和(13a，b，c，d)化合物的(de)合成路線(xian)，其中所有變(bian)量如上文所述，且Hal為鹵素原子。

其中X₁＝X₂＝X₃＝X₄＝CH的式(4a)化合物或其中X₁＝N，X₂＝X₃＝X₄＝CH的(de)式(shi)(4c)化(hua)合物可通過與適當的(de)N-鹵代(dai)琥(hu)珀(po)(po)酰(xian)亞(ya)(ya)胺如N-氯代(dai)琥(hu)珀(po)(po)酰(xian)亞(ya)(ya)胺或N-碘代(dai)琥(hu)珀(po)(po)酰(xian)亞(ya)(ya)胺或N-溴代(dai)琥(hu)珀(po)(po)酰(xian)亞(ya)(ya)胺在極性(xing)溶劑如乙腈(jing)中，在適當的(de)溫度如0℃至室(shi)溫下(xia)反應而轉化(hua)成式(shi)(7a)化(hua)合物。

式(shi)(shi)(4a)化合物可(ke)以例如通過與溴在極性(xing)非質子溶劑如DCM中(zhong)，在適(shi)當的(de)溫度(du)例如-78℃下反應(ying)而轉化成式(shi)(shi)(7b)化合物。

式(8a)化合物可通過其中X₁＝X₂＝X₃＝X₄＝CH的式(4a)化合物或其中X₁＝N，X₂＝X₃＝X₄＝CH的式(4c)化合物與合適的芳基鹵化物或雜芳基鹵化物在Heck交叉偶聯條件下反應來制備。典型的Heck反應條件包括使式(4a)化合物與芳基鹵化物或雜芳基鹵化物在Pd催化劑如Pd(OAc)₂與三烷基膦配體如三環戊基膦四氟硼酸鹽或PdCl₂(PPh₃)₂存在下，使用堿如Cs₂CO₃或乙酸鉀，在(zai)合適的溶劑如甲苯或NMP與水(shui)中，在(zai)適當的溫(wen)度如100℃-130℃下反應。

可供選擇地，式(8a)化合物可以通過使式(7a)化合物在交叉偶聯反應(如Suzuki交叉偶聯，或Stille交叉偶聯，或Ullmann交叉偶聯，或Sonogashira交叉偶聯)中反應來制備。典型的Suzuki交叉偶聯條件包括使式(7a)化合物與合適的硼酸或硼酸酯在Pd催化劑如[1,1'-雙(二叔丁基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)存在下，使用堿如磷酸二氫鉀和磷酸鉀，在水和有機溶劑如二噁烷的混合物中，在適當的溫度如65℃下反應。典型的Stille交叉偶聯條件包括使式(7a)化合物與合適的有機錫試劑在Pd催化劑如PdCl₂(PPh₃)₂存在下，在極性溶劑如二噁烷中，在適當的溫度如65℃-90℃下反應。典型的Ullmann條件包括使式(7a)化合物與合適的酰胺在CuI與配體如N,N'-二甲基乙二胺和堿如碳酸銫或K₃PO₄存在下,在極性溶劑如DMF中，在適當的溫度例如65℃下反應。典型的Sonogashira交叉偶聯條件包括使式(7a)化合物與適當的末端炔在CuI和Pd催化劑如PdCl₂(PPh₃)₂存在下，在極性溶劑例如DMF與烷基胺如二乙胺的混合物中，在適當的溫度如室溫下反應。可以進行進一步的保護步驟以根據Greene's Protective Groups in Organic Synthesis中報道的一般方案在OH或NH或NH₂部分上引入保護基。

式(8b)化合物可通過使式(7b)化合物在交叉偶聯反應如Suzuki交叉偶聯或Stille交叉偶聯中反應來制備。典型的Suzuki交叉偶聯條件包括使式(7b)化合物與合適的硼酸或硼酸酯或環硼氧烷在Pd催化劑如[1,1'-雙(二叔丁基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)或Pd(PPh₃)₄存在下，使用堿如磷酸二氫鉀和磷酸鉀或碳酸鉀，在水和有機溶劑如二噁烷的混合物中，在適當的溫度如65℃-110℃下反應。典型的Stille交叉偶聯條件包括使式(7b)化合物與合適的有機錫試劑在Pd催化劑如Pd(PPh₃)₄存在下(xia)(xia)，在適(shi)當的溶劑(ji)或溶劑(ji)如甲苯和甲醇的混合物中(zhong)，在適(shi)當的溫度如80℃-110℃下(xia)(xia)反應。

式(8c)化合物可通過可商購的其中X₁＝X₂＝X₃＝X₄＝CH的式(4d)化合物與合適的芳基鹵化物或雜芳基鹵化物在Heck交叉偶聯條件下反應來制備。典型的Heck反應條件包括使式(4d)化合物與芳基鹵化物或雜芳基鹵化物在Pd催化劑例如Pd(OAc)₂與三烷基膦配體例如三環戊基膦四氟硼酸鹽存在下，使用堿例如Cs₂CO₃，在合適的溶劑如甲苯中，在適當的溫度(du)如130℃下(xia)反(fan)應(ying)。

式(9a)化合物可通過使式(6)化合物與合適的芳基鹵化物或雜芳基鹵化物在Heck交叉偶聯條件下反應來制備。典型的Heck反應條件包括使式(6)化合物與芳基鹵化物或雜芳基鹵化物在Pd(II)催化劑如Pd(OAc)₂與三烷基膦配體例如三環戊基膦四氟硼酸鹽存在下，使用堿如Cs₂CO₃，在合(he)適的溶劑如(ru)甲苯中，在適當(dang)的溫度如(ru)130℃下反應。

式(10a，b，c，d)化合物可分別通過還原式(8a，b，c)和(4a)化合物來制備。典型的還原條件包括使式(8a，b，c)或(4a)化合物與DIBAL在合適的極性非質子溶劑如DCM中，在適當的溫度如-78℃下反應，或與LiBH₄在合適的溶劑如THF與MeOH中，在適當的溫度如50℃下反應，或與NaBH₄在質子溶劑如(ru)MeOH中，在適當的溫度如(ru)0℃下反(fan)應。

可供選擇地，式(10d)化合物可通過式(11a)化合物與合適的格氏試劑的反應來制備。典型的反應條件包括使式(11a)化合物與合適的烷基鎂鹵化物如甲基溴化鎂在極性非質子溶劑如THF中，在適當的溫度如0℃下反應。式(11a)化合物可通過氧化式(10a)化合物來制備。典型的氧化條件包括使式(10a)化合物與氧化體系例如MnO₂在DCM中，在適當的溫度如50℃下反應。

式(shi)(shi)(12a，b，c)化(hua)合物(wu)可分(fen)別(bie)通(tong)過(guo)式(shi)(shi)(10a，b，d)化(hua)合物(wu)與(yu)二(er)苯基磷酰(xian)基疊氮化(hua)物(wu)的(de)反(fan)應(ying)來制備。典型的(de)反(fan)應(ying)條件(jian)包(bao)括使式(shi)(shi)(10a，b，d)化(hua)合物(wu)與(yu)二(er)苯基磷酰(xian)基疊氮化(hua)物(wu)在堿如DBU存在下(xia)，在極性非質子溶劑如THF中，在適當的(de)溫度(du)如0℃-室溫下(xia)反(fan)應(ying)。

式(shi)(13a，b，c)化合物可分別通過在(zai)Staudinger還(huan)原(yuan)條(tiao)件(jian)下還(huan)原(yuan)式(shi)(12a，b，c)化合物來(lai)制備(bei)。典型的(de)反應(ying)條(tiao)件(jian)包(bao)括使式(shi)(12a，b，c)化合物與三芳基膦(lin)如(ru)三苯基膦(lin)在(zai)合適(shi)(shi)的(de)極性非(fei)質子溶劑如(ru)THF中，在(zai)適(shi)(shi)當的(de)溫度(du)例如(ru)室溫下反應(ying)，并(bing)隨后加(jia)入水并(bing)在(zai)適(shi)(shi)當的(de)溫度(du)例如(ru)室溫至50℃下攪拌。

可供選擇地，式(13a)化合物可通過使式(9a)化合物與適當的格氏試劑反應并還原所得加合物來制備。典型地式(9a)化合物可以與烷基鹵化鎂例如MeMgBr或EtMgBr在極性非質子溶劑如THF中，在適當的溫度如100℃下在微波加熱下反應，然后所得的加合物可以用合適的氫化物例如NaBH₄在合適的(de)溶劑(ji)如MeOH中，在適當的(de)溫度(du)例如0℃至室(shi)溫下還(huan)原(yuan)。

式(13d)化合物可通過還原式(6)化合物來制備。典型的反應條件包括用氫化物試劑如LiAlH₄在極性非(fei)質子溶(rong)劑(ji)如THF中，在適當的(de)溫度下還原式(shi)(6)化合物。

方案4a

該方案提供了用于制備式(8c1)化合物的合成路線，其中X₁＝X₂＝X₃＝X₄＝CH且烷基＝甲基，其中(zhong)所有變量(liang)如上所述。

在一些情況下，式(8c1)化合物可通過使其中X₁＝X₂＝X₃＝X₄＝CH且烷基(ji)＝甲(jia)基(ji)的(de)式(8a)化合(he)物與三甲(jia)基(ji)鋁和N,N'-二甲(jia)基(ji)乙二胺在合(he)適的(de)溶(rong)劑(ji)如(ru)甲(jia)苯中，在適當(dang)的(de)溫度(du)如(ru)加熱至回流下反(fan)應來制備。

根據(ju)方(fang)案4，通式8c如8c1的(de)化合物(wu)可通過(guo)還原(yuan)步驟轉化成醇(chun)10d。

方(fang)案4a已經用于制備實施例125的化(hua)合物。

方案4b

該方案提供了用于制備式(8b1)化合物的合成路線，其中X₁＝X₂＝X₃＝X₄＝CH且R₂＝CF₃，且所有(you)變量(liang)如上所述。

在一些情況下，其中X₁＝X₂＝X₃＝X₄＝CH且Hal＝Br的式(7b)化合物例如通過與KI和CuI在極性非質子溶劑如DMF中，在適當的溫度例如130℃下反應(步驟1)，可以轉化成其中X₁＝X₂＝X₃＝X₄＝CH且Hal＝I的式(shi)(7b1)化合物。

其中X₁＝X₂＝X₃＝X₄＝CH且R₂＝CF₃的(de)(de)式(8b1)化(hua)(hua)(hua)合(he)物(wu)可通過式(7b1)化(hua)(hua)(hua)合(he)物(wu)與三甲(jia)基(三氟甲(jia)基)硅烷在(zai)(zai)KF和CuI存在(zai)(zai)下，在(zai)(zai)合(he)適(shi)的(de)(de)極性非(fei)質(zhi)子溶劑如DMF和NMP的(de)(de)混(hun)合(he)物(wu)中，在(zai)(zai)適(shi)當的(de)(de)溫度如在(zai)(zai)室溫下的(de)(de)三氟甲(jia)基化(hua)(hua)(hua)反(fan)應來制備(步驟2)。根(gen)據方案5，化(hua)(hua)(hua)合(he)物(wu)8b1(通式8b的(de)(de)具體實例)可通過Heck步驟至8d，還原步驟至醇10e，氧化(hua)(hua)(hua)步驟至醛11b，以及(ji)最后通過與合(he)適(shi)的(de)(de)格氏試劑反(fan)應轉化(hua)(hua)(hua)成(cheng)醇10f，而轉化(hua)(hua)(hua)成(cheng)醇10f。

方案4b已(yi)經用于制備實施例124的化合物。

方案4c

該方案提供了用于制備其中X₁＝X₂＝X₃＝X₄＝CH且R₁＝-NR₁₂R₁₃的式(10a1)化合物的合成路線，其中R₁₂和R₁₃可以連接形成如上(shang)所(suo)(suo)解釋的(de)環，所(suo)(suo)有其他(ta)變量如上(shang)所(suo)(suo)述。

其中X₁＝X₂＝X₃＝X₄＝CH且R₁＝NR₁₂R₁₃的(de)式(17)化合(he)(he)(he)物(wu)可通過水解(jie)式(8a)化合(he)(he)(he)物(wu)來制備。典(dian)型的(de)水解(jie)條(tiao)件包括使(shi)式(8a)化合(he)(he)(he)物(wu)與金(jin)屬氫氧化物(wu)如(ru)LiOH在水和合(he)(he)(he)適的(de)溶劑如(ru)THF的(de)混合(he)(he)(he)物(wu)中(zhong)，在適當的(de)溫度(du)例如(ru)60℃下反應(ying)(步驟2)。

其中X₁＝X₂＝X₃＝X₄＝CH且R₁＝NR₁₂R₁₃的式(10a1)化合物可通過還原式(17)化合物來制備。典型的還原條件包括使式(17)化合物與合適的還原體系例如NaBH₄和BF₃·Et₂O在合適的(de)極(ji)性非質(zhi)子(zi)溶劑如(ru)THF中，在適當的(de)溫(wen)度如(ru)10℃至室溫(wen)的(de)溫(wen)度下反應(步驟(zou)3)。

根據(ju)方案4，通式(shi)10a如10a1化合物(wu)可通過(guo)氧化成(cheng)醛11a，最后通過(guo)與合適的格氏試劑反應轉化成(cheng)醇10d，而轉化成(cheng)醇10d。

方案4c已(yi)經用于制備(bei)實施例132的(de)化(hua)合物。

方案4d

該方案提供了用于制備式(8a3)化合物的合成路線，其中X₁＝X₂＝X₃＝X₄＝CH且R₁＝雜芳基，該雜芳基是被-(CH₂)₂NR₂₂R₂₃N-取(qu)代的1,2-二氫(qing)吡啶-4-基-2-酮，且所(suo)有變量如上所(suo)述(shu)。

其中X₁＝X₂＝X₃＝X₄＝CH的式(8a1)化合物可通過Heck交叉偶聯由式(4a)化合物來制備。典型的條件包括使式(4a)化合物與合適的芳基或雜芳基鹵化物如4-氯-2-甲氧基吡啶在Pd催化劑如Pd(OAc)₂與三烷基膦配體例如三環戊基膦四氟硼酸鹽存在下，使用堿如Cs₂CO₃，在合適的溶劑如甲苯中，在適當的溫度例如130℃下反應(步驟1)。其中X₁＝X₂＝X₃＝X₄＝CH的式(8a2)化合物可以從式(8a1)化合物使用脫甲基反應來制備。脫甲基化步驟的典型反應條件包括使式(8a1)化合物與Me₃SiI在合適的極性非質子溶劑如乙腈中，在適當的溫度如60℃下反應(步驟2)。其中X₁＝X₂＝X₃＝X₄＝CH的式(8a3)化合物可以由式(8a2)化合物用烷基化反應來制備。用于烷基化步驟的典型反應條件包括使式(8a3)化合物與合適的氨基烷基鹵化物如2-氯-N,N-二甲基乙胺鹽酸鹽在堿如K₂CO₃存在下，在合(he)適的(de)極(ji)性非質子(zi)溶劑如(ru)丙(bing)酮中，在適當的(de)溫(wen)度如(ru)50℃下反應(ying)，得到化合(he)物8a3(步(bu)(bu)驟3)。根據方案4，通(tong)式8a如(ru)8a3化合(he)物可通(tong)過還原步(bu)(bu)驟至醇10a，氧化步(bu)(bu)驟至醛11a，和最(zui)后通(tong)過與合(he)適的(de)格氏試劑反應(ying)轉化成(cheng)醇10d，而(er)轉化成(cheng)醇10d。

方案4d已經(jing)用(yong)于(yu)制備實(shi)施例(li)121，122和133的化(hua)合物。

方案4e

該方案提供了用于制備式(8a6)化合物的合成路線，其中X₁＝X₂＝X₃＝X₄＝CH且R₁＝雜芳基，該雜芳基是被-(CH₂)₂NR₂₂R₂₃N-取代的2,3-二氫(qing)噠嗪-6-基-3-酮，所(suo)有(you)的變量如上所(suo)述。

其中X₁＝X₂＝X₃＝X₄＝CH的式(8a4)化合物可以由式(4a)化合物在Friedel Crafts反應條件下來制備。典型的反應條件包括使式(4a)化合物與3,6-二氯噠嗪在AlCl₃存在(zai)下，在(zai)合適(shi)的極性非(fei)質(zhi)子(zi)溶劑如(ru)二氯乙(yi)烷中(zhong)，在(zai)適(shi)當的溫度例如(ru)80℃下反應(ying)(步驟1)。

其中X₁＝X₂＝X₃＝X₄＝CH的式(shi)(8a5)化(hua)合物可通(tong)過(guo)在(zai)適當的溫度例如加熱至(zhi)回流下，用乙酸(suan)和乙酸(suan)鈉水解式(shi)(8a4)化(hua)合物來(lai)制(zhi)備(bei)(步驟2)。

其中X₁＝X₂＝X₃＝X₄＝CH的式(8a6)化合物可通過如下方式來制備(步驟3，方法A)：在堿如K₂CO₃存在下，在合適的極性非質子溶劑如DMF中，在適當的溫度例如60℃下，用1-溴-2-氯乙烷使式(8a5)化合物烷基化，然后與合適的仲胺例如吡咯烷或1-甲基哌嗪在堿例如K₂CO₃和KI存在下，在合適的極性非質子溶劑如乙腈中，在適當的溫度例如85℃下反應。可供選擇地，式(8a6)化合物可通過如下方式來制備(步驟3，方法B)：在堿如K₂CO₃存在(zai)下，在(zai)合適的極性非質子溶劑(ji)(ji)如(ru)(ru)(ru)DMF中，在(zai)適當(dang)的溫度例(li)如(ru)(ru)(ru)室溫下，用合適的氨基(ji)(ji)烷基(ji)(ji)鹵化(hua)(hua)(hua)物如(ru)(ru)(ru)4-(2-氯乙基(ji)(ji))嗎啉鹽(yan)酸鹽(yan)使式(shi)(8a5)化(hua)(hua)(hua)合物烷基(ji)(ji)化(hua)(hua)(hua)。根據方案4，通(tong)(tong)式(shi)8a如(ru)(ru)(ru)8a6化(hua)(hua)(hua)合物可通(tong)(tong)過(guo)還(huan)原(yuan)步(bu)驟(zou)至(zhi)醇(chun)10a，氧化(hua)(hua)(hua)步(bu)驟(zou)至(zhi)醛11a，和(he)最后(hou)通(tong)(tong)過(guo)與合適的格氏試劑(ji)(ji)反應(ying)轉(zhuan)化(hua)(hua)(hua)成醇(chun)10d，而轉(zhuan)化(hua)(hua)(hua)成醇(chun)10d。

方案(an)4e已經用于制備實施例134，135和136的化(hua)合物(wu)。

方案4f

該方案提供了用于制備式(8a7)化合物的合成路線，其中X₁＝X₂＝X₃＝X₄＝CH且R₁＝雜芳基，該雜芳基是被基團-O烷基取代的噠嗪，所述-O烷基選自進一步任選取代的(C₁-C₆)烷氧基，(2-(二甲基氨基)乙氧基，(C₃-C₆)雜環烷基氧基或(C₃-C₆)雜環烷基(C₁-C₆)烷氧基。

其中X₁＝X₂＝X₃＝X₄＝CH的式(8a7)化合(he)物可通過式(8a4)化合(he)物與合(he)適的醇(chun)在堿如叔丁醇(chun)鉀存在下(xia)，在極性非質子溶(rong)劑如THF中，在適當的溫度例(li)如室溫下(xia)進行親核芳族取代來制備(方法A)。

可(ke)供選擇地，式(8a7)化合(he)(he)物可(ke)通(tong)過(guo)對應(ying)于式(8a4)化合(he)(he)物的羧酸(suan)與合(he)(he)適(shi)(shi)的醇進(jin)行親核(he)芳族(zu)取代，然后與醇如MeOH在(zai)(zai)硫酸(suan)存在(zai)(zai)下(xia)，在(zai)(zai)適(shi)(shi)當的溫度(du)例如80℃下(xia)進(jin)行Fischer酯化來(lai)制備(方法B)。根據方案4，通(tong)式8a如8a7化合(he)(he)物可(ke)通(tong)過(guo)還原步驟至(zhi)醇10a，氧(yang)化步驟至(zhi)醛(quan)11a，和最后通(tong)過(guo)與合(he)(he)適(shi)(shi)的格氏試劑反應(ying)轉(zhuan)化成醇10d，而(er)轉(zhuan)化成醇10d。

方案4f已經用于制備(bei)實施(shi)例137，138，139和(he)140的(de)化合物。

方案4g

該方案提供了用于制備其中X₁＝X₂＝X₃＝X₄＝CH且Y＝H的式(8a9)化合物，或其中X₁＝X₂＝X₃＝X₄＝CH且Y＝R₂的(de)式(8d1)化合物(方案5中式8d化合物的(de)具體實例)，所有(you)變(bian)量如上所述。

其中X₁＝X₂＝X₃＝X₄＝CH且Y＝H的式(8a8)化合物可通過式(4a)化合物的Vilsmeier甲酰化來制備。類似地，其中X₁＝X₂＝X₃＝X₄＝CH且Y＝R₂的式(18)化合物可通過式(8b)化合物的Vilsmeier甲酰化來制備。典型的Vilsmeier反應條件包括使式(4a)或(8b)化合物與DMF和POCl₃在(zai)(zai)合適的極(ji)性非質子溶劑(ji)如DCM中，在(zai)(zai)適當的溫(wen)度(du)如0℃至室溫(wen)下反應(ying)(步(bu)驟1)。

其中X₁＝X₂＝X₃＝X₄＝CH且Y＝H的式(8a9)化合物可通過式(8a8)化合物的還原氨基化來制備。類似地，其中X₁＝X₂＝X₃＝X₄＝CH且Y＝R₂的(de)(de)式(shi)(8d1)化(hua)合物(wu)可通過式(shi)(18)化(hua)合物(wu)的(de)(de)還(huan)原氨基化(hua)來制備(bei)。典型的(de)(de)還(huan)原氨基化(hua)條(tiao)件包括式(shi)(8a8)或(18)與合適(shi)的(de)(de)胺和(he)乙酸在還(huan)原劑如三(san)乙酰氧基硼氫化(hua)鈉存在下，在極性溶劑如DCM中(zhong)，在室溫(wen)下反應(步驟2)。

根(gen)據方案4，通(tong)式(shi)8a如(ru)(ru)8a9化(hua)(hua)(hua)(hua)合(he)(he)物(wu)可通(tong)過(guo)還(huan)原步(bu)驟至(zhi)醇(chun)(chun)(chun)10a，氧化(hua)(hua)(hua)(hua)步(bu)驟至(zhi)醛11a，和最后通(tong)過(guo)與合(he)(he)適的格(ge)氏(shi)試劑(ji)反應轉(zhuan)化(hua)(hua)(hua)(hua)成(cheng)醇(chun)(chun)(chun)10d，而轉(zhuan)化(hua)(hua)(hua)(hua)成(cheng)醇(chun)(chun)(chun)10d。根(gen)據方案5，通(tong)式(shi)8d如(ru)(ru)8d1的化(hua)(hua)(hua)(hua)合(he)(he)物(wu)可通(tong)過(guo)還(huan)原步(bu)驟至(zhi)醇(chun)(chun)(chun)10e，氧化(hua)(hua)(hua)(hua)步(bu)驟至(zhi)醛11b，和最后通(tong)過(guo)與合(he)(he)適的格(ge)氏(shi)試劑(ji)反應轉(zhuan)化(hua)(hua)(hua)(hua)成(cheng)醇(chun)(chun)(chun)10f，而轉(zhuan)化(hua)(hua)(hua)(hua)成(cheng)醇(chun)(chun)(chun)10f。

方案4g已經用(yong)于制備實(shi)施例141，142，143，144，145和146的化合物。

方案4h

該方案提供了用于制備式(8a-11)化合物的合成路線，其中X₁＝X₂＝X₃＝X₄＝H，且R₁＝雜芳基，如用-(CH₂)₂NR₂₂R₂₃N1-取(qu)代的1H-吡唑-3-基，所(suo)有變量如上文所(suo)述。

其中X₁＝X₂＝X₃＝X₄＝CH的式(8a9)化(hua)合(he)物(wu)可通(tong)過將式(4a)化(hua)合(he)物(wu)用乙酸鈉在乙酸中，在適(shi)當的溫度如140℃下酰(xian)化(hua)來制備(步驟(zou)1)。

其中X₁＝X₂＝X₃＝X₄＝CH的(de)(de)式(8a10)化合(he)物(wu)可通過式(8a9)化合(he)物(wu)與(yu)(yu)Bredereck試劑(ji)在合(he)適(shi)的(de)(de)溶(rong)劑(ji)如(ru)(ru)甲苯(ben)中，在適(shi)當的(de)(de)溫度如(ru)(ru)110℃下(xia)反應，然(ran)后與(yu)(yu)肼一水合(he)物(wu)在合(he)適(shi)的(de)(de)溶(rong)劑(ji)如(ru)(ru)乙醇(chun)中，在適(shi)當的(de)(de)溫度如(ru)(ru)80℃下(xia)反應來制備(步驟2)。

式(8a11)化合物可通過如下方式來制備(步驟3，方法A)：將式(8a10)化合物用1-溴-2-氯乙烷在堿如K₂CO₃存在下，在合適的極性非質子溶劑如DMF中，在適當的溫度例如60℃下進行烷基化，然后與合適的仲胺在堿例如K₂CO₃和KI存在(zai)下(xia)，在(zai)合適(shi)的(de)極(ji)性非質子(zi)溶劑如乙腈中，在(zai)適(shi)當的(de)溫度例(li)如85℃下(xia)反(fan)應(ying)。在(zai)一些(xie)情(qing)況下(xia)(實施例(li)149)，還需要(yao)將OH基保護為TBS的(de)保護步驟：對于保護條件(jian)，參見(jian)Greene's Protective Groups in Organic Synthesis，Peter G.M.Wuts，Theodora W.Greene；Editor Wiley&Sons，2006年(nian)12月(yue)第4版。

可供選擇地，式(8a11)化合物可通過使式(8a10)化合物用合適的氨基烷基鹵化物例如4-(2-氯乙基)嗎啉鹽酸鹽，在堿如K₂CO₃存在下(xia)，在合適的極性非(fei)質子溶劑如THF中，在適當的溫度例如60℃下(xia)進行烷基(ji)化(hua)來(lai)制備(步驟3，方(fang)法(fa)B)。根據方(fang)案(an)4，通(tong)式(shi)8a如8a11化(hua)合物(wu)可通(tong)過還(huan)原(yuan)步驟至醇10a，氧化(hua)步驟至醛(quan)11a，和最后(hou)通(tong)過與合適的格(ge)氏試劑反應轉化(hua)成(cheng)醇10d，而轉化(hua)成(cheng)醇10d。

方(fang)案4h已(yi)經用于制(zhi)備實施(shi)例147，148，149和150的化合(he)物(wu)。

方案5

該方案提供了用于制備式(10f)化合物的合成路線，其中X₁＝X₂＝X₃＝X₄＝CH，且R1，R2和(he)R3以(yi)及R(p)和(he)烷基是如上(shang)所定義的變量。式(shi)(10f)化合物可(ke)以(yi)如下面的方(fang)案6和(he)10中所提(ti)供的轉化成本發明所需的化合物。

其中R1是雜芳基的式(8d)化合物可通過使式(8b)化合物與合適的雜芳基鹵化物如2-氯吡啶在Heck交叉偶聯條件下反應來制備。典型的Heck反應條件包括使式(8b)化合物與(雜)芳基鹵化物在Pd催化劑如Pd(OAc)₂與三烷基膦配體例如三環戊基膦四氟硼酸鹽存在下，使用堿如Cs₂CO₃，在合適的溶劑如甲苯中，在適當的溫(wen)度(du)例如130℃下反應。

式(10e)化合(he)物(wu)可通過還原式(8d)化合(he)物(wu)來制備(bei)。典型的(de)反(fan)應條件(jian)包(bao)括使式(8d)化合(he)物(wu)與還原劑如DIBAL在(zai)極性非質(zhi)子溶劑如DCM中，在(zai)適當的(de)溫度例如-78℃下反(fan)應。

式(11b)化(hua)(hua)(hua)合物(wu)可通(tong)過(guo)氧化(hua)(hua)(hua)式(10e)化(hua)(hua)(hua)合物(wu)來制(zhi)備。典型的氧化(hua)(hua)(hua)條(tiao)(tiao)件(jian)包(bao)括(kuo)使(shi)式(10e)化(hua)(hua)(hua)合物(wu)在(zai)Swern氧化(hua)(hua)(hua)條(tiao)(tiao)件(jian)下，如與(yu)草酰(xian)氯和DMSO在(zai)合適的溶劑例如DCM中，在(zai)適當的溫度例如-78℃下反(fan)應。

式(shi)(10f)化合(he)物(wu)可通過式(shi)(11b)化合(he)物(wu)與合(he)適(shi)的(de)格(ge)氏(shi)試劑反(fan)(fan)應(ying)來制備。典型(xing)的(de)反(fan)(fan)應(ying)條(tiao)件包括使(shi)式(shi)(11b)化合(he)物(wu)與烷(wan)基鎂鹵化物(wu)如(ru)甲基溴化鎂在極(ji)性非質子(zi)溶劑如(ru)THF中，在適(shi)當的(de)溫度如(ru)0℃下反(fan)(fan)應(ying)。

方案6

該方案提供了由式(10)化合物制備式(14a)化合物的合成路線，其中X₁＝X₂＝X₃＝X₄＝CH或X₁＝N，X₂＝X₃＝X₄＝CH，且R₁，R₂和R₃和(he)R(p)是(shi)如上文所述的變量(liang)。

通式(shi)(14a)化合(he)(he)物(wu)可根據方(fang)(fang)案(an)6通過使(shi)式(shi)(10)化合(he)(he)物(wu)與(yu)基(ji)于氮的(de)親核試劑CyH(15)如(ru)腺嘌呤在(zai)Mitsunobu反應條(tiao)件(jian)下反應來制備(bei)。典型(xing)的(de)反應條(tiao)件(jian)包(bao)括使(shi)式(shi)(10)化合(he)(he)物(wu)與(yu)(15)如(ru)腺嘌呤在(zai)極性非(fei)質子溶劑如(ru)THF中，在(zai)偶氮二甲(jia)酸二烷(wan)基(ji)酯如(ru)DIAD和三芳基(ji)膦(lin)(lin)如(ru)三苯基(ji)膦(lin)(lin)存在(zai)下，在(zai)適當(dang)的(de)溫度例(li)如(ru)室溫至(zhi)50℃下反應。該方(fang)(fang)案(an)提供(gong)了用(yong)于制備(bei)實施例(li)1-12的(de)化合(he)(he)物(wu)的(de)合(he)(he)成路線。

在(zai)(zai)(zai)(zai)(zai)一些特定情況下(xia)(xia)，其中CyH是(shi)3-(3-((叔(shu)丁基(ji)(ji)(ji)二(er)(er)甲(jia)基(ji)(ji)(ji)甲(jia)硅烷基(ji)(ji)(ji))氧基(ji)(ji)(ji))-5-氟(fu)苯(ben)基(ji)(ji)(ji))-1H-吡唑并(bing)(bing)[3,4-d]嘧啶-4-胺(an)(15a)時，式(shi)(14a)化合(he)物(wu)可以在(zai)(zai)(zai)(zai)(zai)Mitsunobu反(fan)應條(tiao)件(jian)下(xia)(xia)制備，隨后對(dui)TBS部分進(jin)行脫保(bao)護。典型的反(fan)應條(tiao)件(jian)包(bao)括(kuo)使式(shi)(10)化合(he)物(wu)與3-(3-((叔(shu)丁基(ji)(ji)(ji)二(er)(er)甲(jia)基(ji)(ji)(ji)甲(jia)硅烷基(ji)(ji)(ji))氧基(ji)(ji)(ji))-5-氟(fu)苯(ben)基(ji)(ji)(ji))-1H-吡唑并(bing)(bing)[3,4-d]嘧啶-4-胺(an)(15a)在(zai)(zai)(zai)(zai)(zai)非極(ji)性(xing)非質(zhi)子(zi)溶(rong)劑如(ru)(ru)THF中，在(zai)(zai)(zai)(zai)(zai)偶(ou)氮二(er)(er)羧(suo)酸(suan)二(er)(er)烷基(ji)(ji)(ji)酯如(ru)(ru)DIAD和三芳基(ji)(ji)(ji)膦(lin)如(ru)(ru)三苯(ben)基(ji)(ji)(ji)膦(lin)存(cun)在(zai)(zai)(zai)(zai)(zai)下(xia)(xia)，在(zai)(zai)(zai)(zai)(zai)適(shi)當的溫度例如(ru)(ru)室溫下(xia)(xia)反(fan)應。除去TBS基(ji)(ji)(ji)團的典型脫保(bao)護條(tiao)件(jian)包(bao)括(kuo)在(zai)(zai)(zai)(zai)(zai)合(he)適(shi)的溶(rong)劑如(ru)(ru)EtOH中，在(zai)(zai)(zai)(zai)(zai)適(shi)當的溫度如(ru)(ru)室溫下(xia)(xia)用(yong)強酸(suan)如(ru)(ru)HCl處理。對(dui)于脫保(bao)護條(tiao)件(jian)，參見Greene's Protective Groups in Organic Synthesis，Peter G.M.Wuts，Theodora W.Greene；Editor Wiley&Sons，2006年12月(yue)第4版中所報道的一般方法。

方案6a

該方案提供了用(yong)于制備式(15a)化合物的合成路線。

式(15a)化合物可通過兩步Suzuki偶聯\保護順序從可商購的3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺來制備。典型的Suzuki交叉偶聯條件包括使可商購的3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺與合適的硼酸或硼酸酯如(3-氟-5-羥基苯基)硼酸在Pd催化劑如PdCl₂(dppf)存在(zai)(zai)下(xia)，使用堿(jian)如磷酸鉀水溶(rong)液，在(zai)(zai)極(ji)性溶(rong)劑中或在(zai)(zai)極(ji)性溶(rong)劑如DMF的混合物中，在(zai)(zai)適當的溫度如在(zai)(zai)120℃下(xia)反應(ying)。對于保(bao)護條件，參見(jian)Greene's Protective Groups in Organic Synthesis，Peter G.M.Wuts，Theodora W.Greene；Editor Wiley&Sons，2006年(nian)12月第(di)4版中所報道的一(yi)般方法。

方(fang)案(an)6a已經(jing)用(yong)于制備實施例124的(de)化(hua)合物。

方案7

該(gai)方案提供(gong)了用于(yu)由式(shi)(13)化(hua)合(he)物制備式(shi)(14b)化(hua)合(he)物的合(he)成路(lu)線，其中所有(you)變量如上所述。

通式(shi)(14b)化(hua)(hua)合(he)物(wu)(wu)可根據方(fang)案7通過使式(shi)(13)化(hua)(hua)合(he)物(wu)(wu)與(yu)合(he)適(shi)的鹵化(hua)(hua)物(wu)(wu)Cy-Hal(16)反應來制(zhi)備，其(qi)中“Cy”具有(you)上述定義的含(han)義，例如(ru)6-溴嘌呤，4-氨基-6-氯(lv)嘧啶-5-甲(jia)(jia)腈，4-氨基-6-氯(lv)-5-嘧啶甲(jia)(jia)醛，6-氯(lv)-5-甲(jia)(jia)基嘧啶-4-胺。典型(xing)的反應條(tiao)件(jian)包括使式(shi)(13)化(hua)(hua)合(he)物(wu)(wu)與(yu)6-溴嘌呤在(zai)極性溶劑如(ru)t-BuOH中，在(zai)堿如(ru)DIPEA存(cun)在(zai)下(xia)，在(zai)適(shi)當的溫度例如(ru)80℃-100℃下(xia)反應。

該方案提(ti)供了用于(yu)制(zhi)備(bei)實(shi)施例(li)13-21的(de)(de)化合(he)物(其中(zhong)Cy-Hal是嘌呤衍(yan)生(sheng)物)的(de)(de)合(he)成路線(xian)；以(yi)及實(shi)施例(li)22-44和47-53和59(其中(zhong)Cy-Hal是嘧(mi)啶衍(yan)生(sheng)物)的(de)(de)合(he)成路線(xian)。

方案8

該方案提供了由式(13)化合物制備式(14c)化合物的合成路線，其中X₁＝X₂＝X₃＝X₄＝CH，且R1，R2和(he)R3以及R(p)是如(ru)上(shang)所述的變量。

式(shi)(14c)化合(he)物(wu)(wu)可(ke)根據方案8通過(guo)式(shi)(13)化合(he)物(wu)(wu)與3-氨(an)基-2-吡嗪甲(jia)酸的縮合(he)來制備。典型的反應(ying)條(tiao)件包(bao)括使式(shi)(13)化合(he)物(wu)(wu)與3-氨(an)基-2-吡嗪甲(jia)酸在HOBt和二烷基碳二亞(ya)胺如ECD HCl存在下(xia)，在極(ji)性非(fei)質子溶劑如DMF中(zhong)，在適(shi)當的溫度如室溫下(xia)反應(ying)。

該方案提(ti)供了(le)用于制備實施(shi)例54和55的化合(he)(he)物(wu)的合(he)(he)成路線。

方案9

該方案提供了從式14d的化合物制備式(14e，f，g)化合物的合成路線，其中所有變量如上所述(例如，從實施例47的化合物開始)。特別地，烷基也可以是H或是(C₁-C₆)烷基，并且烷基₁和烷基₂可以(yi)與它們(men)所連(lian)接的氮原子一起形成5-6元雜環基(ji)，如1-吡咯烷基(ji)，1-哌啶基(ji)，1-哌嗪(qin)基(ji)，4-嗎啉基(ji)；

式(14e)化合物(例如實施例56化合物)可根據方案9通過還原式(14d)化合物來制備。典型的反應條件包括使(14d)與還原劑如NaBH₄在(zai)極性質(zhi)子溶(rong)劑如MeOH中在(zai)適(shi)當(dang)的溫度如0℃下反應。式(14d)化合物(wu)可以(yi)如方(fang)案7中所(suo)報道的從13和CyHal＝4-氨(an)基-6-氯-5-嘧啶甲醛來制備。

式(14g)化合(he)物可根據方案9使式(14d)化合(he)物在(zai)(zai)(zai)還(huan)原氨(an)基化條件下(xia)反應來制(zhi)備。典(dian)型的反應條件包括使式(14d)化合(he)物與仲胺例如(ru)嗎啉(例如(ru)在(zai)(zai)(zai)實例57中(zhong))在(zai)(zai)(zai)還(huan)原劑(ji)例如(ru)三乙酰(xian)氧基硼氫化鈉(na)存在(zai)(zai)(zai)下(xia)，在(zai)(zai)(zai)極性溶劑(ji)例如(ru)DCM中(zhong)，在(zai)(zai)(zai)pH～5-6下(xia)，在(zai)(zai)(zai)適當的溫度(du)如(ru)室溫下(xia)反應。

式(14f)化(hua)合(he)物(例如(ru)實施例58化(hua)合(he)物)可根據(ju)方案9通過式(14d)化(hua)合(he)物與(yu)(yu)羥胺(an)鹽(yan)反應來(lai)制備。典型的反應條件包括使(shi)式(14d)化(hua)合(he)物與(yu)(yu)羥胺(an)鹽(yan)如(ru)羥胺(an)鹽(yan)酸鹽(yan)在(zai)吡啶存在(zai)下(xia)，在(zai)極(ji)性溶劑如(ru)乙(yi)醇中，在(zai)適當的溫(wen)度(du)如(ru)室溫(wen)下(xia)反應。

方案10

該方案提供了用于(yu)從式(shi)(10)化合物和3-碘(dian)-1H-吡唑并(bing)[3,4-d]嘧(mi)啶(ding)-4-胺來制備式(shi)14h和14i的化合物的合成路(lu)線，其中所有變量如上所述。

通(tong)(tong)式(14h)化(hua)合物(wu)可根據方(fang)案10通(tong)(tong)過使式(10)化(hua)合物(wu)與(yu)(yu)3-碘-1H-吡唑(zuo)并[3,4-d]嘧啶-4-胺在Mitsunobu反應條件下反應來制備。典型的反應條件包括使式(10)化(hua)合物(wu)與(yu)(yu)3-碘-1H-吡唑(zuo)并[3,4-d]嘧啶-4-胺在非極性非質子溶劑如THF中，在偶氮二羧酸二烷基(ji)酯如DIAD和(he)三(san)芳基(ji)膦(lin)如三(san)苯基(ji)膦(lin)存在下，在適當(dang)的溫度(du)例如室溫下反應。

通式(14i)化合物可根據方案10通過式(14h)化合物在交叉偶聯反應如Suzuki交叉偶聯或Sonogashira交叉偶聯或Stille交叉偶聯反應中與合適的試劑反應來制備。典型的Suzuki交叉偶聯條件包括使式(14h)化合物與合適的硼酸或硼酸酯在Pd催化劑如Pd(PPh₃)₄存在下，使用堿如碳酸氫鈉水溶液，在極性溶劑中或在極性溶劑如DME和EtOH的混合物中，在適當的溫度例如80℃下反應。典型的Sonogashira交叉偶聯條件包括使式(14i)化合物與適當的末端炔在CuI存在下，使用催化劑如PdCl₂(PPh₃)₂，在極性溶劑如DMF和烷基胺如二乙胺的混合物中，在適當的溫度如室溫下反應。典型的Stille交叉偶聯條件包括使式(14i)化合物與合適的有機錫試劑在LiCl和催化劑例如Pd(PPh₃)₄存在下，在極性非質子溶劑(ji)如(ru)二(er)噁烷(wan)中，在適當的溫度如(ru)100℃下反應。

該方(fang)案提(ti)供了用于制(zhi)備(bei)實施(shi)例60-102的化合物的合成路線。

可能需要額外的脫保護步驟以從OH或NH或NH₂部分除去保(bao)護(hu)(hu)基團(tuan)。除去Boc保(bao)護(hu)(hu)基團(tuan)的典型(xing)脫(tuo)(tuo)(tuo)保(bao)護(hu)(hu)條(tiao)件(jian)(jian)包括(kuo)(kuo)用強酸如(ru)TFA在(zai)(zai)(zai)(zai)極(ji)性溶劑(ji)(ji)如(ru)DCM中(zhong)，在(zai)(zai)(zai)(zai)適當(dang)的溫(wen)度如(ru)0°至室(shi)溫(wen)下進行處理(li)。除去TIPS保(bao)護(hu)(hu)基團(tuan)的典型(xing)脫(tuo)(tuo)(tuo)保(bao)護(hu)(hu)條(tiao)件(jian)(jian)包括(kuo)(kuo)用氟化物鹽如(ru)TBAF在(zai)(zai)(zai)(zai)非極(ji)性溶劑(ji)(ji)如(ru)THF中(zhong)，在(zai)(zai)(zai)(zai)適當(dang)的溫(wen)度如(ru)室(shi)溫(wen)下進行處理(li)。除去TBS基團(tuan)的典型(xing)脫(tuo)(tuo)(tuo)保(bao)護(hu)(hu)條(tiao)件(jian)(jian)包括(kuo)(kuo)用強酸如(ru)HCl在(zai)(zai)(zai)(zai)合適的溶劑(ji)(ji)如(ru)EtOH中(zhong)在(zai)(zai)(zai)(zai)適當(dang)的溫(wen)度如(ru)室(shi)溫(wen)下進行處理(li)。對于(yu)脫(tuo)(tuo)(tuo)保(bao)護(hu)(hu)條(tiao)件(jian)(jian)，參見Greene's Protective Groups in Organic Synthesis，Peter G.M.Wuts，Theodora W.Greene；Editor Wiley&Sons，2006年12月第4版。該脫(tuo)(tuo)(tuo)保(bao)護(hu)(hu)步驟用于(yu)制備實(shi)施(shi)例45，46和(he)(he)103和(he)(he)117，149。

在一些其他特定情況下，需要額外的步驟將Boc保護基轉化成甲基。典型的條件包括用還原劑如LiAlH₄在極(ji)性溶(rong)(rong)劑中(zhong)或(huo)在極(ji)性溶(rong)(rong)劑如(ru)THF的混合物中(zhong)，在適當的溫(wen)度(du)如(ru)65℃下進行(xing)處理。

方案11

該方案提供了用于制備式(14i1)化合物的合成路線，其中X₁＝X₂＝X₃＝X₄＝CH，R₁＝雜芳基，如用-(CH₂)₂NR₂₂R₂₃N-取(qu)代的2,3-二氫(qing)吡啶基-2-酮。

式(14h2)化合物可以由其中X₁＝X₂＝X₃＝X₄＝C的式(14h1)化合物采用脫甲基化/烷基化順序來制備。脫甲基化步驟的典型反應條件包括使式(14h1)化合物與Me₃SiI在合適的極性非質子溶劑如乙腈中，在適當的溫度如50℃-60℃下反應。用于烷基化步驟的典型反應條件包括使所得物質與合適的氨基烷基鹵化物如4-(2-氯乙基)嗎啉鹽酸鹽在堿如K₂CO₃存在下，在合(he)適(shi)的(de)極性(xing)非質子溶劑如丙酮(tong)中，在適(shi)當的(de)溫度如60℃下反應，以得到化合(he)物(14h2)。

通式(14i1)化合物可根據方案11通過式(14h)化合物在交叉偶聯反應(例如Suzuki交叉偶聯)中的反應來制備。典型的Suzuki交叉偶聯條件包括使式(14h2)化合物與合適的硼酸或硼酸酯在Pd催化劑如Pd(PPh₃)₄存在(zai)(zai)下，使用堿如(ru)碳酸(suan)氫鈉水溶液(ye)，在(zai)(zai)極性溶劑中(zhong)或在(zai)(zai)極性溶劑如(ru)DME和(he)EtOH的(de)混合物中(zhong)，在(zai)(zai)適當的(de)溫度如(ru)80℃下反應。

本發明的化(hua)合(he)物是激(ji)酶活(huo)性(xing)、特別(bie)是PI3-激(ji)酶活(huo)性(xing)的抑(yi)制劑(ji)。一(yi)般而言(yan)，為PI3K抑(yi)制劑(ji)的化(hua)合(he)物可以用于治(zhi)療與PI3K酶機制相關的許多障(zhang)礙。

在(zai)一(yi)個實施方案中(zhong)，可以用本(ben)發(fa)(fa)(fa)明化合(he)物(wu)治療的(de)(de)障礙包(bao)(bao)(bao)括(kuo)(kuo)：呼吸性(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)疾(ji)病(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)，其選自特發(fa)(fa)(fa)性(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)慢(man)性(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)咳(ke)(ke)嗽(sou)(sou)(sou)、咳(ke)(ke)嗽(sou)(sou)(sou)-變(bian)異性(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)哮喘、與(yu)胸部腫瘤或肺(fei)(fei)癌相關的(de)(de)咳(ke)(ke)嗽(sou)(sou)(sou)、病(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)毒(du)(du)性(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)或病(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)毒(du)(du)后咳(ke)(ke)嗽(sou)(sou)(sou)、上氣(qi)道(dao)咳(ke)(ke)嗽(sou)(sou)(sou)綜(zong)合(he)征(UACS)；或滴鼻(bi)后咳(ke)(ke)嗽(sou)(sou)(sou)；或與(yu)胃食管(guan)(guan)(guan)反流病(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)(酸(suan)和非(fei)酸(suan)反流)相關的(de)(de)咳(ke)(ke)嗽(sou)(sou)(sou)、哮喘、慢(man)性(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)支氣(qi)管(guan)(guan)(guan)炎(yan)(yan)(yan)、慢(man)性(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)阻塞性(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)肺(fei)(fei)病(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)(COPD)、間質性(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)肺(fei)(fei)病(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)(例(li)如特發(fa)(fa)(fa)性(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)肺(fei)(fei)纖維化(IPF))、充血性(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)心臟病(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)、結節(jie)病(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)、感染(ran)(ran)(例(li)如百日(ri)咳(ke)(ke))；病(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)毒(du)(du)感染(ran)(ran)(包(bao)(bao)(bao)括(kuo)(kuo)病(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)毒(du)(du)性(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)呼吸道(dao)感染(ran)(ran)以及呼吸性(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)疾(ji)病(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)的(de)(de)病(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)毒(du)(du)性(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)加劇；非(fei)病(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)毒(du)(du)性(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)呼吸道(dao)感染(ran)(ran)，包(bao)(bao)(bao)括(kuo)(kuo)曲霉菌病(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)和利什曼病(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)；過敏(min)(min)性(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)疾(ji)病(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)，包(bao)(bao)(bao)括(kuo)(kuo)過敏(min)(min)性(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)鼻(bi)炎(yan)(yan)(yan)和特應性(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)皮炎(yan)(yan)(yan)；自身免疫性(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)疾(ji)病(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)，包(bao)(bao)(bao)括(kuo)(kuo)類風(feng)濕性(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)關節(jie)炎(yan)(yan)(yan)和多(duo)發(fa)(fa)(fa)性(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)硬(ying)化；炎(yan)(yan)(yan)癥性(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)疾(ji)病(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)，包(bao)(bao)(bao)括(kuo)(kuo)炎(yan)(yan)(yan)性(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)腸病(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)；心血管(guan)(guan)(guan)疾(ji)病(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)，包(bao)(bao)(bao)括(kuo)(kuo)血栓形成和動脈粥樣硬(ying)化；惡(e)性(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)血液病(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)；神(shen)經(jing)變(bian)性(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)疾(ji)病(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)；胰腺炎(yan)(yan)(yan)；多(duo)器官(guan)衰竭(jie)；腎病(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)；血小板聚集；癌癥；精子能動性(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)；移(yi)(yi)植(zhi)排(pai)斥(chi)；移(yi)(yi)植(zhi)物(wu)排(pai)斥(chi)；肺(fei)(fei)損(sun)傷；和疼痛(tong)，包(bao)(bao)(bao)括(kuo)(kuo)與(yu)類風(feng)濕性(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)關節(jie)炎(yan)(yan)(yan)或骨關節(jie)炎(yan)(yan)(yan)相關的(de)(de)疼痛(tong)、背痛(tong)、全身炎(yan)(yan)(yan)癥性(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)疼痛(tong)、皰疹后神(shen)經(jing)痛(tong)、糖尿(niao)病(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)神(shen)經(jing)病(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)變(bian)、炎(yan)(yan)(yan)癥性(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)神(shen)經(jing)性(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)疼痛(tong)(創傷)、三叉神(shen)經(jing)痛(tong)和中(zhong)樞性(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)疼痛(tong)。

在另一(yi)個實施方(fang)案中，可(ke)以用本(ben)發(fa)明(ming)化(hua)合物治療的障礙選自特(te)發(fa)性(xing)慢性(xing)咳(ke)嗽(sou)、咳(ke)嗽(sou)-變異(yi)性(xing)哮喘(chuan)、與胸部腫瘤(liu)或肺癌(ai)相關的咳(ke)嗽(sou)、病毒(du)性(xing)或病毒(du)后咳(ke)嗽(sou)、上氣道咳(ke)嗽(sou)綜(zong)合征(zheng)(UACS)、滴鼻后咳(ke)嗽(sou)、與胃食(shi)管反(fan)流病(酸和非酸反(fan)流)相關的咳(ke)嗽(sou)、哮喘(chuan)、慢性(xing)支氣管炎、慢性(xing)阻塞性(xing)肺病(COPD)和間質(zhi)性(xing)肺病(例(li)如特(te)發(fa)性(xing)肺纖(xian)維化(hua)(IPF)。

在另一(yi)個實施方案中，所述障礙(ai)選自(zi)哮喘(chuan)、慢(man)性阻塞(sai)性肺病(COPD)、特發性肺纖(xian)維化(IPF)、咳(ke)(ke)嗽和(he)慢(man)性咳(ke)(ke)嗽。

本發明的(de)(de)治療(liao)(liao)方法包括對(dui)有(you)此需要的(de)(de)患(huan)者施用(yong)(yong)(yong)安(an)全和有(you)效量(liang)(liang)(liang)的(de)(de)式(I)化(hua)(hua)合(he)物(wu)(wu)(wu)(wu)或其(qi)藥(yao)學上可(ke)(ke)(ke)接受(shou)的(de)(de)鹽(yan)。本文所用(yong)(yong)(yong)的(de)(de)“安(an)全和有(you)效量(liang)(liang)(liang)”在涉(she)及式(I)化(hua)(hua)合(he)物(wu)(wu)(wu)(wu)或其(qi)藥(yao)學上可(ke)(ke)(ke)接受(shou)的(de)(de)鹽(yan)或其(qi)他藥(yao)物(wu)(wu)(wu)(wu)活(huo)性劑時(shi)是指足以(yi)治療(liao)(liao)患(huan)者病癥(zheng)、但足以(yi)低至避免嚴重副作用(yong)(yong)(yong)、而(er)由本領(ling)域技術人員通過常規(gui)方式確定的(de)(de)化(hua)(hua)合(he)物(wu)(wu)(wu)(wu)用(yong)(yong)(yong)量(liang)(liang)(liang)。式(I)化(hua)(hua)合(he)物(wu)(wu)(wu)(wu)或其(qi)藥(yao)學上可(ke)(ke)(ke)接受(shou)的(de)(de)鹽(yan)可(ke)(ke)(ke)以(yi)一次性或根據(ju)(ju)給藥(yao)方案(an)施用(yong)(yong)(yong)，其(qi)中在不同的(de)(de)時(shi)間間隔施用(yong)(yong)(yong)多次劑量(liang)(liang)(liang)，持續指定的(de)(de)時(shi)間期(qi)限。典型的(de)(de)每(mei)日劑量(liang)(liang)(liang)可(ke)(ke)(ke)以(yi)根據(ju)(ju)所選擇(ze)的(de)(de)特定施用(yong)(yong)(yong)途徑的(de)(de)不同而(er)改變。

本發明還提供與一種或(huo)(huo)多(duo)種藥學(xue)上可接(jie)受的載體或(huo)(huo)賦(fu)形(xing)劑(ji)混(hun)合的式(I)化(hua)合物的藥物組合物，所(suo)述藥學(xue)上可接(jie)受的載體或(huo)(huo)賦(fu)形(xing)劑(ji)例如為Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook，XVII Ed.，Mack Pub.，N.Y.，U.S.A中(zhong)所(suo)述的那些。

可以根據患者要求(qiu)施(shi)用本發明的化(hua)合物(wu)及其藥物(wu)組合物(wu)，例如通(tong)(tong)過口服、鼻內、胃腸外(皮(pi)下(xia)、靜脈內、肌內、胸(xiong)骨內和(he)通(tong)(tong)過輸注(zhu))、吸入、直腸、陰道、局(ju)部、透皮(pi)和(he)通(tong)(tong)過眼部施(shi)用。

可以(yi)將各(ge)種固(gu)體口服劑(ji)型用(yong)(yong)于(yu)施用(yong)(yong)本(ben)發(fa)明(ming)(ming)的(de)化合(he)物，包(bao)括例(li)如(ru)片劑(ji)、囊(nang)形片、膠(jiao)囊(nang)、囊(nang)片、顆粒、錠劑(ji)和散裝粉末等(deng)固(gu)體形式。可以(yi)將本(ben)發(fa)明(ming)(ming)的(de)化合(he)物單(dan)獨施用(yong)(yong)，或與本(ben)領(ling)域已知的(de)各(ge)種藥學上可接受的(de)載體、稀(xi)釋劑(ji)(例(li)如(ru)蔗(zhe)糖、甘露醇、乳糖、淀粉)和賦形劑(ji)組合(he)施用(yong)(yong)，所述賦形劑(ji)包(bao)括、但(dan)不(bu)限于(yu)助懸劑(ji)、增溶(rong)劑(ji)、緩(huan)沖劑(ji)、粘合(he)劑(ji)、崩解劑(ji)、防腐劑(ji)、著(zhu)色(se)劑(ji)、調味劑(ji)、潤滑劑(ji)等(deng)。定時釋放(fang)膠(jiao)囊(nang)、片劑(ji)和凝膠(jiao)劑(ji)對于(yu)本(ben)發(fa)明(ming)(ming)化合(he)物的(de)施用(yong)(yong)也是(shi)有利的(de)。

還可(ke)以將(jiang)各種(zhong)液體口服劑(ji)(ji)(ji)型(xing)用(yong)于施用(yong)本(ben)(ben)發(fa)(fa)明的(de)化(hua)合物(wu)，包(bao)括水(shui)性(xing)(xing)和(he)非水(shui)性(xing)(xing)溶(rong)液、乳(ru)劑(ji)(ji)(ji)、混(hun)懸劑(ji)(ji)(ji)、糖漿劑(ji)(ji)(ji)和(he)酏(yi)劑(ji)(ji)(ji)。這些劑(ji)(ji)(ji)型(xing)還可(ke)以包(bao)含(han)本(ben)(ben)領(ling)域已知(zhi)的(de)適宜的(de)惰(duo)性(xing)(xing)稀釋劑(ji)(ji)(ji)(如水(shui))以及本(ben)(ben)領(ling)域已知(zhi)的(de)適宜的(de)賦(fu)形劑(ji)(ji)(ji)(如防腐(fu)劑(ji)(ji)(ji)、潤濕劑(ji)(ji)(ji)、甜味劑(ji)(ji)(ji)、調(diao)味劑(ji)(ji)(ji))以及用(yong)于乳(ru)化(hua)和(he)/或懸浮本(ben)(ben)發(fa)(fa)明的(de)化(hua)合物(wu)的(de)試劑(ji)(ji)(ji)。例(li)如，可(ke)以以等滲無菌溶(rong)液的(de)形式靜脈內(nei)注射本(ben)(ben)發(fa)(fa)明的(de)化(hua)合物(wu)。其他制劑(ji)(ji)(ji)也是(shi)可(ke)能的(de)。

通過將(jiang)化合物與適合的(de)賦形劑例(li)如可可脂、水楊酸鹽(yan)和聚乙二(er)醇混合，可以制備用(yong)(yong)于本發明(ming)化合物的(de)直(zhi)腸施用(yong)(yong)的(de)栓劑。

用于(yu)陰(yin)道(dao)施用的(de)(de)(de)制劑(ji)(ji)可以為乳膏劑(ji)(ji)、凝膠、糊劑(ji)(ji)、泡沫(mo)或(huo)噴霧劑(ji)(ji)形式，其除了活性(xing)成(cheng)分之外(wai)還包含如本(ben)領域(yu)已知這樣的(de)(de)(de)適合的(de)(de)(de)載(zai)體。

對于局部施用(yong)，藥物組合物可(ke)以為適合施用(yong)至皮(pi)膚、眼(yan)、耳(er)或鼻的乳膏劑(ji)、軟(ruan)膏劑(ji)、搽劑(ji)、洗劑(ji)、乳劑(ji)、混懸劑(ji)、凝膠、溶液、糊劑(ji)、粉劑(ji)、噴霧劑(ji)和滴劑(ji)的形(xing)式(shi)。局部施用(yong)還可(ke)以包括通過例如透皮(pi)貼劑(ji)方式(shi)進行(xing)的透皮(pi)施用(yong)。

對于治療呼吸(xi)道疾病，根據本發明的化合物優選地通過吸(xi)入來施用。

可吸(xi)入的制劑(ji)(ji)包(bao)括可吸(xi)入的散劑(ji)(ji)、包(bao)含推(tui)進劑(ji)(ji)的定(ding)量(liang)氣(qi)霧劑(ji)(ji)或不含推(tui)進劑(ji)(ji)的可吸(xi)入制劑(ji)(ji)。

對于(yu)作為干(gan)粉(fen)施用，可以使用根據現有(you)技術已知的單或多(duo)劑量吸(xi)入(ru)器(qi)。在該情況下(xia)，該粉(fen)末可以填(tian)充(chong)在明膠、塑料(liao)或其他膠囊、藥筒或泡(pao)罩包裝中(zhong)或在貯庫(ku)中(zhong)。

可(ke)(ke)以將通常無(wu)毒且對本發明(ming)化(hua)(hua)合(he)物(wu)是化(hua)(hua)學惰性(xing)的(de)(de)稀釋劑(ji)或載體(例如(ru)乳糖)或適于改善可(ke)(ke)吸收(shou)分數(shu)(respirable fraction)的(de)(de)任意其他添(tian)加劑(ji)加入到粉末(mo)化(hua)(hua)的(de)(de)本發明(ming)的(de)(de)化(hua)(hua)合(he)物(wu)中。

包含(han)推(tui)進(jin)氣(qi)體(如氫氟烷烴)的吸入氣(qi)霧劑(ji)可以包含(han)溶(rong)(rong)液或分散形式的本發明的化合物。推(tui)進(jin)劑(ji)驅動(dong)的制(zhi)劑(ji)還可以包含(han)其(qi)他成分，例如共溶(rong)(rong)劑(ji)、穩定劑(ji)或任選的其(qi)他賦形劑(ji)。

包含本(ben)發明化合物的(de)(de)不含推進(jin)劑(ji)(ji)的(de)(de)可吸入制劑(ji)(ji)可以(yi)是在水(shui)性(xing)、醇性(xing)或水(shui)醇性(xing)介質(zhi)中的(de)(de)溶(rong)液或混懸劑(ji)(ji)形式，且它們(men)可通過(guo)從現有技術已知的(de)(de)噴射(she)或超聲(sheng)霧(wu)化器或通過(guo)軟薄霧(wu)霧(wu)化器例(li)如來遞送(song)。

本(ben)發明的(de)化(hua)合物可以(yi)作為唯一活(huo)(huo)(huo)性(xing)(xing)劑來施(shi)用(yong)，或與其他(ta)藥(yao)物活(huo)(huo)(huo)性(xing)(xing)成分的(de)組(zu)合產品(pin)(combination)來施(shi)用(yong)，所述其他(ta)藥(yao)物活(huo)(huo)(huo)性(xing)(xing)成分包括目前(qian)用(yong)于治療呼吸障礙(ai)的(de)那些，例(li)如(ru)，β2-激(ji)(ji)動(dong)劑、抗(kang)毒(du)蕈堿藥(yao)、皮質類(lei)固(gu)(gu)醇(chun)、絲裂原激(ji)(ji)活(huo)(huo)(huo)蛋白(bai)(bai)激(ji)(ji)酶(mei)(mei)類(lei)(P38MAP激(ji)(ji)酶(mei)(mei))抑(yi)制劑、人嗜中性(xing)(xing)細胞彈性(xing)(xing)蛋白(bai)(bai)酶(mei)(mei)(HNE)抑(yi)制劑、磷酸二(er)酯酶(mei)(mei)4(PDE4)抑(yi)制劑、白(bai)(bai)三烯調(diao)節(jie)劑、非類(lei)固(gu)(gu)醇(chun)抗(kang)炎藥(yao)(NSAIDs)和粘液調(diao)節(jie)劑。

本發明(ming)的(de)化合(he)物的(de)劑(ji)量(liang)取決于多種因素，包括(kuo)要治療的(de)具體疾病(bing)、癥狀的(de)嚴重性(xing)、施用途徑、劑(ji)量(liang)間隔頻率(lv)、使用的(de)具體化合(he)物、化合(he)物的(de)效能(neng)、毒理學(xue)特性(xing)和藥代動(dong)力學(xue)特性(xing)。

有(you)利地，可以在例如0.001至1000mg/天、優選0.1至500mg/天的(de)劑量，施(shi)用(yong)式(I)化合(he)物。

當(dang)通過(guo)吸入(ru)途徑(jing)施用(yong)它們時，式(I)化合物的(de)劑量有利地被包含在0.001至500mg/天(tian)之間，優選0.1至200mg/天(tian)之間。

下列實(shi)施例示例本發明，但不限制其范(fan)圍。

中間體的(de)制(zhi)備和實施例(li)

化(hua)(hua)合物的(de)化(hua)(hua)學名稱用CHEMAXON 6.0.4工具生(sheng)成。

在后處理(li)中(zhong)使用的普通無機鹽的溶液是水溶液。

縮寫：

一般實驗細節

NMR表征:

使用氘代溶劑(DMSO-d₆，CDCl₃)在25℃下在Agilent VNMRS-500，Agilent VNMRS-400和Bruker Avance 400上收集核磁共振(¹H NMR)光譜。

化學(xue)位(wei)移以四甲(jia)基硅烷的(de)低場的(de)百萬分之幾份(ppm)表示(shi)(δ單位(wei))。多重(zhong)性表示(shi)如(ru)下：(s)單峰(feng)(feng)(feng)，(d)雙峰(feng)(feng)(feng)，(dd)雙雙峰(feng)(feng)(feng)，(ddd)三重(zhong)雙峰(feng)(feng)(feng)，(t)三重(zhong)峰(feng)(feng)(feng)，(dt)雙三重(zhong)峰(feng)(feng)(feng)，(q)四重(zhong)峰(feng)(feng)(feng)，(m)多重(zhong)峰(feng)(feng)(feng)，(br s)寬信號。耦合(he)常(chang)數J以赫茲(Hz)為單位(wei)表示(shi)。

LC/UV/MS分析方法(fa)

LCMS可以(yi)在(zai)以(yi)下條(tiao)件下記錄(lu)：二極(ji)管陣列檢(jian)測器DAD色譜(pu)圖(tu)，質(zhi)量(liang)色譜(pu)圖(tu)和(he)(he)(he)質(zhi)譜(pu)可以(yi)在(zai)與Micromass ZQTM或Waters SQD單四極(ji)桿質(zhi)譜(pu)儀(yi)耦(ou)合的(de)UPLC/PDA/MS AcquityTM系(xi)統上進行，其以(yi)正(zheng)和(he)(he)(he)/或負電子噴霧(wu)ES電離(li)模式和(he)(he)(he)/或用于以(yi)正(zheng)和(he)(he)(he)/或負ES電離(li)模式操作的(de)與ZQTM單四極(ji)桿耦(ou)合的(de)分析模式中的(de)Fractionlynx系(xi)統操作。

所(suo)使用的質量控制方法是四個(ge)，兩個(ge)在(zai)低pH條件(jian)下(xia)(xia)操(cao)作，且(qie)另外的在(zai)高(gao)pH條件(jian)下(xia)(xia)操(cao)作：

方法A，低pH條件：柱：Acquity CSH C18,1.7μm，2.1×50mm，柱溫度為(wei)40℃；流(liu)動相(xiang)溶(rong)劑A為(wei)milliQ水+0.1％HCOOH，流(liu)動相(xiang)溶(rong)劑B MeCN+0.1％HCOOH。流(liu)速為(wei)1ml/min。梯度表(biao)為(wei)t＝0分鐘97％A-3％B，t＝1.5分鐘0.1％A-99.9％B，t＝1.9分鐘0.1％A-99.9％B，t＝2分鐘97％A-3％B。UV檢測范圍為(wei)210-350nm，ES+/ES-范圍為(wei)100-1000amu。

方法(fa)B，低pH條件：柱(zhu)：Acquity UPLC BEH C18，1.7μm，50mm×2.1mm，柱(zhu)溫度為(wei)(wei)40℃；流動相溶劑(ji)A為(wei)(wei)milliQ水+0.1％HCOOH，流動相溶劑(ji)B MeCN+0.1％HCOOH。流速為(wei)(wei)1ml/min。梯度表(biao)為(wei)(wei)t＝0分(fen)鐘97％A-3％B，t＝1.5分(fen)鐘0.1％A-99.9％B，t＝1.9分(fen)鐘0.1％A-99.9％B，t＝2分(fen)鐘97％A-3％B。UV檢測范(fan)圍為(wei)(wei)210-350nm，ES+/ES-范(fan)圍為(wei)(wei)100-1000amu。

方法C，高pH條件：柱：Acquity BEH C18,1.7μm，2.1×50mm，柱溫度為40℃；流動相溶劑A是用氨調節至pH＝10的10mM NH₄HCO₃水溶液，流(liu)動相溶劑(ji)B MeCN。流(liu)速為(wei)1ml/min。梯度(du)表為(wei)t＝0分(fen)鐘97％A-3％B，t＝1.5分(fen)鐘0.1％A-99.9％B，t＝1.9分(fen)鐘0.1％A-99.9％B，t＝2分(fen)鐘97％A-3％B。UV檢測范圍(wei)為(wei)210-350nm，ES+/ES-范圍(wei)為(wei)100-1000amu。

方法D，高pH條件：柱：XBridge C18，5μm，50mm×4.6mm，柱溫度為40℃；流動相溶劑A是用氨調節至pH＝10的10mM NH₄HCO₃水溶液，流動(dong)相(xiang)溶劑B MeCN。流速(su)為2ml/min。梯度表為t＝0分(fen)鐘97％A-3％B，t＝6.5分(fen)鐘0.1％A-99.9％B，t＝8.5分(fen)鐘0.1％A-99.9％B和t＝8.6分(fen)鐘97％A-3％B。UV檢測范圍為210-350nm，ES+/ES-范圍為100-1000amu。

方(fang)法(fa)J，高pH條件：柱(zhu)：Acquity BEH C18，1.7μm，2.1×50mm，柱(zhu)溫(wen)度(du)為40℃；流(liu)動相溶劑A是pH 10的0.1％v/v氨水溶液，流(liu)動相溶劑B MeCN。流(liu)速為1ml/min。梯度(du)表為t＝0分(fen)鐘97％A-3％B，t＝1.5分(fen)鐘0.1％A-99.9％B，t＝1.9分(fen)鐘0.1％A-99.9％B，t＝2分(fen)鐘97％A-3％B。UV檢(jian)測范圍為210-350nm，ES+/ES-范圍為100-1000amu。

使(shi)用在(zai)(zai)低或高pH色譜條(tiao)件(jian)下在(zai)(zai)以下條(tiao)件(jian)下操作(zuo)的(de)Waters FractionlynxTM系統進(jin)(jin)行半(ban)制備(bei)質(zhi)量定向自動純(chun)化(hua)(hua)(MDAP)。用于收(shou)集目標物質(zhi)的(de)觸發器是在(zai)(zai)TIC MS信號中存(cun)在(zai)(zai)目標m/z比值。所有(you)的(de)純(chun)化(hua)(hua)都用保持在(zai)(zai)室溫T下的(de)柱子進(jin)(jin)行。

所用的半制備條件組是(shi)三種：

方法E，低pH條件：固定相：XSelect CSH Prep.C18，5μm，OBD 30×100mm，在室(shi)溫下；流動(dong)相溶劑(ji)(ji)A為milliQ水+0.1％HCOOH，流動(dong)相溶劑(ji)(ji)B MeCN；流速為43ml/min；梯(ti)度時間表(biao)是根據目標物質的Rt行為定制(zhi)的。UV檢(jian)測范圍(wei)為210-350nm，ES+/ES-范圍(wei)為100-900amu。

方法F，高pH條件：固定相：Gemini 5um C18 110A AXIA(100×30mm)；流動相溶劑A為用氨調節至pH＝10的10mM NH₄HCO₃水溶液，流(liu)速為(wei)(wei)43ml/min；流(liu)動(dong)相溶劑B MeCN；梯度時間表是根據目標物質的(de)Rt行為(wei)(wei)定制的(de)。UV檢測(ce)范圍(wei)(wei)為(wei)(wei)210-350nm，ES+/ES-范圍(wei)(wei)為(wei)(wei)100-900amu。

方法G，高pH條件：固定相：Gemini 5um C18 110A AXIA(100×30mm)；流動相溶劑A是用氨調節至pH＝10的10mM NH₄HCO₃水溶液，流速(su)為(wei)(wei)(wei)40ml/min；流動相(xiang)溶劑B MeCN；梯(ti)度時(shi)間表是(shi)根據(ju)目標物質的Rt行為(wei)(wei)(wei)定制的。UV檢測范圍為(wei)(wei)(wei)210-350nm，ES+/ES-范圍為(wei)(wei)(wei)100-900amu。

使(shi)用半制(zhi)備型(xing)Waters 600系統或半制(zhi)備型(xing)HPLC Agilent 1100進行手(shou)性分離用于(yu)半制(zhi)備型(xing)分離。條(tiao)件在(zai)實施例中(zhong)報道。

通(tong)過(guo)在配(pei)備有6位切換閥的HPLC Agilent 1100上的手性HPLC分析來測定對映(ying)異(yi)構體(ti)過(guo)量。其配(pei)備了DA和CD檢測器。使用以下方法：

方法H：Chiralpak AD-H(25×0.46cm)，5μm；流(liu)動相：正(zheng)己烷/(乙醇(chun)+0.1％異丙基胺)80/20v/v；UV檢測(ce)：220nM；流(liu)量：0.8mL/min；循環：10uL。

方法(fa)I：柱：Chiralpak IC(25×0.46cm)，5μm；流(liu)動相(xiang)：正己烷/(2-丙醇+0.1％異丙基胺)60/40％v/v；UV檢(jian)測：220nM；流(liu)速：1.0mL/min；循環：20uL。

方法K：柱：Chiralpak AD-H(25×0.46cm)，5μm；流(liu)動相：正(zheng)己烷(wan)/(乙醇+0.1％異丙基(ji)胺)85/15％v/v；UV檢(jian)測：220nM；流(liu)速：0.8mL/min；循環：15uL。

方法L：柱：Chiralpak AD-H(25×0.46cm)，5μm；流(liu)動相：正己烷/(乙醇+0.1％異丙基胺(an))70/30％v/v；UV檢(jian)測(ce)：220nM；CD：240nM；流(liu)速：0.8mL/min；循環：3uL。

方法(fa)M：柱：Chiralpak AD-H(25×0.46cm)，5μm；流動相：正己烷/(乙醇+0.1％異丙(bing)基胺)80/20％v/v；UV檢測：220nM；流速：1.0mL/min；循環：20uL。

方(fang)法(fa)N：柱：Chiralpak AD-H(25×0.46cm)，5μm；流(liu)動相：正己烷/(乙醇/甲(jia)醇1/1+0.1％異丙(bing)基胺)75/25％v/v；UV檢測：220nM；流(liu)速：1.0mL/min；循環：20uL。

方(fang)法O：柱：Chiralpak IC(25×0.46cm)，5μm；流動相：正己烷/(乙醇+0.1％異丙基胺)75/25％v/v；UV檢(jian)測：220nM；流速：1.0mL/min；循(xun)環：15uL。

方法P：柱(zhu)：Chiralpak AD-H(25×0.46cm)，5μm；流動(dong)相：正己烷/(乙(yi)醇(chun)+0.1％異丙基胺)75/25％v/v；UV檢測：220nM；流速：1.0mL/min；循環：20uL。

方法Q：柱：Chiralpak IC(25×0.46cm)，5μm；流動相(xiang)：正己烷/(乙醇+0.1％異丙基(ji)胺)70/30％v/v；UV檢測：220nM；流速：1.0mL/min；循環(huan)：15uL。

在(zai)微波照射下進行(xing)的實驗使用(yong)Biotage Initiator 2.0系(xi)統進行(xing)。

使(shi)用(yong)(yong)Biotage Isolera或(huo)(huo)(huo)Biotage SP1快(kuai)速(su)色(se)譜(pu)系統(tong)進(jin)(jin)行快(kuai)速(su)色(se)譜(pu)純化，兩種儀器均使(shi)用(yong)(yong)Biotage KP-SIL柱(zhu)(zhu)和Biotage KP-NH柱(zhu)(zhu)工作，或(huo)(huo)(huo)者使(shi)用(yong)(yong)Isolute Flash硅膠(jiao)預填充柱(zhu)(zhu)或(huo)(huo)(huo)Varian Bond Elut預填充柱(zhu)(zhu)手動進(jin)(jin)行色(se)譜(pu)純化。

反相快速(su)色譜法(fa)在(zai)預填充的Biotage C18 SNAP柱(zhu)或(huo)Varian Bond Elut C18柱(zhu)上進(jin)行(xing)。

SPE-SCX柱(zhu)是Varian提供的(de)離子交(jiao)換(huan)固相(xiang)萃取(qu)柱(zhu)。

以下實施例中(zhong)描述的許多化合物由(you)立體化學純例如95％ee的原(yuan)料制備。

鹽水是指飽和NaCl水溶液。除非另有規定。

如果未(wei)描述原料的(de)制備，則它(ta)們是可商(shang)購的(de)、文獻中已知的(de)或易(yi)于(yu)由本領(ling)域(yu)技術人員使用標準(zhun)方法得到。

如(ru)果指(zhi)示，基于如(ru)下推定指(zhi)定實施例中的(de)(de)(de)化合物(wu)的(de)(de)(de)立體化學：在任意(yi)隨后的(de)(de)(de)反應條件的(de)(de)(de)自始至(zhi)終維持原料的(de)(de)(de)拆分的(de)(de)(de)立體中心上的(de)(de)(de)絕對構型。

在(zai)如(ru)下(xia)方(fang)法(fa)中(zhong)，在(zai)每(mei)種原料后，有時提(ti)供涉及的化(hua)合物編號。提(ti)供它僅是(shi)為了輔(fu)助化(hua)學(xue)領域普通技術人員。原料可能(neng)不一(yi)定由涉及的批量制備(bei)。

當涉及使用“類(lei)似(si)”或(huo)“類(lei)似(si)的”方法時(shi)，正如(ru)(ru)本領(ling)域技(ji)術人員(yuan)可(ke)以理解(jie)的，這類(lei)方法可(ke)能牽涉少(shao)量改變，例如(ru)(ru)反應溫度(du)、試劑(ji)/溶劑(ji)量、反應時(shi)間、后處理條(tiao)件或(huo)色譜純化條(tiao)件。

中間體的制備

中(zhong)間(jian)體A1：2-[羥基(ji)(ji)(吡啶-2-基(ji)(ji))甲基(ji)(ji)]丙(bing)-2-烯酸乙基(ji)(ji)酯

向吡啶-2-甲醛(從Sigma Aldrich可商購的，9.0g，84mmol)和丙烯酸乙基酯(27.42mL，252mmol)在二噁烷/水≈1/1(840mL)的混合物中的溶液中，添加DABCO(9.42g，84mmol)并將所得混合物在室溫攪拌1h。將混合物分配在Et₂O和水之中并將水相用Et₂O萃取。將合并的有機相用鹽水洗滌并用硫酸鈉干燥。將溶劑除去并將粗品通過快速色譜法在硅膠Biotage SNAP柱(340g)上純化(環己烷至環己烷:EtOAc＝50:50)，得到標題化合物，為黃色油狀物(17.9g，86.4mmol，91.2％收率)。MS/ESI⁺208.1.[MH]⁺，Rt＝0.35min(方法A)。

中間體A2：2-[羥基(5-甲(jia)基吡啶(ding)-2-基)甲(jia)基]丙-2-烯(xi)酸乙基酯

與中間體A1類似地制備，從在二噁烷/水1/1(70mL)的混合物中的5-甲基吡啶-2-甲醛(1.0g，8.25mmol)起始，在室溫下攪拌3h并通過快速色譜法在硅膠SNAP柱上純化(環己烷:EtOAc＝80:20至50:50)，得到標題化合物，為淡黃色固體(0.862g，3.89mmol，47％收率)。MS/ESI⁺222.1[MH]⁺，Rt＝0.39min(方(fang)法(fa)A)。

中(zhong)間體A3：2-{羥(qian)基(ji)(ji)[5-(三氟甲(jia)基(ji)(ji))吡啶-2-基(ji)(ji)]甲(jia)基(ji)(ji)}丙(bing)-2-烯酸(suan)乙基(ji)(ji)酯

與中間體A1類似地制備，從5-(三氟甲基)吡啶-2-甲醛(3.66mmol)起始，并在室溫下攪拌過夜，并通過快速色譜法在硅膠Biotage柱上純化(環己烷至環己烷:EtOAc＝70:30)，得到標題化合物，為黃色油狀物(0.450g，1.64mmol，45％收率)。MS/ESI⁺276.1[MH]⁺，Rt＝0.88min(方法A)。

中間體A4：2-[(3-氟吡啶-2-基)(羥基)甲基]丙-2-烯(xi)酸乙基酯

與中間體A1類似地制備，從3-氟吡啶-2-甲醛(0.5g，4.0mmol)起始并在室溫下攪拌1.5h并通過快速色譜法在硅膠Biotage SNAP柱上純化(環己烷:EtOAc＝70:30至50:50)，得到標題化合物(0.900g，4.00mmol，定量收率)。MS/ESI⁺226.0[MH]⁺，Rt＝0.62min(方法A)。

中間體A5：2-[羥基(吡啶(ding)-2-基)甲基]丙-2-烯腈

向吡啶-2-甲醛(4.72g，44mmol)在丙烯腈(17.4mL，264mmol)中的溶液中，添加DABCO(4.95g，44mmol)并將所得混合物在0℃攪拌30分鐘。將混合物分配在Et₂O和水之中并將水相用Et₂O萃取。將合并的有機層用硫酸鈉干燥，將溶劑除去并將粗品通過快速色譜法在硅膠Biotage SNAP柱上純化(環己烷至環己烷:EtOAc＝50:50)，得到標題化合物，為白色固體(5.88g，4.7mmol，83％收率)。MS/ESI⁺161.0[MH]⁺，Rt＝0.35min(方法A)。

中間體A6：2-[羥基(6-甲(jia)(jia)基吡啶-2-基)甲(jia)(jia)基]丙-2-烯腈

與中間體A5類似地制備，從6-甲基吡啶-2-甲醛(1.211g，10mmol)起始，并通過快速色譜法在硅膠Biotage SNAP柱上純化(環己烷:EtOAc＝80:20至50:50)，得到標題化合物，為白色固體(1.0g，5.75mmol，57％收率)。MS/ESI⁺175.0[MH]⁺，Rt＝0.33min(方法A)。

中間體A8：2-[(4-氯吡啶-2-基)(羥基)甲基]丙-2-烯(xi)酸乙基酯

與中間體A1類似地制備，從4-氯吡啶-2-甲醛(1.0g，7.06mmol)起始并在室溫下攪拌2h并通過快速色譜法在硅膠Biotage SNAP柱上純化(環己烷至環己烷:EtOAc＝70:30)，得到標題化合物，為無色油狀物(1.75g，定量收率)。MS/ESI⁺242.1[MH]⁺，Rt＝0.74min(方(fang)法(fa)A)。

中間體A9：2-[羥基(4-甲基吡啶-2-基)甲基]丙(bing)-2-烯酸乙基酯

與中間體A1類似地制備，從4-甲基吡啶-2-甲醛(1.0g，8.26mmol)起始，在室溫下攪拌過夜并通過快速色譜法在硅膠Biotage SNAP柱上純化(環己烷至環己烷:EtOAc＝50:50)，得到標題化合物，為黃色油狀物(0.970g，4.38mmol，53％收率)。MS/ESI⁺222.2[MH]⁺，Rt＝0.39min(方法A)。

中間體A7：2-[羥基(ji)(3-甲基(ji)吡啶-2-基(ji))甲基(ji)]丙-2-烯腈

與中間體A5類似地制備，從3-甲基吡啶-2-甲醛(0.500g，4.12mmol)起始，并通過快速色譜法在硅膠Biotage SNAP柱上純化(環己烷:EtOAc＝80:20至70:30)，得到標題化合物，為白色固體(0.380g，2.18mmol，53％收率)。MS/ESI⁺175.0[MH]⁺，Rt＝0.31min(方(fang)法A)。

中(zhong)間(jian)體(ti)B1：吲嗪(qin)-2-甲酸乙基(ji)酯

將2-[羥基(吡啶-2-基)甲基]丙-2-烯酸乙基酯A1(17.9g，86.4mmol)在乙酸酐(150mL)中的溶液分到10個小瓶中并在MW輻射下在130℃下加熱45分鐘(每一個)。將批料合并，在減壓下除去揮發物并將粗品分配在之間EtOAc和飽和NaHCO₃水溶液。將水相用EtOAc萃取并將合并的有機層用鹽水洗滌并用硫酸鈉干燥。將溶劑蒸發并將粗品通過快速色譜法在硅膠Biotage SNAP柱上純化(340g)(環己烷至環己烷:EtOAc＝90:10)，得到標題化合物，為黃白色固體(10.91g，57.6mmol，67％收率)。MS/ESI⁺190.1[MH]⁺，Rt＝0.99min(方法A)。

中間體B2：6-甲基(ji)吲嗪-2-甲酸乙基(ji)酯

與中間體B1類似地制備，從2-[羥基(5-甲基吡啶-2-基)甲基]丙-2-烯酸乙基酯A2(0.860g，3.88mmol)和乙酸酐(6.6mL)起始，在MW輻射下在130℃下加熱1h。將粗品通過快速色譜法在硅膠Biotage SNAP柱上純化(環己烷:EtOAc＝95:5至80:20)，得到標題化合物，為淺黃色固體(0.410g，2.01mmol，52％收率)。MS/ESI⁺204.1[MH]⁺，Rt＝1.12min(方法A)。

中間體B3：6-(三氟甲基(ji))吲嗪-2-甲酸乙(yi)基(ji)酯

將2-{羥基[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}丙-2-烯酸乙基酯A3(0.450g，1.64mmol)在乙酸酐(5mL)中的溶液在130℃下加熱過夜。在減壓下除去揮發物并將粗品分配在EtOAc和飽和NaHCO₃水溶液之間；將水相用EtOAc萃取并將合并的有機層用鹽水洗滌并用硫酸鈉干燥。將溶劑在減壓下除去。將粗品通過快速色譜法在Biotage硅膠柱上純化(環己烷至環己烷:EtOAc＝85:15)，得到標題化合物(0.240g，0.933mmol，60％收率)。MS/ESI⁺258.1[MH]⁺，Rt＝1.19min(方法(fa)A)。

中間體B4：8-氟(fu)吲嗪-2-甲(jia)酸乙基酯

將2-[(3-氟吡啶-2-基)(羥基)甲基]丙-2-烯酸乙基酯A4(0.900g，4.00mmol)在乙酸酐(7mL)中的溶液在MW輻射下在130℃下加熱45min。在減壓下除去揮發物并將粗品分配在EtOAc和飽和NaHCO₃之間。將水相用EtOAc萃取并將合并的有機層用鹽水洗滌并用硫酸鈉干燥。將溶劑蒸發并將粗品通過快速色譜法在硅膠Biotage SNAP柱上純化(環己烷:EtOAc＝90:10至80:20)，得到標題化合物(0.228g，1.10mmol)。將粗起始中間體A4回收并在乙酸酐中(3mL)進一步反應，在MW輻射下在130℃下加熱下加熱45min。將溶劑除去并將殘余物通過快速色譜法在硅膠(25g)Biotage SNAP柱上純化(環己烷:EtOAc＝90:10至80:20)，得到標題化合物(0.230g，1.11mmol)。將兩個批料合并，得到標題化合物(0.458g，2.21mmol，55％總收率)。MS/ESI⁺208.0[MH]⁺，Rt＝1.05min(方法A)。

中間體(ti)B5：吲嗪-2-甲腈

與中間體B1類似地制備，從在乙酸酐(62.5mL)中的2-[羥基(吡啶-2-基)甲基]丙-2-烯腈A5(5.88g，36.7mmol)起始，在MW輻射下在130℃下加熱1.5h并通過快速色譜法在硅膠Biotage SNAP柱上純化(環己烷至環己烷:EtOAc＝90:10)，得到標題化合物，為黃色固體(2.588g，18.2mmol，50％收率)。MS/ESI⁺143.0[MH]⁺，Rt＝0.88min(方(fang)法A)。

中間體B6：5-甲(jia)基吲嗪-2-甲(jia)腈

與中間體B1類似地制備，從2-[羥基(6-甲基吡啶-2-基)甲基]丙-2-烯腈A6(1.0g，5.74mmol)和乙酸酐(8mL)起始，在MW輻射下在130℃下加熱2.5h。將粗品通過快速色譜法在硅膠Biotage SNAP柱上純化(環己烷:EtOAc＝95:5)，得到標題化合物，為白色固體(0.567g，3.63mmol，63％收率)。MS/ESI⁺157.0[MH]⁺，Rt＝0.98min(方法A)。

中間體B7：8-甲(jia)基吲(yin)嗪-2-甲(jia)腈

與中間體B1類似地制備，從2-[羥基(3-甲基吡啶-2-基)甲基]丙-2-烯腈A7(0.380g，2.18mmol)和乙酸酐(3.8mL)起始，在MW輻射下在130℃下加熱1h。將粗品通過快速色譜法在硅膠Biotage SNAP柱上純化(環己烷:EtOAc＝95:5)，得到標題化合物，為白色固體(0.245g，1.56mmol，72％收率)。MS/ESI⁺157.0[MH]⁺，Rt＝0.99min(方法A)。

中間(jian)體B8：吡咯并[1,2-b]噠嗪-6-甲酸

將根據J.Mat.Chem.，1999，9，2183-2188中報道的方法制備的吡咯并[1,2-b]噠嗪-5,6,7-三甲酸7-叔丁基5,6-二甲基酯(3.25g，9.72mmol)懸浮于KOH(2.727g，48.6mmol)在水(12mL)中的溶液中，并將反應在60℃下加熱過夜。通過添加濃HCl水溶液將混合物酸化(9.41mL)，直到pH＝1并在80℃下攪拌過夜。冷卻至室溫后，將沉淀物通過過濾收集，得到標題化合物(1.52g，9.37mmol，96％收率)。MS/ESI⁺163.1[MH]⁺，Rt＝0.61min(方(fang)法A)。

中間(jian)體B9：吡(bi)咯(ge)并[1,2-b]噠嗪-6-甲酸甲基酯

向吡咯并[1,2-b]噠嗪-6-甲酸B8(1.52g，9.37mmol)在MeOH(110mL)中的溶液中，添加濃硫酸(6滴)并將混合物在80℃下攪拌6h。將溶劑在減壓下蒸發并將殘余物溶于DCM并用飽和NaHCO₃水溶液洗滌。將有機相用硫酸鈉干燥，將溶劑除去并將粗品通過快速色譜法在Biotage硅膠SNAP柱上純化(環己烷:EtOAc＝85:15至80:20)，得到標題化合物(1.0g，5.67mmol，61％收率)。MS/ESI⁺177.1[MH]⁺，Rt＝0.81min(方法A)。

中間體(ti)B10：7-氯吲嗪-2-甲(jia)酸(suan)乙基酯(zhi)

在此并(bing)在下面的(de)實施例(li)中(zhong)，當(dang)標題化(hua)合(he)物通過合(he)并(bing)由多于1個(ge)合(he)成(cheng)批料(例(li)如2個(ge)批料)獲(huo)得的(de)粗品而得到時，每個(ge)批料中(zhong)任何前(qian)(qian)體的(de)量有時表示為括(kuo)號中(zhong)的(de)總和(he)(例(li)如，批料2中(zhong)的(de)前(qian)(qian)體量批料1中(zhong)的(de)前(qian)(qian)體量)。

來(lai)自(zi)各個批料(liao)的(de)粗(cu)品最終(zhong)在“合并的(de)粗(cu)品”中混合，并記錄兩(liang)個(或多個)批料(liao)的(de)總產率。

將2-[(4-氯吡啶-2-基)(羥基)甲基]丙-2-烯酸乙基酯A8(0.500g+1.25g)在乙酸酐(5mL+7mL)中的溶液在120℃下加熱1h。在減壓下除去揮發物并將粗品分配在EtOAc和飽和NaHCO₃水溶液之間；將水相用EtOAc萃取并將合并的有機層用鹽水洗滌并用硫酸鈉干燥。將溶劑在減壓下除去。將合并的粗品通過快速色譜法在Biotage硅膠柱上純化(環己烷至環己烷:EtOAc＝90:10)，得到標題化合物(1.07g，4.78mmol)。MS/ESI⁺224.2[MH]⁺，Rt＝1.15min(方法A)。

中(zhong)間(jian)體B11：7-甲基吲嗪-2-甲酸乙基酯

與中間體B10類似地制備，從在乙酸酐(98mL+1mL)中的2-[羥基(4-甲基吡啶-2-基)甲基]丙-2-烯酸乙基酯A9(0.7500.850g，3.393.842mmol+0.100g，0.452mmol)起始，并通過快速色譜法在Biotage硅膠柱上純化(環己烷至環己烷:EtOAc＝50:50)，得到標題化合物，為白色固體(0.280g，1.38mmol，36％收率)。MS/ESI⁺204.1[MH]⁺，Rt＝1.12min(方法A)。

中(zhong)間體BA1：4-[(6-氯吡啶-2-基)甲基]嗎啉

向6-氯吡啶-2-甲醛(1.0g，7.06mmol)在DCM(28mL)中的溶液中，添加嗎啉(0.93mL，10.59mmol)和30滴的AcOH。將混合物在室溫下攪拌過夜，然后天際Na(OAc)₃BH(2.24g，10.59mmol)，并將將混合物攪拌6h。將反應用飽和NaHCO₃淬滅，將有(you)機層分離，用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并濃縮，得到標題(ti)化(hua)合物，為(wei)黃色油狀物(1.45g，6.82mmol，97％)。

¹H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 7.60-7.76(m，1H)，7.41(d，1H)，7.22(d，1H)，3.70-3.79(m，4H)，3.65(s，2H)，2.49-2.58(m，4H)。

中間體BA2：4-[(2-氯(lv)吡(bi)啶-4-基)甲基]嗎啉(lin)

與(yu)中間體BA1類似(si)地(di)制(zhi)備(bei)，從2-氯吡啶(ding)-4-甲(jia)醛(1.0g，7.06mmol)和嗎啉(0.93mL，10.59mmol)起始，得到標題化合物(wu)，為黃色油狀(zhuang)物(wu)(1.4g，6.58mmol，93％收率)。

¹H NMR(400MHz，氯仿(fang)-d)δppm 8.32(d，1H)，7.34-7.37(m，1H)，7.22(d，1H)，3.70-7.77(m，4H)，3.49(s，2H)，2.42-2.50(m，4H)。

中間體BA3：[(2-氯吡啶(ding)-4-基)甲基]二甲基胺

與中間體BA1類似(si)地制(zhi)備，從2-氯吡啶-4-甲醛(1.0g，7.06mmol)和2M在THF(5.30mL，10.59mmol)中的二甲基胺起始，得到標題(ti)化合物，為(wei)黃色油(you)狀物(1.20g，7.03mmol，99％收率(lv))。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 8.68(d，1H)，7.75(s，1H)，7.66-7.70(m，1H)，3.78(s，2H)，2.50(s，6H)。

中間(jian)體BA4：2-氯-5-(吡咯烷-1-基(ji)甲(jia)基(ji))吡啶

與中(zhong)間體BA1類似(si)地制(zhi)備，從6-氯吡啶(ding)-3-甲醛(1.0g，7.06mmol)和吡咯烷(wan)(0.88mL，10.59mmol)起(qi)始，并通過快速(su)色(se)譜法在Biotage硅膠-NH柱上純(chun)化(環(huan)己烷(wan)至(zhi)環(huan)己烷(wan):EtOAc＝90:10)，得(de)到(dao)標題化合物，為無色(se)油狀(zhuang)物(0.972g，4.94mmol，70％收率)。

¹H NMR(400MHz，氯(lv)仿-d)δppm 8.32(d，1H)，7.70-7.79(m，1H)，7.30(d，1H)，3.65(s，2H)，2.49-2.62(m，4H)，1.77-1.89(m，4H)。

中間體BA5：1-[(6-氯吡啶-3-基)甲(jia)基]-4-甲(jia)基哌嗪

與中間體BA1類似地制備，從6-氯吡啶-3-甲醛(quan)(3.0g，21.19mmol)和1-甲基哌嗪(qin)(4.7mL，42.38mmol)起始，得到標題化合物(wu)，為橙色油狀(zhuang)物(wu)(4.8g)，其未經純(chun)化而使(shi)用。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 8.30(d，1H)，7.76(dd，1H)，7.47(d，1H)，3.48(s，2H)，2.21-2.44(m，8H)，2.14(s，3H)。

中(zhong)間體BA6：1-[(6-氯吡啶-2-基)甲(jia)基]-4-甲(jia)基哌嗪

與中(zhong)間體BA1類(lei)似地制(zhi)備，從(cong)6-氯吡啶(ding)-2-甲(jia)醛(1.0g，7.06mmol)和1-甲(jia)基(ji)哌(pai)嗪(1.18mL，10.6mmol)起(qi)始，得到標題化合物，為黃色(se)油(you)狀物(1.54g，6.82mmol，97％收(shou)率)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 7.80-7.85(m，1H)，7.42(d，1H)，7.38(d，1H)，3.54(s，2H)，2.20-2.48(m，8H)，2.15(s，3H)。

中間體BA7：1-[(2-氯(lv)吡啶-4-基)甲基]-4-甲基哌(pai)嗪

與中間體BA1類似地制備，從2-氯吡啶-4-甲醛(quan)(1.0g，7.06mmol)和1-甲基哌嗪(qin)(1.18mL，10.6mmol)起始，得到標題化合(he)物(wu)，為黃(huang)色油(you)狀物(wu)(1.37g，6.07mmol，86％收(shou)率(lv))。

¹H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 8.29-8.33(m，1H)，7.33-7.36(m，1H)，7.18-7.23(m，1H)，3.50(s，2H)，2.33-2.65(m，8H)，2.31(s，3H)。

中間體BA8：2-氯(lv)-5-[(2,2,3,3,11,11,12,12-八甲(jia)基(ji)-4,10-二(er)氧雜-7-氮(dan)雜-3,11-二(er)硅(gui)雜十三烷-7-基(ji))甲(jia)基(ji)]吡啶

步驟1：2-{[(6-氯吡啶-3-基)甲基](2-羥基乙基)氨基}乙-1-醇BA8a

與(yu)中間體(ti)BA1類(lei)似地(di)制備，從6-氯吡啶(ding)-3-甲醛(1.2g，8.48mmol)和2-[(2-羥基乙(yi)基)氨基]乙(yi)-1-醇(chun)(1.22mL，12.72mmol)起始(shi)，并通過快速色譜法在Biotage硅膠-NH柱上純化(DCM至(zhi)DCM:MeOH＝98:2)，得到標(biao)題化合物(wu)，為無色油(you)狀物(wu)(0.680g)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 8.35(d，1H)，7.83(dd，1H)，7.45(d，1H)，4.37(t，2H)，3.67(s，2H)，3.40-3.48(m，4H)，2.52(t，4H)。

步驟2：2-氯-5-[(2,2,3,3,11,11,12,12-八甲基-4,10-二(er)氧雜-7-氮雜-3,11-二(er)硅雜十(shi)三烷-7-基)甲基]吡啶BA8

2-{[(6-氯吡啶-3-基)甲基](2-羥基乙基)氨基}乙-1-醇BA8a(0.880g)溶于DCM(10mL)；添加咪唑(1.3g，19.05mmol)和叔丁基(氯)二甲基硅烷(1.44g，9.53mmol)并將混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物用水、然后用鹽水洗滌，將有機相用硫酸鈉干燥并將溶劑在減壓下除去。將粗品通過快速色譜法在硅膠-NH Biotage柱上純化(環己烷至環己烷:EtOAc＝95:5)，得到標題化合物，為無色油狀物(1.3g)。MS/ESI⁺459.5[MH]⁺，Rt＝1.24min(方法(fa)A)。

中(zhong)間體BA9：2-(3-溴苯基(ji))-1-甲基(ji)吡咯烷(wan)

向2-(3-溴苯基)吡咯烷(4.0g，17.69mmol)在MeOH(120mL)中的溶液中，添加甲醛水溶液(37wt.％)(2.63mL，35.38mmol)和20滴的AcOH，隨后添加Na(OAc)₃BH(7.5g，35.38mmol)，并將混合物在室溫下攪拌2h。將混合物然后用飽和NaHCO₃水溶液淬滅并用DCM萃取；將有機層用鹽水洗滌，用Na₂SO₄干燥(zao)并濃縮，得到標(biao)題化(hua)合物(wu)，為(wei)無色油狀物(wu)(4.06g，16.91mmol，96％收率)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 7.49-7.51(m，1H)，7.40-7.44(m，1H)，7.25-7.34(m，2H)，3.11-3.17(m，1H)，3.07(t，1H)，2.23(q，1H)，2.10-2.20(m，1H)，2.08(s，3H)，1.68-1.88(m，2H)，1.48-1.58(m，1H)。

中間體(ti)BA10：4-{2-[(6-氯吡啶-3-基(ji))氧基(ji)]乙基(ji)}嗎啉

向PPh₃(4.22g，16.1mmol)在THF(55mL)中在0℃下冷卻的攪拌溶液中，添加DEAD 97％(3mL，16.1mmol)并將混合物攪拌15min。然后添加4-(2-羥基乙基)嗎啉(1.96mL，16.1mmol)在THF(16mL)中的溶液，隨后添加2-氯-5-羥基吡啶(1.5g，11.5mmol)。將混合物升溫至室溫并攪拌4h。將溶劑除去并將殘余物通過快速色譜法在Biotage硅膠-NH SNAP柱上純化(環己烷至環己烷:EtOAc＝70:30)，得到標題化合物，為粉色油狀物(2.722g，11.2mmol，97％收率)。MS/ESI⁺243.3[MH]⁺，Rt＝0.71min(方法J)。

中間(jian)體BA11：[(3-氯苯基)甲基]二甲基胺(an)

與中間(jian)體(ti)BA1類似地制備，從3-氯苯(ben)甲醛(quan)(4.0mL，35.28mmol)和2M二甲基胺(an)在THF(35.28mL，70.56mmol)中的溶液起始，得到標題化(hua)合(he)物，為黃色油狀物(5.8g，34.18mmol，97％收率)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 7.28-7.37(m，3H)，7.22-7.27(m，1H)，3.38(s，2H)，2.14(s，6H)。

中(zhong)間體BB1：4-{[4-(三甲(jia)基錫烷基)-1,3-噻唑-2-基]甲(jia)基}嗎啉

將4-[(4-溴-1,3-噻唑-2-基)甲基]嗎啉(根據專利US2009/143372A1中所報道的方法來制備，2.18g，8.28mmol)，六甲基二錫(17.2mL，82.8mmol)和Pd(PPh₃)₄(0.957g，0.828mmol)在甲苯(83mL)中的混合物在100℃下加熱3h。將溶劑在減壓下除去并將殘余物通過快速色譜法在硅膠-NH Biotage柱上純化(環己烷至環己烷:EtOAc＝90:10)，得到標題化合物，為黃色油狀物(2.18g，6.28mmol，76％收率)。MS/ESI⁺349.1[MH]⁺，Rt＝0.59min(方法A)。

中間體C：3-氯(lv)吲嗪-2-甲酸乙基酯

將吲嗪-2-甲酸乙基酯B1(2.00g，10.5mmol)和N-氯琥珀酰亞胺(1.69g，12.7mmol)溶于MeCN(320mL)并將反應在室溫下攪拌30min。將混合物在減壓下濃縮，將殘余物用水稀釋并用EtOAc萃取。將有機層用硫酸鈉干燥、過濾并濃縮。將粗品通過快速色譜法在硅膠Biotage SNAP柱上純化(環己烷至環己烷:EtOAc＝90:10)；通過反相快速色譜法在60g Biotage C-18柱上進一步純化。(H₂O+0.1％HCOOH：CH₃CN+0.1％HCOOH＝95:5至50:50)。得到標題化合物，為黃綠色油狀物(1.642g，7.34mmol，70％收率)。MS/ESI⁺224.1[MH]⁺，Rt＝1.17min(方法A)。

中間體D：3-碘(dian)吲嗪-2-甲酸(suan)乙(yi)基酯

將吲嗪-2-甲酸乙基酯B1(0.400g，2.11mmol)和N-碘琥珀酰亞胺(0.523g，2.3mmol)溶于MeCN(65mL)并將反應在0℃下攪拌30min。將反應混合物用DCM稀釋并用硫代硫酸鈉水溶液洗滌。將所得的有機相用硫酸鈉干燥，過濾并在減壓下濃縮。將粗品通過快速色譜法在硅膠Biotage SNAP柱上純化(環己烷至環己烷:EtOAc＝90:10)，得到標題化合物，為黃色油狀物(0.626g，1.98mmol，94％收率)。MS/ESI⁺316.1[MH]⁺，Rt＝1.21min(方(fang)法A)。

中間體DA1：3-甲酰基吲嗪-2-甲酸乙(yi)基酯

將POCl₃(4.07mL，44.85mmol)在DMF(146mL)中的溶液在0℃下攪拌1h。在0℃下向吲嗪-2-甲酸乙基酯B1(5.000g，26.4mmol)在干DCM(588mL)的攪拌溶液中，添加2/3之前制備的POCl₃在DMF(1.1eq.)中的溶液。在室溫下攪拌1h之后，將反應混合物用飽和NaHCO₃水溶液(350mL)淬滅并用DCM(200mL)稀釋。將有機層用水(300mL)洗滌，用硫酸鈉干燥并在減壓下濃縮。將殘余物通過快速色譜法在硅膠Biotage SNAP柱上純化(環己烷至環己烷:EtOAc＝80:20)，得到標題化合物，為黃綠色固體(4.342g，19.99mmol，76％收率)。MS/ESI⁺218.0[MH]⁺，Rt＝0.99min(方法A)。

中間(jian)體(ti)DA2：1-氰(qing)基-3-甲酰基吲嗪-2-甲酸乙基酯

與中間體DA1類似地制備，從1-氰基吲嗪-2-甲酸乙基酯(如在Journal of the Chemical Society，1965，2948-2951所報道的制備，1.4g，6.1mmol)起始并通過快速色譜法在硅膠Biotage SNAP柱上純化(環己烷至環己烷:EtOAc＝50:50)，得到標題化合物，為淺黃色固體(1.21g，4.99mmol，81％收率)。MS/ESI⁺243.2[MH]⁺，Rt＝0.97min(方法A)。

中(zhong)間(jian)體(ti)DB：3-乙酰基(ji)吲嗪-2-甲酸乙基(ji)酯(zhi)

將吲嗪-2-甲酸乙基酯B1(2.0g，10.5mmol)和乙酸鈉(4.3g，52.5mmol)在乙酸酐(60mL)中的溶液在140℃下加熱過夜。添加額外的乙酸鈉(1eq)并將反應在相同溫度下攪拌另外的4h。將反應用EtOAc稀釋并用水和鹽水洗滌。將水相用EtOAc萃取并將合并的有機層用硫酸鈉干燥。將溶劑蒸發并將粗品通過快速色譜法在硅膠Biotage柱上純化(環己烷至環己烷:EtOAc＝90:10)，得到標題化合物，為黃色固體(1.78g，7.7mmol，73％收率)。MS/ESI⁺232.2[MH]⁺，Rt＝1.03min(方法A)。

中間體(ti)E：7-溴吡(bi)咯并[1,2-b]噠嗪-6-甲(jia)酸甲(jia)基(ji)酯

將吡咯并[1,2-b]噠嗪-6-甲酸甲基酯B9(0.500g，2.83mmol)和N-溴琥珀酰亞胺(0.606g，3.4mmol)溶于MeCN(85.5mL)并將反應在室溫下攪拌30min。將混合物在減壓下濃縮，將殘余物用水稀釋并用EtOAc萃取。將有機層用飽和硫代硫酸鈉溶液洗滌，用無水硫酸鈉干燥、過濾并濃縮。將粗品通過反相快速色譜法在Biotage C18柱上純化(H₂O+0.1％HCOOH:MeCN+0.1％HCOOH＝90:10至50:50)，得到標題化合物，為淺黃色固體(0.425g，1.66mmol，58％收率)。MS/ESI⁺255.0-257.0[MH]⁺，Rt＝0.91min(方法A)。

中間(jian)體(ti)F：1-溴吲嗪-2-甲(jia)酸乙基酯

在-78℃下將0.5M在DCM中溴(9.5mL，4.75mmol)緩慢添加至吲嗪-2-甲酸乙基酯B1(1.00g，5.28mmol)在DCM中的溶液中。0.5h之后，將反應用水淬滅；將有機相分離，用10％硫代硫酸鈉水溶液洗滌并用硫酸鈉干燥。在減壓下除去揮發物并將粗品混合物通過快速色譜法在硅膠Biotage SNAP柱上純化(環己烷:EtOAc＝95:5)，得到標題化合物，為淺黃色固體(0.908g，3.38mmol，64％收率)。將該中間體在-20℃下在氮氣氣氛下存儲。MS/ESI⁺268.0-270.0[MH]⁺，Rt＝1.13min(方法(fa)A)。

中間體FA：1-碘吲嗪-2-甲酸乙基(ji)酯

向1-溴吲嗪-2-甲酸乙基酯F(0.700g，2.61mmol)在無水DMF(7ml)中的溶液中，添加KI(1.299g，7.84mmol)和CuI(1.490g，7.84mmol)，并將混合物在130℃下攪拌過夜。將混合物冷卻至RT，用EtOAc稀釋并用10％硫代硫酸鈉水溶液洗滌。將有機相用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并濃縮；將殘余物通過快速色譜法在硅膠Biotage柱上純化(環己烷:EtOAc＝98:2至95:5)，得到標題化合物，為淺黃色固體(0.595g)，將其在-20℃下在氮氣氣氛下存儲。MS/ESI⁺316.1[MH]⁺，Rt＝1.24min(方(fang)法(fa)A)。

中間體(ti)G：1-甲基(ji)吲嗪-2-甲酸乙基(ji)酯

將1-溴吲嗪-2-甲酸乙基酯F(1.156g，4.31mmol)分到3個小瓶中；在每個小瓶中在室溫下添加三甲基環硼氧烷(0.390ml，2.87mmol)，碳酸鉀(0.597g，4.32mmol)，Pd(PPh₃)₄(0.173g，0.15mmol)和4.4mL二噁烷/H₂O(10/1)，將混合物脫氣，然后在110℃下加熱過夜。將混合物合并并用DCM萃取；將有機相用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并在減壓下濃縮。將粗品通過快速色譜法在硅膠Biotage SNAP柱上純化(環己烷至環己烷:EtOAc＝95:5)，得到標題化合物(0.396g，1.95mmol，45％收率)。MS/ESI⁺204.1[MH]⁺，Rt＝1.14min(方法A)。

中間體(ti)GA：1-(三氟甲基(ji)(ji))吲嗪-2-甲酸乙(yi)基(ji)(ji)酯

將KF(0.369g，6.38mmol)和CuI(1.214g，6.38mmol)在Schlenk管中充分混合并在減壓下在輕微搖動下加熱火焰直至出現綠色。添加1-碘吲嗪-2-甲酸乙基酯FA(0.670g)，無水DMF(2.7mL)和NMP(2.7ml)，隨后添加三甲基(三氟甲基)硅烷(0.943ml，6.38mmol)并將漿液在室溫下攪拌過夜。將混合物用水淬滅并用Et₂O萃取，將有機相用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并在減壓下濃縮。將殘余物通過快速色譜法在硅膠Biotage柱上純化(環己烷:EtOAc＝95:5至90:10)，得到標題化合物(0.360g，1.4mmol)。MS/ESI⁺258.2[MH]⁺，Rt＝1.17min(方法A)。

中間體H1：3-苯基吲嗪-2-甲酸乙基酯

將在NMP(5.3mL)中的吲嗪-2-甲酸乙基酯B1(0.500g，2.645mmol)，溴苯(0.338mL，3.175mmol)，KOAc(0.519g，5.29mmol)和Pd(PPh₃)₂Cl₂(0.093g，0.132mmol)在氮氣下在100℃反應10min，然后添加水(0.095mL，5.29mmol)并將反應進一步攪拌6.5h。添加額外的溴苯(0.170mL，1.59mmol)，添加隨后Pd(PPh₃)₂Cl₂(0.045g，0.064mmol)并將混合物在該溫度下攪拌過夜。添加另外的Pd(PPh₃)₂Cl₂(0.045g，0.064mmol)并繼續加熱3h。將混合物冷卻至室溫，然后分配在EtOAc和鹽水之間。將有機相用鹽水洗滌幾次并用硫酸鈉干燥。將溶劑在減壓下除去并將粗品通過快速色譜法在Biotage硅膠SNAP柱上純化(環己烷至環己烷:EtOAc＝95:5)，得到標題化合物，為黃色固體(0.477g，1.80mmol，68％收率)。MS/ESI⁺266.1[MH]⁺，Rt＝1.25min(方法(fa)B)。

中間體H2：3-(吡(bi)啶-2-基)吲嗪-2-甲酸乙基酯

將吲嗪-2-甲酸乙基酯B1(0.567g，3.00mmol)，Pd(OAc)₂(0.034g，0.15mmol)，三環戊基膦四氟硼酸鹽(0.098g，0.30mmol)和Cs₂CO₃(2.932g，9.00mmol)的混合物用氮氣吹掃并添加甲苯(5.5mL)，隨后添加2-氯吡啶(0.568mL，6.00mmol)。將混合物在室溫下攪拌10min，然后在130℃下加熱過夜。在室溫下添加額外的Pd(OAc)₂(0.034g，0.15mmol)和三環戊基膦四氟硼酸鹽(0.098g，0.30mmol)，隨后添加2-氯吡啶(0.085mL，0.9mmol)并將反應在130℃下加熱另外的24h。將混合物用DCM稀釋并通過C鹽墊過濾。將濾液蒸發至干并將粗品通過快速色譜法在Biotage硅膠SNAP柱上純化(環己烷至環己烷:EtOAc＝85:15)，得到標題化合物，為黃色固體(0.555g，2.08mmol，69％收率)。MS/ESI⁺267.1[MH]⁺，Rt＝0.91min(方(fang)法A)。

中間體(ti)H3：3-(3-氟(fu)苯(ben)基(ji))吲嗪-2-甲(jia)酸乙基(ji)酯

與中間體H2類似地制備，在130℃從吲嗪-2-甲酸乙基酯B1(0.200g，1.06mmol)，Pd(OAc)₂(0.012g，0.053mmol)，三環戊基膦四氟硼酸鹽(0.035g，0.106mmol)，Cs₂CO₃(1.036g，3.18mmol)，甲苯(3mL)和1-溴-3-氟苯(0.236mL，2.12mmol)起始20h。添加額外的三環戊基膦四氟硼酸鹽(0.035g，0.106mmol)，Pd(OAc)₂(0.012g，0.053mmol)和1-溴-3-氟苯(0.080mL，0.716mmol)并將反應在相同溫度下加熱另外的4h。后處理之后，將粗品通過快速色譜法在硅膠Biotage SNAP柱上純化(環己烷至環己烷:EtOAc＝95:5)，得到標題化合物，為黃色油狀物(0.255g，0.900mmol，85％收率)。MS/ESI⁺284.1[MH]⁺，Rt＝1.26min(方法B)。

中間體H4：3-(2-氟苯基)吲(yin)嗪-2-甲酸乙基酯

與中間體H2類似地制備，使用吲嗪-2-甲酸乙基酯B1(0.500g，2.643mmol)，Pd(OAc)₂(0.030g，0.132mmol)，三環戊基膦四氟硼酸鹽(0.086g，0.265mmol)，Cs₂CO₃(2.583g，7.935mmol)，甲苯(5.2mL)和1-氯-2-氟苯(0.555mL，5.29mmol)，在130℃下40h。將粗品通過快速色譜法在Biotage硅膠SNAP柱上純化(環己烷至環己烷:EtOAc＝95:5)得到標題混合物，為黃色油狀物(0.640g，2.26mmol，85％收率)。MS/ESI⁺284.1[MH]⁺，Rt＝1.22min(方法(fa)A)。

中間體H5：3-(2-甲(jia)基苯基)吲(yin)嗪-2-甲(jia)酸乙基酯

與中間體H2類似地制備，使用吲嗪-2-甲酸乙基酯B1(0.500g，2.645mmol)，Pd(OAc)₂(0.030g，0.132mmol)，三環戊基膦四氟硼酸鹽(0.086g，0.265mmol)，Cs₂CO₃(2.583g，7.935mmol)，甲苯(5.2mL)和2-氯甲苯(0.618mL，5.29mmol)，在130℃下過夜。后處理之后，將粗品通過快速色譜法在Biotage硅膠SNAP柱上純化(環己烷至環己烷:EtOAc＝90:10)得到標題混合物，為黃色油狀物(0.770g)。MS/ESI⁺280.2[MH]⁺，Rt＝1.32min(方(fang)法A)。

中間體H6：3-(吡啶(ding)-3-基(ji))吲嗪(qin)-2-甲酸乙基(ji)酯

與中間體H2類似地制備，使用吲嗪-2-甲酸乙基酯B1(0.300g，1.585mmol)，Pd(OAc)₂(0.018g，0.079mmol)，三環戊基膦四氟硼酸鹽(0.052g，0.158mmol)，Cs₂CO₃(1.549g，4.755mmol)，甲苯(1.8mL)和3-氯吡啶(0.302mL，3.171mmol)，在130℃下過夜。后處理之后，將粗品通過快速色譜法在Biotage硅膠柱上純化(環己烷:EtOAc＝90:10至50:50)，得到標題化合物，為黃色油狀物(0.346g，1.299mmol，82％收率)。MS/ESI⁺267.1[MH]⁺，Rt＝0.81min(方(fang)法(fa)A)。

中間體H7：3-(吡(bi)嗪(qin)(qin)-2-基(ji))吲嗪(qin)(qin)-2-甲酸乙基(ji)酯

與中間體H2類似地制備，使用吲嗪-2-甲酸乙基酯B1(0.300g，1.585mmol)，Pd(OAc)₂(0.018g，0.079mmol)，三環戊基膦四氟硼酸鹽(0.052g，0.158mmol)，Cs₂CO₃(1.549g，4.755mmol)，甲苯(3mL)和2-氯吡嗪(0.283mL，3.171mmol)，在130℃下過夜。添加額外的Pd(OAc)₂(0.018g，0.079mmol)，三環戊基膦四氟硼酸鹽(0.052g，0.158mmol)和2-氯吡嗪(0.283mL，3.171mmol)，繼續加熱另外的24h。添加額外的Pd(OAc)₂(0.018g，0.079mmol)，三環戊基膦四氟硼酸鹽(0.052g，0.158mmol)和2-氯吡嗪(0.283mL，3.171mmol)，在相同溫度下加熱另外的48h。后處理之后，將粗品通過快速色譜法在Biotage硅膠SNAP柱上純化(環己烷:EtOAc＝90:10至70:30)，得到標題化合物，為黃色固體(0.100g，0.374mmol，24％收率)。MS/ESI⁺268.1[MH]⁺，Rt＝0.98min(方法(fa)A)。

中間體H8：3-(吡啶-4-基(ji))吲嗪-2-甲酸乙基(ji)酯

與中間體H2類似地制備，使用吲嗪-2-甲酸乙基酯B1(0.250g，1.32mmol)，Pd(OAc)₂(0.015g，0.066mmol)，三環戊基膦四氟硼酸鹽(0.043g，0.132mmol)，Cs₂CO₃(1.290g，3.96mmol)，甲苯(2.5mL)和4-氯吡啶(0.300g，2.64mmol)，在130℃下過夜。添加額外的Pd(OAc)₂(0.015g，0.066mmol)和三環戊基膦四氟硼酸鹽(0.043g，0.132mmol)，繼續加熱另外的24h。后處理之后，將粗品通過快速色譜法在Biotage硅膠SNAP柱上純化(環己烷至環己烷:EtOAc＝50:50)，得到標題化合物，為黃色固體(0.250g，0.939mmol，71％收率)。MS/ESI⁺267.2[MH]⁺，Rt＝0.66min(方法A)。

中(zhong)間體H9：6-甲基(ji)-3-(吡啶-2-基(ji))吲嗪-2-甲酸乙基(ji)酯

與中間體H2類似地制備，使用6-甲基吲嗪-2-甲酸乙基酯B2(0.410g，2.01mmol)，Pd(OAc)₂(0.045g，0.201mmol)，三環戊基膦四氟硼酸鹽(0.131g，0.402mmol)，Cs₂CO₃(1.964g，6.03mmol)，甲苯(3.5mL)和2-氯吡啶(0.380mL，4.02mmol)，在130℃下過夜。在室溫下添加額外的Pd(OAc)₂(0.045g，0.201mmol)和三環戊基膦四氟硼酸鹽(0.131g，0.402mmol)并將混合物在130℃下加熱另外的2h。在后處理之后，將粗品通過快速色譜法在Biotage硅膠-NH柱上純化(環己烷:EtOAc＝95:5至90:10)，得到標題化合物，為淺黃色固體(0.115g，0.41mmol，20％收率)。MS/ESI⁺281.2[MH]⁺，Rt＝1.00min(方法(fa)A)。

中間(jian)體H10：3-(吡啶-2-基)-6-(三氟甲基)吲(yin)嗪-2-甲酸乙基酯(zhi)

與中間體H2類似地制備，使用6-(三氟甲基)吲嗪-2-甲酸乙基酯B3(0.240g，0.933mmol)，Pd(OAc)₂(0.011g，0.047mmol)，三環戊基膦四氟硼酸鹽(0.030g，0.093mmol)，Cs₂CO₃(0.912g，2.800mmol)，甲苯(1.5mL)和2-氯吡啶(0.177mL，1.866mmol)，在130℃下過夜。在后處理之后，將粗品通過快速色譜法在Biotage硅膠柱上純化(環己烷至環己烷:EtOAc＝90:10)，得到標題化合物，為黃色固體(0.255g，0.763mmol，82％收率)。MS/ESI⁺335.2[MH]⁺，Rt＝1.24min(方(fang)法A)。

中間體H11：8-氟-3-(吡啶-2-基)吲嗪(qin)-2-甲酸乙基酯(zhi)

與中間體H2類似地制備，使用8-氟吲嗪-2-甲酸乙基酯B4(0.458g，2.21mmol)，Pd(OAc)₂(0.025g，0.11mmol)，三環戊基膦四氟硼酸鹽(0.073g，0.22mmol)，Cs₂CO₃(2.160g，6.63mmol)，甲苯(3mL)和2-氯吡啶(0.418mL，4.42mmol)，在130℃下過夜。在室溫下添加額外的Pd(OAc)₂(0.050g，0.22mmol)和三環戊基膦四氟硼酸鹽(0.146g，0.44mmol)并將混合物在130℃下加熱另外的24h。在后處理之后，將粗品通過快速色譜法在Biotage硅膠SNAP柱上純化(環己烷至環己烷:EtOAc＝85:15)；通過快速色譜法在Biotage硅膠SNAP柱上進一步純化(DCM:EtOAc＝98:2)，得到標題混合物，為淺黃色固體(0.140g，0.49mmol，22％收率)。MS/ESI⁺285.1[MH]⁺，Rt＝1.05min(方法A)。

中間體H12：1-甲基(ji)-3-(吡啶-2-基(ji))吲嗪-2-甲酸乙基(ji)酯

與中間體H2類似地制備，使用1-甲基吲嗪-2-甲酸乙基酯G(0.206g，0.96mmol)，Pd(OAc)₂(0.011g，0.048mmol)，三環戊基膦四氟硼酸鹽(0.031g，0.096mmol)，Cs₂CO₃(0.938g，2.88mmol)，甲苯(1.76mL)和2-氯吡啶(0.181mL，1.91mmol)，在130℃下48h。在室溫下添加額外的Pd(OAc)₂(0.011g，0.048mmol)和三環戊基膦四氟硼酸鹽(0.031g，0.096mmol)并將混合物在130℃下加熱另外的48h。在后處理之后，將粗品通過快速色譜法在Biotage硅膠NH SNAP柱上純化(環己烷:EtOAc＝95:5)，得到標題化合物，為黃色固體(0.088g，0.31mmol，32％收率)。MS/ESI⁺281.2[MH]⁺，Rt＝0.98min(方(fang)法A)。

中間(jian)體(ti)H13：3-[5-(嗎啉(lin)-4-基甲(jia)基)噻吩-2-基]吲嗪-2-甲(jia)酸乙基酯

向3-氯吲嗪-2-甲酸乙基酯C(0.400g，1.79mmol)在二噁烷(14mL)和水(1.79mL)中的溶液中，在氮氣氣氛下在室溫下添加(5-(嗎啉代甲基)-2-噻吩硼酸頻哪醇酯(1.217g，3.93mmol)，磷酸二氫鉀(0.487g，3.58mmol)，磷酸鉀(0.759g，3.58mmol)和PdCl₂(dtbpf)，(0.233g，0.358mmol)，將混合物脫氣并將反應在65℃下加熱過夜。將混合物用DCM萃取，用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并在減壓下濃縮。將粗品通過快速色譜法在硅膠-NH Biotage柱上純化(環己烷至環己烷:EtOAc＝80:20)，得到標題化合物，為橙色油狀物(0.569g，1.53mmol，86％)。MS/ESI⁺371.2[MH]⁺，Rt＝0.67min(方法A)。

中間體H14：3-[4-(嗎啉-4-基(ji)(ji)甲(jia)基(ji)(ji))苯基(ji)(ji)]吲嗪-2-甲(jia)酸乙基(ji)(ji)酯

與中間體H13類似地制備，從3-氯吲嗪-2-甲酸乙基酯C(0.300g，1.34mmol)和4-(4-嗎啉代甲基)苯基硼酸頻哪醇酯(0.894g，2.95mmol)起始，在65℃下18h。將粗品通過快速色譜法在硅膠Biotage SNAP柱上純化(環己烷至環己烷:EtOAc＝50:50)，得到標題化合物，為棕色油狀物(0.488g，1.34mmol，定量收率)。MS/ESI⁺365.3[MH]⁺，Rt＝0.66min(方法A)。

中間體H15：3-{4-[(二甲基氨基)甲基]苯基}吲嗪-2-甲酸乙基酯

與中間體H13類似地制備，從3-氯吲嗪-2-甲酸乙基酯C(0.300g，1.34mmol)和二甲基-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧雜硼雜戊環-2-基)-芐基]-胺(0.769g，2.95mmol)起始，在65℃下過夜。將粗品通過快速色譜法在硅膠-NH Biotage SNAP柱上純化(環己烷至環己烷:EtOAc＝80:20)，得到標題化合物，為橙色油狀物(0.421g，1.30mmol，97％)。MS/ESI⁺323.3[MH]⁺，Rt＝0.65min(方法A)。

中間(jian)體H16：3-{3-[(二甲(jia)(jia)基氨(an)基)甲(jia)(jia)基]苯(ben)基}吲(yin)嗪-2-甲(jia)(jia)酸乙基酯

與中間體H13類似地制備，從3-氯吲嗪-2-甲酸乙基酯C(0.400g，1.79mmol)和二甲基({[3-(四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基]甲基})胺(1.027g，3.93mmol)起始，在65℃下過夜。將粗品通過快速色譜法在硅膠-NH Biotage SNAP柱上純化(環己烷至環己烷:EtOAc＝80:20)，得到標題化合物，為橙色油狀物(0.457g，1.42mmol，79％收率)。MS/ESI⁺323.3[MH]⁺，Rt＝0.67min(方法(fa)A)。

中(zhong)間體(ti)H17：3-(3,6-二氫-2H-吡(bi)喃-4-基(ji))吲嗪-2-甲酸乙基(ji)酯

與中間體H13類似地制備，從3-氯吲嗪-2-甲酸乙基酯C(0.150g，0.67mmol)和3,6-二氫-2H-吡喃-4-硼酸頻哪醇酯(0.309g，1.47mmol)起始，在65℃下過夜。將粗品通過快速色譜法在硅膠Biotage SNAP柱上純化(環己烷至環己烷:EtOAc＝95:5)，得到標題化合物，為黃色油狀物(0.106g，0.39mmol，58％)。MS/ESI⁺272.1[MH]⁺，Rt＝1.10min(方法A)。

中間體H18：3-{1-[(叔(shu)丁氧基)羰(tang)基]-1,2,3,6-四氫(qing)吡啶-4-基}吲嗪-2-甲酸乙基酯

與中間體H13類似地制備，從3-氯吲嗪-2-甲酸酯C(0.300g，1.34mmol)和N-Boc-1,2,3,6-四氫吡啶-4-硼酸頻哪醇酯(0.912g，2.95mmol)起始，在65℃下18h。將粗品通過快速色譜法在硅膠Biotage SNAP柱上純化(環己烷至環己烷:EtOAc＝90:10)，得到標題化合物，為黃色油狀物(0.254g，0.68mmol，51％)。MS/ESI⁺371.3[MH]⁺，Rt＝1.34min(方法(fa)A)。

中間體H19：3-(1,3-噻唑-5-基)吲嗪(qin)-2-甲酸(suan)乙基酯

向3-碘吲嗪-2-甲酸酯D(0.346g，1.1mmol)在二噁烷(4.1ml)中的溶液中，在氮氣氣氛下添加Pd(PPh₃)₂Cl₂(0.077g，0.11mmol)和5-(三丁基甲錫烷基)-1,3-噻唑(0.617g，1.65mmol)并將混合物在65℃下加熱過夜。添加額外的Pd(PPh₃)₂Cl₂(0.077g，0.11mmol)和5-(三丁基甲錫烷基)-1,3-噻唑(0.205g，0.55mmol)并在65℃繼續加熱另外的6h。將混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋并通過墊過濾。將濾液濃縮并將殘余物通過快速色譜法在硅膠Biotage SNAP柱(環己烷至環己烷:EtOAc＝80:20)，得到標題化合物，為黃色油狀物(0.169g，0.62mmol，57％)。MS/ESI⁺273.1[MH]⁺，Rt＝1.04min(方法A)。

中間體H20：3-(2-氧代吡(bi)咯(ge)烷(wan)-1-基)吲(yin)嗪-2-甲(jia)酸甲(jia)基酯(zhi)

向密封管加入CuI(0.010g，0.053mmol)，N,N'-二甲基亞乙基二胺(0.009g，0.107mmol)，2-吡咯烷酮(0.127g，1.49mmol)和Cs₂CO₃(0.488g，1.49mmol)；添加3-碘吲嗪-2-甲酸乙基酯D(0.337g，1.07mmol)和無水DMF(2.1mL)并將反應在65℃下加熱過夜。添加額外的CuI碘化物(0.010g，0.053mmol)和N,N'-二甲基亞乙基二胺(0.009g，0.107mmol)并將反應在65℃下加熱另外的24h。將混合物冷卻至室溫并用DCM和水稀釋。分離各相，將水相用DCM萃取并將合并的有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并蒸發。將粗品通過快速色譜法在Biotage硅膠SNAP柱上純化(環己烷至環己烷EtOAc＝50:50)，得到標題化合物，為棕色油狀物(0.127g，0.47mmol，43％收率)。MS/ESI⁺273.2[MH]⁺，Rt＝0.88min(方法(fa)A)。

中間體H21：3-(戊-1-炔-1-基(ji))吲嗪-2-甲(jia)酸乙基(ji)酯

將3-碘吲嗪-2-甲酸乙基酯D(0.626g，1.98mmol)，1-戊炔(0.674g，9.9mmol)，CuI(0.132g，0.693mmol)和二乙基胺(2.23mL，21.58mmol)在DMF(7.9mL)中的混合物脫氣，添加Pd(PPh₃)₂Cl₂(0.236g，0.336mmol)并將反應在室溫下攪拌1h。將混合物用EtOAc稀釋并通過墊過濾；將濾液用水和鹽水洗滌，然后用硫酸鈉干燥、過濾并濃縮。將粗品通過快速色譜法在Biotage硅膠SNAP柱上純化(環己烷至環己烷:EtOAc＝95:5)。通過反相快速色譜法在Biotage C18柱上進一步純化(H₂O+0.1％HCOOH：CH₃CN+0.1％HCOOH＝95:5至30:70)，得到標題化合物，為黃色油狀物(0.263g，1.03mmol，52％收率)。MS/ESI⁺256.2[MH]⁺，Rt＝1.34min(方法A)。

中間體H22：3-(3-羥基(ji)丙-1-炔-1-基(ji))吲嗪-2-甲酸乙基(ji)酯

與中間體H21類似地制備，從3-碘吲嗪-2-甲酸乙基酯D(0.688g，2.18mmol)和炔丙醇(0.611g，10.9mmol)起始，在室溫下攪拌30分鐘。后處理之后，將粗品通過快速色譜法在Biotage硅膠柱上純化(環己烷至環己烷:EtOAc＝50:50)，得到標題化合物，為棕色油狀物(0.332g，1.36mmol，63％收率)。MS/ESI⁺243.9[MH]⁺，Rt＝0.90min(方法A)。

中(zhong)間體H23：3-(3-{[三(san)(丙-2-基)甲(jia)硅烷基]氧基}丙-1-炔-1-基)吲嗪-2-甲(jia)酸(suan)乙基酯

向3-(3-羥基丙-1-炔-1-基)吲嗪-2-甲酸乙基酯H22(0.332g，1.36mmol)和咪唑(0.231g，3.40mmol)在DMF(1.6mL)中的攪拌混合物中，在室溫下添加三異丙基甲硅烷基氯(0.270g，1.40mmol)并將反應攪拌過夜。將混合物用EtOAc稀釋并用飽和NH₄Cl水溶液洗滌。將有機相用硫酸鈉干燥、過濾并濃縮。將粗品通過快速色譜法在Biotage硅膠SNAP柱上純化(環己烷至環己烷:EtOAc＝90:10)，得到標題化合物，為黃色油狀物(0.501g，1.25mmol，92％收率)。MS/ESI⁺400.3[MH]⁺，Rt＝1.71min(方法C)。

中(zhong)間體H24：1-苯基吲嗪-2-甲酸(suan)乙基酯

向1-溴吲嗪-2-甲酸乙基酯F(0.780g，2.9mmol)在二噁烷/H₂O＝10/1(22.6mL)中的溶液中，在室溫下添加苯基硼酸(0.780g，6.38mmol)，磷酸二氫鉀(0.790g，5.8mmol)，磷酸鉀(1.23g，5.8mmol)和PdCl₂(dtbpf)，(0.378g，0.6mmol)，將混合物脫氣并將反應在65℃下加熱18h。將混合物用DCM稀釋，用鹽水洗滌并用硫酸鈉干燥；將溶劑在減壓下除去并將粗品通過快速色譜法在硅膠Biotage SNAP柱上純化(環己烷至環己烷:EtOAc＝95:5)，得到標題化合物，將其未經任何額外的純化用于下一步(0.475g，1.79mmol，62％收率)。MS/ESI⁺266.1[MH]⁺，Rt＝1.25min(方法A)。

中間體H25：1-(3-氟苯基)吲(yin)嗪(qin)-2-甲酸乙基酯

與中間體H24類似地制備，使用1-溴吲嗪-2-甲酸乙基酯F(0.700g，2.6mmol)和(3-氟苯基)硼酸(0.400g，2.86mmol)，在65℃下18h。將粗品通過快速色譜法在Biotage硅膠SNAP柱上純化(環己烷至環己烷:EtOAc＝95：15)，得到標題化合物，將其未經任何額外的純化而使用(0.585g，2.06mmol，70％收率)。MS/ESI⁺284.1[MH]⁺，Rt＝1.25min(方法A)。

中間體(ti)H26：1-(2-甲基苯基)吲嗪-2-甲酸(suan)乙基酯

與中間體H24類似地制備，使用1-溴吲嗪-2-甲酸乙基酯F(0.500g，1.86mmol的中間體)和(2-甲基苯基)硼酸(0.556g，4.09mmol)，在65℃下18h，并通過快速色譜法在硅膠Biotage SNAP柱上純化(環己烷至環己烷:EtOAc＝95:5)，得到標題化合物，將其未經任何額外的純化而使用(0.350g,1.25mmol，67％收率)。MS/ESI⁺280.1[MH]⁺，Rt＝1.30min(方法A)。

中間體H27：1-(吡(bi)啶-2-基(ji))吲嗪-2-甲酸乙基(ji)酯

向1-溴吲嗪-2-甲酸乙基酯F(1.4g，5.22mmol)在甲苯/MeOH＝20/1(25.27mL)中的溶液中，添加Pd(PPh₃)₄(0.090g，0.078mmol)和2-(三丁基甲(jia)錫(xi)烷基)吡啶(2.53mL，7.83mmol)并將(jiang)反應回流24h。

在不同的燒瓶中，向1-溴吲嗪-2-甲酸乙基酯F(0.100g，0.37mmol)在甲苯/MeOH＝20/1(1.84mL)中的溶液中，在氮氣氣氛下添加Pd(PPh₃)₄(0.0043g，0.0037mmol)和2-(三丁基甲錫烷基)吡啶(0.121mL，0.37mmol)并將反應加熱至回流24h。將兩種混合物冷卻至室溫，用EtOAc稀釋，合并并通過墊過濾。將濾液濃縮并將所得的粗品通過快速色譜法在硅膠Biotage SNAP柱上純化(DCM至DCM:MeOH＝96:4)。通過快速色譜法在硅膠-NH Biotage SNAP柱上進一步純化(環己烷至環己烷:EtOAc＝60:40)，得到標題化合物(0.446g，1.67mmol，32％收率)。MS/ESI⁺267.1[MH]⁺，Rt＝0.49min(方法A)。

中間體H28：7-(吡啶-2-基(ji)(ji))吡咯并(bing)[1,2-b]噠(da)嗪-6-甲(jia)酸甲(jia)基(ji)(ji)酯(zhi)

向7-溴吡咯并[1,2-b]噠嗪-6-甲酸甲基酯E(0.425g，1.66mmol)在二噁烷(6.15mL)中的混合物中，在氮氣氣氛下添加Pd(PPh₃)₂Cl₂(0.116g，0.16mmol)和2-(三丁基甲錫烷基)吡啶(0.806mL，2.5mmol)，并將反應在90℃下加熱16h。將混合物冷卻至室溫，用EtOAc稀釋并通過墊過濾。將濾液濃縮并將殘余物通過快速色譜法在硅膠-NH Biotage柱上純化(環己烷:EtOAc＝80:20至50:50)，得到標題化合物(0.287g，1.13mmol，68％收率)。MS/ESI⁺254.2[MH]⁺，Rt＝0.52min(方法A)。

中間體(ti)H52：3-(1,3-噻唑(zuo)-4-基(ji))吲嗪-2-甲酸(suan)乙基(ji)酯

與中間體H19類似地制備，從3-碘吲嗪-2-甲酸酯D(1.00g)和4-(三丁基甲錫烷基)-1,3-噻唑(1.78g，4.76mmol)起始，在65℃下過夜；添加額外的Pd(PPh₃)₂Cl₂和4-(三丁基甲錫烷基)-1,3-噻唑(0.220g)并將混合物在65℃下加熱過夜。將粗品通過快速色譜法在硅膠-NH Biotage柱上純化(環己烷至環己烷:EtOAc＝85:15)，得到標題化合物(0.200g，0.734mmol)，為棕色固體。MS/ESI⁺273.3[MH]⁺，Rt＝1.08min(方法A)。

中(zhong)間體H53：3-[2-(嗎啉-4-基(ji)(ji)甲(jia)基(ji)(ji))-1,3-噻唑(zuo)-4-基(ji)(ji)]吲(yin)嗪-2-甲(jia)酸乙(yi)基(ji)(ji)酯

與中間體H19類似地制備，從3-碘吲嗪-2-甲酸酯D(1.097g+0.236g)和4-{[4-(三甲基錫烷基)-1,3-噻唑-2-基]甲基}嗎啉BB1(1.943g，5.6mmol+0.432g，1.24mmol)起始，在65℃下過夜。添加額外的Pd(PPh₃)₂Cl₂和4-{[4-(三甲基錫烷基)-1,3-噻唑-2-基]甲基}嗎啉XX12(0.230g，0.66mmol)并將混合物在65℃下加熱另外的48h。將粗品通過快速色譜法在硅膠-NH Biotage柱上純化(環己烷至環己烷:EtOAc＝90:10)；將所得的產物溶于EtOAc，添加KF并將混合物在室溫下攪拌3h。將混合物過濾并將濾液在減壓下濃縮；將殘余物通過快速色譜法在硅膠-NH Biotage柱上進一步純化(環己烷至環己烷:EtOAc＝90:10)，得到標題化合物，為黃色油狀物(0.485g)。MS/ESI⁺372.3[MH]⁺，Rt＝0.76min(方(fang)法(fa)A)。

中間(jian)體(ti)H54：3-[3-(二甲基(ji)(ji)(ji)氨基(ji)(ji)(ji))丙-1-炔(gui)-1-基(ji)(ji)(ji)]吲嗪-2-甲酸乙基(ji)(ji)(ji)酯

與中間體H21類似地制備，從3-碘吲嗪-2-甲酸乙基酯D(0.800g，2.54mmol)和3-二甲基氨基-1-丙炔(1.37mL，12.69mmol)起始，在室溫下攪拌1h。后處理之后，將粗品通過快速色譜法在Biotage硅膠-NH柱上純化(環己烷至環己烷:EtOAc＝50:50)，得到標題化合物，為深黃色油狀物(0.687g)，將其未經任何額外的純化而使用。MS/ESI⁺271.2[MH]⁺，Rt＝0.61min(方法A)。

中間(jian)體H55：3-(4-甲(jia)基(ji)-2-氧代哌嗪(qin)-1-基(ji))吲嗪(qin)-2-甲(jia)酸乙基(ji)酯

向燒瓶中裝入3-碘吲嗪-2-甲酸酯D(1.641g)，1-甲基-3-氧代哌嗪(0.594g，5.2mmol)，K₃PO₄(2.207g，10.4mmol)和碘化銅(I)(0.050g，0.26mmol)并將燒瓶用N₂吹掃并回充。添加無水DMF(4.9mL)，隨后添加N,N'-二甲基亞乙基二胺(0.056mL，0.52mmol)并將混懸液在65℃下加熱過夜。添加額外的碘化銅(I)(0.050g，0.26mmol)，N,N'-二甲基亞乙基二胺(0.056mL，0.52mmol)并將反應在65℃下加熱另外的24h。將反應混合物冷卻至室溫并用EtOAc和水稀釋。將水層用EtOAc萃取并將合并的有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并蒸發。將粗品通過快速色譜法在Biotage硅膠-NH SNAP柱上純化(環己烷至環己烷:EtOAc＝50:50)，得到標題化合物，為黃色固體(0.694g)。MS/ESI⁺302.2[MH]⁺，Rt＝0.51min(方法A)。

中(zhong)間(jian)體H56：3-{1-[2-(二(er)(er)甲基(ji)(ji)氨(an)基(ji)(ji))乙基(ji)(ji)]-2-氧代-1,2-二(er)(er)氫(qing)吡啶-4-基(ji)(ji)}吲(yin)嗪-2-甲酸乙基(ji)(ji)酯(zhi)和(he)3-{1-[2-(二(er)(er)甲基(ji)(ji)氨(an)基(ji)(ji))乙基(ji)(ji)]-2-氧代-1,2-二(er)(er)氫(qing)吡啶-4-基(ji)(ji)}吲(yin)嗪-2-甲酸甲基(ji)(ji)酯(zhi)

步驟1：3-(2-羥基吡啶-4-基)吲嗪-2-甲酸乙基酯H56a

將碘三甲基硅烷(4.00mL，28.6mmol)添加至3-(2-甲氧基吡啶-4-基)吲嗪-2-甲酸乙基酯H45(1.00g，3.37mmol)在干乙腈(59mL)中的溶液中并將所得混合物在60℃下加熱3h。然后在該溫度下添加MeOH(59mL)并攪拌另外的15分鐘。在冷卻至室溫后，將混合物用DCM稀釋并用Na₂S₂O₅水溶液洗滌，然后用鹽水洗滌。將有機相在減壓下濃縮，得到標題化合物，為黃色固體(0.951g，3.37mmol，100％收率)。MS/ESI⁺283.3[MH]⁺，Rt＝0.85min(方法(fa)A)。

步驟(zou)2：3-{1-[2-(二(er)(er)甲(jia)(jia)基(ji)氨基(ji))乙(yi)基(ji)]-2-氧代(dai)-1,2-二(er)(er)氫吡(bi)啶(ding)-4-基(ji)}吲嗪(qin)-2-甲(jia)(jia)酸乙(yi)基(ji)酯(zhi)(zhi)和3-{1-[2-(二(er)(er)甲(jia)(jia)基(ji)氨基(ji))乙(yi)基(ji)]-2-氧代(dai)-1,2-二(er)(er)氫吡(bi)啶(ding)-4-基(ji)}吲嗪(qin)-2-甲(jia)(jia)酸甲(jia)(jia)基(ji)酯(zhi)(zhi)H56

將K₂CO₃(1.78g，12.88mmol)添加至3-(2-羥基吡啶-4-基)吲嗪-2-甲酸乙基酯H56a(0.800g，2.8mmol)在丙酮(42.0mL)中的溶液中并將混合物在50℃下在氮氣氣氛下攪拌2h。在50℃下添加2-氯-N,N-二甲基乙基胺鹽酸鹽(1.209g，8.4mmol)并將所得混合物攪拌過夜。添加額外的K₂CO₃(1.16g，8.4mmol)和2-氯-N,N-二甲基乙基胺鹽酸鹽(0.806g，5.6mmol)，并將反應在相同溫度下攪拌另外的24h。將反應混合物用稀釋MeOH并將溶劑除去；添加水并將混合物用DCM萃取。將合并的有機層用硫酸鈉干燥、過濾并濃縮。將粗品通過快速色譜法在Biotage硅膠-NH柱上純化(DCM至DCM:EtOAc＝80:20)，得到3-{1-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-氧代-1,2-二氫吡啶-4-基}吲嗪-2-甲酸乙基酯和3-{1-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-氧代-1,2-二氫吡啶-4-基}吲嗪-2-甲酸甲基酯的混合物(≈1:1比例)(0.621g)，將其未經任何額外的純化而使用。MS/ESI⁺354.3和340.3[MH]⁺，Rt＝0.59min和0.53min(方法A)。

中間體H57：3-(6-氯噠(da)嗪(qin)-3-基)吲嗪(qin)-2-甲酸乙基酯

將AlCl₃(0.990g，7.42mmol)添加至3,6-二氯噠嗪(1.105g，7.42mmol)在1,2-二氯乙烷(10ml)中的溶液中，并將混合物在室溫下攪拌30分鐘，然后添加吲嗪-2-甲酸乙基酯B1(1.00g，5.3mmol)并將混合物在80℃下攪拌24h。將反應混合物傾入冰中并用DCM萃取。將有機層用硫酸鈉干燥，將溶劑除去并將粗品通過快速色譜法在Biotage硅膠柱上純化(環己烷:EtOAc＝95:5至80:20)，得到標題化合物，為淺黃色固體(0.425g，1.41mmol，26％收率)。MS/ESI⁺302.2[MH]⁺，Rt＝1.09min(方法A)。

中間體H58：3-(6-氧代-1,6-二氫噠嗪-3-基)吲(yin)嗪-2-甲酸乙基酯

向3-(6-氯噠嗪-3-基)吲嗪-2-甲酸乙基酯H57(0.425g，1.4mmol)在22ml乙酸中的溶液中，添加乙酸鈉(0.231g，2.81mmol)并將混合物在攪拌下加熱至回流3h。將反應混合物傾入冷水中并用DCM萃取。將有機層用硫酸鈉干燥并將溶劑除去，得到標題化合物，為為淺橙色固體，將其未經任何額外的純化而使用(0.395g)。MS/ESI⁺284.2[MH]⁺，Rt＝0.85min(方法A)。

中間體H59：3-[1-(2-氯乙基)-6-氧代-1,6-二(er)氫噠(da)嗪-3-基]吲(yin)嗪-2-甲酸(suan)乙基酯

將3-(6-氧代-1,6-二氫噠嗪-3-基)吲嗪-2-甲酸乙基酯H58(0.175g)溶于2ml DMF，添加K₂CO₃(0.389g，1.85mmol)，隨后添加1-溴-2-氯乙烷(0.154ml，1.85mmol)并將混合物在60℃下攪拌2h。將混合物用乙酸乙酯稀釋，將固體過濾掉并將濾液用鹽水洗滌。將有機相然后用硫酸鈉干燥，將溶劑除去并將粗品通過快速色譜法在Biotage硅膠柱上純化(環己烷:EtOAc＝80:20至60:40)，得到標題化合物，為淺黃色固體(0.134g)。MS/ESI⁺346.3[MH]⁺，Rt＝1.08min(方法(fa)A)。

中間(jian)體H60：3-{6-氧代(dai)-1-[2-(吡(bi)咯烷-1-基(ji))乙基(ji)]-1,6-二氫噠嗪(qin)-3-基(ji)}吲(yin)嗪(qin)-2-甲酸乙基(ji)酯

向3-[1-(2-氯乙基)-6-氧代-1,6-二氫噠嗪-3-基]吲嗪-2-甲酸乙基酯H59(0.134g)在乙腈(7mL)中的溶液中，添加KI(69.4mg，0.42mmol)和K₂CO₃(0.157g，1.14mmol)，隨后添加吡咯烷(0.64ml，0.77mmol)并將混合物在85℃下攪拌4h。將混合物用乙酸乙酯稀釋，將固體過濾掉并將濾液蒸發至干；將粗品通過快速色譜法在Biotage硅膠柱上純化(DCM至DCM:MeOH＝95:5)，得到標題化合物，為黃色油狀物(0.114g，0.3mmol)。MS/ESI⁺381.2[MH]⁺，Rt＝0.60min(方法A)。

中間體(ti)H61：3-{1-[2-(4-甲(jia)(jia)基哌嗪(qin)-1-基)乙(yi)基]-6-氧代-1,6-二氫噠(da)嗪(qin)-3-基}吲嗪(qin)-2-甲(jia)(jia)酸乙(yi)基酯

與中間體H60類似地制備，從3-[1-(2-氯乙基)-6-氧代-1,6-二氫噠嗪-3-基]吲嗪-2-甲酸乙基酯H59(0.193g)和1-甲基哌嗪(0.125ml，1.12mmol)起始，在85℃下5h并通過快速色譜法在Biotage硅膠柱上純化(DCM至DCM:MeOH＝95:5)，得到標題化合物，為黃色油狀物(0.179g，0.43mmol)。MS/ESI⁺410.4[MH]⁺，Rt＝0.59min(方(fang)法A)。

中間體H62：3-{1-[2-(嗎啉(lin)-4-基(ji))乙(yi)(yi)基(ji)]-6-氧(yang)代-1,6-二氫噠嗪(qin)-3-基(ji)}吲嗪(qin)-2-甲酸乙(yi)(yi)基(ji)酯

將3-(6-氧代-1,6-二氫噠嗪-3-基)吲嗪-2-甲酸乙基酯H58(0.202g+0.043g)溶于9.5ml(+2mL)DMF，添加K₂CO₃(0.3435g，2.48mmol+0.0725g，0.52mmol)，隨后添加4-(2-氯乙基)嗎啉鹽酸鹽(0.1725g，0.92mmol+0.0335g，0.18mmol)，并將混合物在室溫下攪拌48h。將混合物用乙酸乙酯稀釋，將固體過濾掉并將濾液用鹽水洗滌。將有機相用硫酸鈉干燥，將溶劑除去并將粗品通過快速色譜法在Biotage硅膠柱上純化(環己烷:EtOAc＝70:30至30:70)，得到標題化合物，為淺黃色固體(0.265g，0.67mmol，2批)。MS/ESI⁺397.3[MH]⁺，Rt＝0.60min(方(fang)法A)。

中(zhong)間體H63：3-{6-[2-(4-甲基(ji)哌嗪-1-基(ji))乙氧(yang)基(ji)]噠嗪-3-基(ji)}吲嗪-2-甲酸(suan)乙基(ji)酯

2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙-1-醇(0.2676g，1.85mmol)溶于5.5ml THF，添加叔丁醇鉀(0.309g，2.76mmol)并將混合物在室溫下攪拌30min。添加3-(6-氯噠嗪-3-基)吲嗪-2-甲酸乙基酯H57(0.280g，0.92mmol)并將混合物在室溫下攪拌5min。將混合物用乙酸乙酯稀釋并用鹽水洗滌，分離各相并將有機層用硫酸鈉干燥。將溶劑除去并將殘余物通過快速色譜法在Biotage硅膠-NH柱上純化(DCM至DCM:MeOH＝98:2)，得到標題化合物(0.187g，0.45mmol，49％收率)。MS/ESI⁺410.4[MH]⁺，Rt＝0.57min(方法A)。

中(zhong)間體H64：3-{6-[2-(二(er)甲(jia)基(ji)(ji)(ji)氨基(ji)(ji)(ji))乙氧基(ji)(ji)(ji)]噠嗪-3-基(ji)(ji)(ji)}吲嗪-2-甲(jia)酸乙基(ji)(ji)(ji)酯

與中間體H63類似地制備，從3-(6-氯噠嗪-3-基)吲嗪-2-甲酸乙基酯H57(0.500g，1.65mmol)和2-二甲基氨基乙醇(0.333ml，3.30mmol)起始，并通過快速色譜法在Biotage硅膠-NH柱上純化(DCM至DCM:MeOH＝98:2)，得到標題化合物(0.341g)。MS/ESI⁺355.3[MH]⁺，Rt＝0.62min(方法A)。

中間體H65：3-{6-[(1-甲基哌啶(ding)-4-基)氧基]噠嗪(qin)-3-基}吲嗪(qin)-2-甲酸甲基酯

將3-(6-氯噠嗪-3-基)吲嗪-2-甲酸乙基酯H57(0.255g，0.84mmol)和1-甲基哌啶-4-醇(0.390g，3.38mmol)溶于10.5ml THF；添加叔丁醇鉀(0.380g，3.38mmol)并將混合物在室溫下攪拌30min。將混合物分配在乙酸乙酯和水之間，分離各相并將水層蒸發。將殘余物溶于MeOH(25mL)，添加濃硫酸(10滴)并將混合物在80℃下攪拌16h。將溶劑蒸發并將殘余物溶于DCM并用飽和NaHCO₃溶液堿化(pH＝8)。分離各相并將水層用DCM/MeOH＝9/1溶液萃取3次。將合并的有機層用硫酸鈉干燥，將溶劑蒸發并將殘余物通過快速色譜法在Biotage硅膠-NH柱上純化(DCM至DCM:MeOH＝95:5)，得到標題化合物(0.110g，0.3mmol，35％收率)。MS/ESI⁺367.4[MH]⁺，Rt＝0.58min(方法(fa)A)。

中間(jian)體(ti)H66：3-{6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)乙氧基]噠(da)嗪-3-基}吲(yin)嗪-2-甲酸(suan)甲基酯(zhi)

與中間體H65類似地制備，從3-(6-氯噠嗪-3-基)吲嗪-2-甲酸乙基酯H57(0.510g，1.69mmol)和2-(1-甲基哌啶-4-基)乙-1-醇(0.970g，6.77mmol)起始，并通過快速色譜法在Biotage硅膠-NH柱上純化(DCM至DCM:MeOH＝95:5)，得到標題化合物(0.140g)。MS/ESI⁺395.4[MH]⁺，Rt＝0.64min(方法(fa)A)。

中間(jian)體(ti)H67：3-(嗎啉-4-基甲(jia)基)吲嗪-2-甲(jia)酸乙基酯

向3-甲酰基吲嗪-2-甲酸乙基酯DA1(1.05g，4.83mmol+0.100g，0.46mmol)在DCM(19.3mL+1.84mL)中的溶液中，添加嗎啉(0.63mL，7.25mmol+0.060mL，0.69mmol)和21滴(+2)AcOH。將混合物在室溫下攪拌過夜，然后添加Na(OAc)₃BH(1.536g，7.25mmol+0.146g，0.69mmol)。6h之后，將混合物用飽和NaHCO₃(20mL+2mL)淬滅；將有機層分離，用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并濃縮。將殘余物通過快速色譜法在Biotage硅膠-NH柱上純化(環己烷至環己烷:EtOAc＝80:20)，得到標題化合物，為黃色油狀物(1.218g，4.2mmol，79％兩個批料的收率)。MS/ESI⁺289.3[MH]⁺，Rt＝0.51min(方法A)。

中(zhong)間體H68：3-({2-甲基(ji)-2,9-二氮雜(za)螺[5.5]十一烷(wan)-9-基(ji)}甲基(ji))吲(yin)嗪(qin)-2-甲酸乙基(ji)酯

與中間體H67類似地制備，從3-甲酰基吲嗪-2-甲酸乙基酯DA1(0.786g，3.62mmol)和2-甲基-2,9-二氮雜螺[5.5]十一烷(0.730g，4.34mmol，在SCX處理和用液氨洗脫之后，得自可商購的二鹽酸鹽)起始，并通過快速色譜法在Biotage硅膠-NH柱上純化(環己烷至環己烷:EtOAc＝50:50)，得到標題化合物(1.10g，2.98mmol，82％收率)。MS/ESI⁺370.4[MH]⁺，Rt＝0.39min(方法A)。

中間體H69：9-{[2-(乙氧(yang)基羰基)吲嗪(qin)-3-基]甲基}-3,9-二氮(dan)雜螺(luo)[5.5]十一烷-3-甲酸叔丁基酯(zhi)

與中間體H67類似地制備，從3-甲酰基吲嗪-2-甲酸乙基酯DA1(0.610g，2.81mmol)和3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸叔丁基酯(1g，3.93mmol)起始，并通過快速色譜法在Biotage硅膠-NH柱上純化(環己烷至環己烷:EtOAc＝90:10)，得到標題化合物(0.975g，2.14mmol，76％收率)。MS/ESI⁺456.6[MH]⁺，Rt＝0.79min(方法A)。

中(zhong)間體(ti)H70：2-{[2-(乙氧基(ji)羰(tang)基(ji))吲嗪-3-基(ji)]甲(jia)基(ji)}-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲(jia)酸叔丁(ding)基(ji)酯(zhi)

與中間體H67類似地制備，從3-甲酰基吲嗪-2-甲酸乙基酯DA1(0.600g，2.72mmol)和2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁基酯(在通過PL-HCO3柱(3x1g)過濾之后，得自1g，3.8mmol可商購的鹽酸鹽)起始，并通過快速色譜法在Biotage硅膠柱上純化(環己烷:EtOAc＝90:10至45：55)，得到標題化合物，為油狀物(0.537g，1.25mmol，46％)。MS/ESI⁺428.2[MH]⁺，Rt＝0.74min(方法(fa)A)。

中(zhong)間體H71：3-{[(3aR,6aS)-5-[(叔丁(ding)氧基)羰基]-八氫吡咯(ge)并[3,4-c]吡咯(ge)-2-基]甲基}吲嗪-2-甲酸乙(yi)基酯

與中間體H67類似地制備，從3-甲酰基吲嗪-2-甲酸乙基酯DA1(0.500g，2.3mmol)和內消旋-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁基酯(0.733g，3.45mmol)起始，并通過快速色譜法在Biotage硅膠-NH柱上純化(環己烷至環己烷:EtOAc＝70:30)，得到標題化合物，為黃色油狀物(0.951g，2.3mmol，100％)。MS/ESI⁺414.5[MH]⁺，Rt＝0.71min(方法(fa)A)。

中間體H72：1-氰(qing)基(ji)-3-(嗎啉-4-基(ji)甲基(ji))吲(yin)嗪-2-甲酸乙基(ji)酯

與中間體H67類似地制備，從1-氰基-3-甲酰基吲嗪-2-甲酸乙基酯DA2(0.605g，2.49mmol)和嗎啉(0.436ml，4.98mmol)起始，并通過快速色譜法在Biotage硅膠-NH柱上純化(DCM至DCM:MeOH＝99:1)，得到標題化合物(0.750g，2.39mmol，96％收率)。MS/ESI⁺314.3[MH]⁺，Rt＝0.54min(方(fang)法A)。

中(zhong)間體H73：3-(1H-吡(bi)唑-3-基(ji))吲嗪(qin)-2-甲酸乙(yi)基(ji)酯

步驟(zou)1：3-[3-(二(er)甲基(ji)(ji)氨(an)基(ji)(ji))丙-2-烯(xi)酰基(ji)(ji)]吲嗪-2-甲酸乙基(ji)(ji)酯H73a

向3-乙酰基吲嗪-2-甲酸乙基酯DB(1.780g，7.7mmol)在甲苯(30ml)中的溶液中，添加叔丁氧基雙(二甲基氨基)甲烷(3.18ml，15.4mmol)并將混合物在110℃下攪拌2h。將溶劑除去并將粗品通過快速色譜法在Biotage硅膠-NH SNAP柱上純化(環己烷:EtOAc＝60:40至40:60)，得到標題化合物，為黃色油狀物(2.120g，7.4mmol，96％收率)。MS/ESI⁺287.3[MH]⁺，Rt＝0.89min(方法A)。

步(bu)驟2：3-(1H-吡(bi)唑-3-基(ji))吲嗪-2-甲酸(suan)乙基(ji)酯H73

向3-[3-(二甲基氨基)丙-2-烯酰基]吲嗪-2-甲酸乙基酯H73a(1.580g，5.5mmol)在乙醇(14ml)中的溶液中，添加一水合肼(0.267ml，5.5mmol)并將混合物在80℃下攪拌1h。將溶劑除去并將粗品通過快速色譜法在Biotage硅膠-NH柱上純化(DCM至DCM:MeOH＝98:2)，得到標題化合物，為淺黃色固體(1.165g，4.5mmol，83％收率)。MS/ESI⁺256.2[MH]⁺，Rt＝0.95min(方(fang)法(fa)A)。

中(zhong)間體H74：3-[1-(2-氯(lv)乙(yi)基(ji))-1H-吡唑-3-基(ji)]吲嗪-2-甲酸乙(yi)基(ji)酯

將3-(1H-吡唑-3-基)吲嗪-2-甲酸乙基酯H73(1.165g，4.5mmol)溶于11ml DMF，添加K₂CO₃(1.897g，13.5mmol)，隨后添加1-溴-2-氯乙烷(1.12ml，13.5mmol)并將混合物在60℃下攪拌6h。將混合物用乙酸乙酯稀釋，將固體過濾掉并將濾液用鹽水洗滌。將有機相用硫酸鈉干燥，將溶劑除去并將粗品通過快速色譜法在Biotage硅膠柱上純化(DCM至DCM:EtOAc＝90:10)，得到標題化合物，為淺黃色固體(0.995g，3.13mmol，69％收率)。MS/ESI⁺317.9[MH]⁺，Rt＝1.15min(方法A)。

中間體H75：3-{1-[2-(二甲基氨基)乙基]-1H-吡(bi)唑-3-基}吲(yin)嗪-2-甲酸乙基酯(zhi)

向3-[1-(2-氯乙基)-1H-吡唑-3-基]吲嗪-2-甲酸乙基酯H74(0.300g，0.94mmol)在乙腈(24mL)中的溶液中，添加KI(0.312g，1.88mmol)和K₂CO₃(0.391g，2.83mmol)，隨后添加在THF(1.41ml，2.83mmol)中的2M二甲基胺并將混合物在85℃下攪拌48h。將混合物用乙酸乙酯稀釋，將固體過濾掉并將濾液用鹽水洗滌。將有機相用硫酸鈉干燥，將溶劑除去并將粗品通過快速色譜法在Biotage硅膠柱上純化(DCM:MeOH＝99:1至90:10)，得到標題化合物，為黃色油狀物(0.212g，0.65mmol，70％收率)。MS/ESI⁺327.3[MH]⁺，Rt＝0.61min(方(fang)法(fa)A)。

中間(jian)體H76：3-{1-[2-(4-甲基(ji)哌嗪-1-基(ji))乙(yi)基(ji)]-1H-吡唑-3-基(ji)}吲嗪-2-甲酸乙(yi)基(ji)酯

與中間體H75類似地制備，從3-[1-(2-氯乙基)-1H-吡唑-3-基]吲嗪-2-甲酸乙基酯H74(0.300g，0.94mmol+0.025mg，0.078mmol)，KI(0.234g，1.41mmol+0.014g，0.086mmol)，K₂CO₃(0.390g，2.82mmol+0.032g，0.234mmol)和1-甲基哌嗪(0.208ml，1.88mmol+0.017mL，0.15mmol)起始，在85℃下24h，并通過快速色譜法在Biotage硅膠柱上純化(DCM至DCM:MeOH＝95:5)，得到標題化合物，為黃色油狀物(0.316g，0.82mmol，81％收率)。MS/ESI⁺382.4[MH]⁺，Rt＝0.61min(方(fang)法A)。

中間體H77：3-{1-[2-(2,2,3,3,11,11,12,12-八甲基(ji)-4,10-二氧雜-7-氮雜-3,11-二硅雜十三烷-7-基(ji))乙基(ji)]-1H-吡唑(zuo)-3-基(ji)}吲嗪-2-甲酸乙基(ji)酯

步驟1：3-(1-{2-[雙(2-羥基(ji)乙基(ji))氨基(ji)]乙基(ji)}-1H-吡唑(zuo)-3-基(ji))吲(yin)嗪-2-甲(jia)酸乙基(ji)酯H77a

與中間體H75類似地制備，從3-[1-(2-氯乙基)-1H-吡唑-3-基]吲嗪-2-甲酸乙基酯H74(0.200g，0.63mmol)，KI(0.314g，1.89mmol)，K₂CO₃(0.348g，2.52mmol)和2-[(2-羥基乙基)氨基]乙-1-醇(0.181ml，1.89mmol)起始，在85℃下24h，并通過快速色譜法在Biotage硅膠柱上純化(DCM至DCM:MeOH＝90:10)，得到標題化合物，為黃色油狀物(0.076g，0.19mmol，31％收率)。MS/ESI⁺387.4[MH]⁺，Rt＝0.59min(方法A)。

步驟2：3-{1-[2-(2,2,3,3,11,11,12,12-八甲基(ji)(ji)-4,10-二(er)氧雜-7-氮雜-3,11-二(er)硅(gui)雜十三(san)烷-7-基(ji)(ji))乙基(ji)(ji)]-1H-吡唑-3-基(ji)(ji)}吲嗪-2-甲酸乙基(ji)(ji)酯(zhi)H77

將3-(1-{2-[雙(2-羥基乙基)氨基]乙基}-1H-吡唑-3-基)吲嗪-2-甲酸乙基酯H77a(0.121g，0.31mmol)溶于DCM(3mL)；添加咪唑(0.1055g，1.55mmol)和叔丁基(氯)二甲基硅烷(0.117g，0.77mmol)，并將混合物在室溫下攪拌2h。將混合物用水洗滌，然后用鹽水洗滌，將有機相用硫酸鈉干燥并將溶劑在減壓下除去。將粗品通過快速色譜法在硅膠Biotage柱上純化(DCM至DCM:MeOH＝95:5)，得到標題化合物，為黃色油狀物(0.165g，0.27mmol，86％收率)。MS/ESI⁺615.6[MH]⁺，Rt＝1.25min(方法A)。

中間體H78：3-{1-[2-(嗎(ma)啉-4-基(ji))乙基(ji)]-1H-吡唑-3-基(ji)}吲(yin)嗪-2-甲酸乙基(ji)酯

將3-(1H-吡唑-3-基)吲嗪-2-甲酸乙基酯H73(567.4mg，1.54mmol)溶于8ml THF，添加K₂CO₃(0.866g，6.16mmol)，隨后添加4-(2-氯乙基)嗎啉鹽酸鹽(0.573g，3.08mmol)并將混合物在60℃下攪拌2h。將混合物用乙酸乙酯稀釋，將固體過濾掉并將濾液用鹽水洗滌。然后將有機相用硫酸鈉干燥，將溶劑除去并將粗品通過快速色譜法在Biotage硅膠-NH SNAP柱上純化(DCM至DCM:MeOH＝95:5)，得到標題化合物，為淺黃色固體(0.068g，0.18mmol)。MS/ESI⁺369.4[MH]⁺，Rt＝0.65min(方法A)。

中間(jian)體I1：1-(3-苯(ben)基吲嗪-2-基)乙(yi)-1-酮(tong)

將可商購的1-(吲嗪-2-基)乙-1-酮(0.250g，1.57mmol)，Pd(OAc)₂(0.018g，0.0785mmol)，三環戊基膦四氟硼酸鹽(0.051g，0.157mmol)和Cs₂CO₃(1.530g，4.71mmol)的混合物用氮氣吹掃并添加甲苯(3mL)，隨后添加氯苯(0.320mL，3.52mmol)。將反應在室溫下攪拌10min，然后在130℃下加熱16h。將混合物冷卻至RT，用DCM稀釋并通過墊過濾。將濾液蒸發至干并通過快速色譜法在硅膠Biotage SNAP柱上純化(環己烷至環己烷:EtOAc＝93:7)，得到標題化合物，為黃色油狀物(0.095g，0.40mmol，26％收率)。MS/ESI⁺236.1[MH]⁺，Rt＝1.11min(方法(fa)A)。

中間體I2：1-[3-(吡啶(ding)-2-基)吲嗪-2-基]乙(yi)-1-酮

將1-(吲嗪-2-基)乙-1-酮(0.250g，1.57mmolmmol)，Pd(Oac)₂(0.018g，0.0785mmol)，三環戊基膦四氟硼酸鹽(0.051g，0.157mmol)和Cs₂CO₃(1.535g，4.71mmol)的混合物用氮氣吹掃并添加甲苯(3mL)，隨后添加2-氯吡啶(0.223mL，2.36mmol)。將混合物在室溫下攪拌10分鐘，然后在130℃下加熱過夜。在室溫下添加額外的Pd(Oac)₂(0.018g，0.0785mmol)和三環戊基膦四氟硼酸鹽(0.051g，0.157mmol)，隨后添加2-氯吡啶(0.148mL，1.57mmol)并將混合物在130℃下加熱24h。在室溫下添加額外的Pd(Oac)₂(0.018g，0.0785mmol)和三環戊基膦四氟硼酸鹽(0.051g，0.157mmol)并將混合物在130℃下加熱另外的8h。將混合物用DCM稀釋并通過墊過濾。將濾液蒸發至干并將粗品通過快速色譜法在Biotage硅膠柱上純化(環己烷至環己烷:EtOAc＝80:20)，得到標題化合物，為橙色油狀物(0.055g，0.233mmol，15％收率)。MS/ESI⁺237.1[MH]⁺，Rt＝0.66min(方法A)。

中(zhong)間體(ti)I3：1-{3-[5-(嗎啉-4-羰(tang)基)吡啶(ding)-2-基]吲(yin)嗪-2-基}乙-1-酮

向(xiang)在(zai)氮(dan)氣氣氛(fen)下(xia)(xia)冷(leng)(leng)卻(que)至(zhi)0℃的(de)N,N'-二甲(jia)(jia)基(ji)(ji)亞乙基(ji)(ji)二胺(0.250mL，2.32mmol+0.062mL，0.580mmol)在(zai)甲(jia)(jia)苯(6mL+1.5mL)中的(de)溶液中，逐滴添加2M三甲(jia)(jia)基(ji)(ji)鋁(lv)在(zai)甲(jia)(jia)苯(3.27mL，6.54mmol+0.817mL，1.63mmol)中的(de)溶液并(bing)將所得(de)混合(he)物(wu)在(zai)室溫(wen)下(xia)(xia)攪拌1h。添加3-[5-(嗎(ma)啉-4-羰基(ji)(ji))吡啶(ding)-2-基(ji)(ji)]吲嗪-2-甲(jia)(jia)酸乙基(ji)(ji)酯(zhi)H47(0.800g，2.11mmol+0.200g，0.527mmol)在(zai)甲(jia)(jia)苯(6mL+1.5mL)中的(de)溶液，并(bing)將反應(ying)加熱至(zhi)回流4h。將混合(he)物(wu)冷(leng)(leng)卻(que)至(zhi)室溫(wen)，用1N HCl水溶液淬滅并(bing)用EtOAc萃取；將有機層(ceng)用硫酸鈉干燥(zao)，過濾并(bing)在(zai)減壓下(xia)(xia)濃(nong)縮。

將合并的粗品通過快速色譜法在Biotage硅膠-NH柱上純化(環己烷至環己烷:EtOAc＝50:50)，得到標題化合物，為黃色泡沫(0.140g，0.401mmol，15％收率)。MS/ESI⁺350.2[MH]⁺，Rt＝0.78min(方法A)。

中(zhong)間體J1：3-(吡啶-2-基(ji))吲嗪-2-甲腈

將吲嗪-2-甲腈B5(1.3g，9.14mmol)，Pd(OAc)₂(0.102g，0.46mmol)，三環戊基膦四氟硼酸鹽(0.298g，0.914mmol)和Cs₂CO₃(8.93g，27.42mmol)的混合物用氮氣吹掃并添加甲苯(5mL)，隨后添加2-氯吡啶(1.7mL，18.28mmol)。將反應在130℃下加熱過夜。將混合物用DCM稀釋并通過墊過濾；將濾液蒸發至干并將粗品通過快速色譜法在Biotage硅膠SNAP柱上純化(環己烷至環己烷:DCM＝61:39)，得到標題化合物，為淡黃色固體(1.226g，5.59mmol，61％收率)。MS/ESI⁺220.1[MH]⁺，Rt＝1.05min(方法A)。

中(zhong)間體(ti)J2：3-(吡啶-4-基)吲嗪(qin)-2-甲腈

與中間體J1類似地制備，從吲嗪-2-甲腈B5(0.150g，1.05mmol)，Pd(OAc)₂(0.012g，0.053mmol)，三環戊基膦四氟硼酸鹽(0.034g，0.105mmol)，Cs₂CO₃(1.026g，3.15mmol)，甲苯(1.8mL)和4-氯吡啶(0.240g，2.11mmol)起始，在130℃下加熱過夜。將粗品通過快速色譜法在Biotage硅膠SNAP柱上純化(DCM至DCM:EtOAc＝70:30)，得到標題化合物，為黃色固體(0.095g，0.433mmol，41％收率)。MS/ESI⁺220.1[MH]⁺，Rt＝0.53min(方法A)。

中間體J3：3-(噻吩-2-基)吲嗪-2-甲(jia)腈

與中間體J1類似地制備，從吲嗪-2-甲腈B5(0.150g，1.05mmol)，Pd(OAc)₂(0.012g，0.053mmol)，三環戊基膦四氟硼酸鹽(0.034g，0.105mmol)，Cs₂CO₃(1.026g，3.15mmol)，甲苯(2mL)和2-氯噻吩(0.195mL，2.11mmol)起始，在130℃下過夜。添加額外的Pd(OAc)₂(0.012g，0.053mmol)，三環戊基膦四氟硼酸鹽(0.034g，0.105mmol)和2-氯噻吩(0.195mL，2.11mmol)，在相同的溫度下加熱另外的24h。在后處理之后，將粗品通過快速色譜法在Biotage硅膠SNAP柱上純化(環己烷:EtOAc＝95:5)；通過快速色譜法在Biotage硅膠SNAP柱上進一步純化(環己烷:DCM＝95:5至80:20)，得到標題化合物(0.072g)。MS/ESI⁺225.0[MH]⁺，Rt＝1.13min(方法A)。

中間體J4：3-(噻(sai)吩-3-基)吲嗪-2-甲腈

與中間體J1類似地制備，從吲嗪-2-甲腈B5(0.150g，1.05mmol)，Pd(OAc)₂(0.012g，0.053mmol)，三環戊基膦四氟硼酸鹽(0.034g，0.105mmol)，Cs₂CO₃(1.026g，3.15mmol)，甲苯(2mL)和3-氯噻吩(0.196mL，2.11mmol)起始，在130℃下過夜。添加額外的Pd(OAc)₂(0.012g，0.053mmol)，三環戊基膦四氟硼酸鹽(0.034g，0.105mmol)和3-氯噻吩(0.195mL，2.11mmol)，在相同的溫度下加熱另外的24h。后處理之后，將粗品通過快速色譜法在Biotage硅膠SNAP柱上純化(環己烷至環己烷:EtOAc＝95:5)，得到標題化合物，將其未經任何額外的純化用于下一步(0.097g)。MS/ESI⁺225.0[MH]⁺，Rt＝1.12min(方法(fa)A)。

中間體J5：5-甲基-3-(吡啶-2-基)吲嗪(qin)-2-甲腈(jing)

與中間體J1類似地制備，從5-甲基吲嗪-2-甲腈B6(0.567g，3.63mmol)，Pd(OAc)₂(0.081g，0.363mmol)，三環戊基膦四氟硼酸鹽(0.236g，0.726mmol)，Cs₂CO₃(3.55g，10.89mmol)，甲苯(7mL)和2-氯吡啶(0.687mL，7.26mmol)起始，在130℃下過夜。添加額外的Pd(OAc)₂(0.0081g，0.363mmol)和三環戊基膦四氟硼酸鹽(0.236g，0.0.726mmol)，并將混合物在130℃下加熱另外的48h。后處理之后，將粗品通過快速色譜法在Biotage硅膠SNAP柱上純化(環己烷:EtOAc＝95:5至90:10)，得到標題化合物，為黃色固體(0.084g，0.036mmol，10％收率)。MS/ESI⁺234.1[MH]⁺，Rt＝0.95min(方法A)。

中間(jian)體(ti)J6：8-甲基(ji)-3-(吡(bi)啶-2-基(ji))吲嗪-2-甲腈(jing)

與中間體J1類似地制備，從8-甲基吲嗪-2-甲腈B7(0.245g，1.57mmol)，Pd(OAc)₂(0.035g，0.157mmol)，三環戊基膦四氟硼酸鹽(0.102g，0.314mmol)，Cs₂CO₃(1.530g，4.71mmol)和2-氯吡啶(0.296mL，3.13mmol)起始，在130℃下過夜。添加額外的Pd(OAc)₂(0.035g，0.157mmol)和三環戊基膦四氟硼酸鹽(0.102g，0.314mmol)，并將混合物在130℃下加熱另外的12h。在后處理之后，將粗品通過快速色譜法在Biotage硅膠SNAP柱上純化(環己烷至環己烷:EtOAc＝95:5)。通過快速色譜法在Biotage硅膠SNAP柱上進一步純化(環己烷:DCM＝50:50至100％DCM)，得到標題化合物，為白色固體(0.164g，0.70mmol，45％收率)。MS/ESI⁺234.1[MH]⁺，Rt＝1.16min(方法A)。

中(zhong)間(jian)體(ti)K1：(3-苯基吲嗪(qin)-2-基)甲醇(chun)

在氮氣下向在-78℃下冷卻的3-苯基吲嗪-2-甲酸乙基酯H1(0.475g，1.79mmol)在DCM(19mL)中的溶液中，經15分鐘逐滴添加1M DIBAL的甲苯(5.37mL，5.37mmol)溶液并將反應在-78℃下攪拌1.5h。將反應混合物通過逐滴添加飽和氯化銨溶液淬滅并逐漸溫熱至室溫。將混合物用萃取DCM幾次并將合并的有機層通過相分離試管過濾，用DCM洗滌，用硫酸鈉干燥并真空濃縮。將粗品通過快速色譜法在Biotage硅膠SNAP柱上純化(環己烷至環己烷:EtOAc＝80:20)，得到標題化合物，為熒光黃綠色固體(0.360g，1.61mmol，90％收率)。MS/ESI⁺224.1[MH]⁺，Rt＝0.99min(方法A)。

中間體K2：[3-(吡啶-2-基(ji))吲(yin)嗪-2-基(ji)]甲醇(chun)

與中間體K1類似地制備，從3-(吡啶-2-基)吲嗪-2-甲酸酯H2(0.554g，2.08mmol)起始，攪拌1h并通過快速色譜法在硅膠-NH Biotage SNAP柱上純化(環己烷至環己烷:EtOAc＝70:30)，得到標題化合物，為黃色油狀物(0.402g，1.79mmol，86％收率)。MS/ESI⁺225.1[MH]⁺，Rt＝0.54min(方法A)。

中(zhong)間體K3：[3-(3-氟苯(ben)基(ji))吲嗪-2-基(ji)]甲醇

與中間體K1類似地制備，從3-(3-氟苯基)吲嗪-2-甲酸乙基酯H3(0.674g，2.38mmol)起始，攪拌1.5h并通過快速色譜法在硅膠Biotage SNAP柱上純化(環己烷至環己烷:EtOAc＝80:20)，得到標題化合物，為黃色油狀物(0.400g，1.66mmol，70％收率)。MS/ESI⁺242.1[MH]⁺，Rt＝1.01min(方法(fa)A)。

中間體(ti)K4：[3-(2-氟苯基(ji))吲嗪-2-基(ji)]甲醇

與中間體K1類似地制備，從3-(2-氟苯基)吲嗪-2-甲酸乙基酯H4(0.638g，2.25mmol)起始，攪拌1h并通過快速色譜法在硅膠Biotage SNAP柱上純化(環己烷至環己烷:EtOAc＝90:10)，得到標題化合物，為淡綠色油狀物(0.448g，1.857mmol，82％收率)。MS/ESI⁺242.1[MH]⁺，Rt＝0.96min(方法B)。

中間體K5：[3-(2-甲(jia)(jia)基(ji)苯基(ji))吲(yin)嗪-2-基(ji)]甲(jia)(jia)醇(chun)

與中間體K1類似地制備，從3-(2-甲基苯基)吲嗪-2-甲酸乙基酯H5(2.65mmol)起始，攪拌1h并通過快速色譜法在硅膠Biotage SNAP柱上純化(環己烷至環己烷:EtOAc＝80:20)，得到標題化合物，為熒光淡綠色固體(0.443g，1.867mmol，71％收率)。MS/ESI⁺238.2[MH]⁺，Rt＝1.05min(方法(fa)A)。

中間體K6：[3-(吡啶-3-基(ji))吲嗪-2-基(ji)]甲醇

與中間體K1類似地制備，從3-(吡啶-3-基)吲嗪-2-甲酸乙基酯H6(0.344g，1.29mmol)起始，攪拌1h并通過快速色譜法在硅膠Biotage SNAP柱上純化(環己烷:EtOAc＝70:30至100％EtOAc)，得到標題化合物，為黃色油狀物(0.234g，1.04mmol，81％收率)。MS/ESI⁺225.1[MH]⁺，Rt＝0.48min(方(fang)法A)。

中間體K7：[3-(吡嗪-2-基)吲嗪-2-基]甲(jia)醇(chun)

與中間體K1類似地制備，從3-(吡嗪-2-基)吲嗪-2-甲酸乙基酯H7(0.098g，0.367mmol)起始，攪拌2h并通過快速色譜法在硅膠Biotage SNAP柱上純化(DCM至DCM:EtOAc＝40:60)，得到標題化合物，為黃色固體(0.042g，0.186mmol，51％收率)。MS/ESI⁺226.1[MH]⁺，Rt＝0.74min(方(fang)法A)。

中間(jian)體K8：[3-(吡啶-4-基)吲嗪(qin)-2-基]甲醇

與中間體K1類似地制備，從3-(吡啶-4-基)吲嗪-2-甲酸乙基酯H8(0.250g，0.939mmol)起始，攪拌2h并將反應通過逐滴添加飽和四水合酒石酸鉀鈉溶液淬滅；未經任何額外的純化而使用粗品標題化合物(0.200g，0.892mmol，95％收率)。MS/ESI⁺225.1[MH]⁺，Rt＝0.38min(方法A)。

中間(jian)體(ti)K9：[6-甲基(ji)(ji)-3-(吡啶(ding)-2-基(ji)(ji))吲(yin)嗪-2-基(ji)(ji)]甲醇

與中間體K1類似地制備，從6-甲基-3-(吡啶-2-基)吲嗪-2-甲酸乙基酯H9(0.197g，0.70mmol)起始，攪拌30min并將反應通過逐滴添加飽和四水合酒石酸鉀鈉溶液淬滅；未經任何額外的純化而使用粗品標題化合物(0.136g，0.57mmol，81％收率)。MS/ESI⁺239.2[MH]⁺，Rt＝0.63min(方法A)。

中間(jian)體(ti)K10：[3-(吡啶-2-基)-6-(三氟(fu)甲(jia)基)吲(yin)嗪-2-基]甲(jia)醇

與中間體K1類似地制備，從3-(吡啶-2-基)-6-(三氟甲基)吲嗪-2-甲酸乙基酯H10(0.255g，0.763mmol)起始，攪拌1h并將反應通過逐滴添加飽和四水合酒石酸鉀鈉溶液淬滅；未經任何額外的純化而使用粗品標題化合物，其為淡黃色固體(0.197g，0.674mmol，88％收率)。MS/ESI⁺239.3[MH]⁺，Rt＝1.02min(方法A)。

中(zhong)間體K11：[8-氟-3-(吡啶(ding)-2-基)吲(yin)嗪-2-基]甲醇

與中間體K1類似地制備，從8-氟-3-(吡啶-2-基)吲嗪-2-甲酸乙基酯H11(0.140g，0.49mmol)起始，攪拌1h，并未經任何額外的純化而使用粗品標題化合物(0.120g，0.49mmol，定量收率)。MS/ESI⁺243.1[MH]⁺，Rt＝0.71min(方(fang)法A)。

中間體K12：[1-甲(jia)基(ji)(ji)-3-(吡啶-2-基(ji)(ji))吲(yin)嗪-2-基(ji)(ji)]甲(jia)醇

與中間體K1類似地制備，從1-甲基-3-(吡啶-4-基)吲嗪-2-甲酸乙基酯H12(0.088g，0.314mmol)起始，攪拌2h并將反應通過逐滴添加飽和四水合酒石酸鉀鈉溶液淬滅；未經任何額外的純化而使用粗品標題化合物(0.061g，0.256mmol，82％收率)。MS/ESI⁺239.1[MH]⁺，Rt＝0.60min(方法A)。

中間體K13：{3-[5-(嗎啉(lin)-4-基(ji)甲基(ji))噻吩(fen)-2-基(ji)]吲嗪-2-基(ji)}甲醇

與中間體K1類似地制備，從3-[5-(嗎啉-4-基甲基)噻吩-2-基]吲嗪-2-甲酸乙基酯H13(0.569g，1.53mmol)起始，攪拌1h并將反應通過逐滴添加飽和四水合酒石酸鉀鈉溶液淬滅；將粗品通過快速色譜法在硅膠-NH Biotage SNAP柱上純化(環己烷至環己烷:EtOAc＝50:50)，得到標題化合物，為黃色油狀物(0.364g，1.11mmol，72％收率)。MS/ESI⁺328.2[MH]⁺，Rt＝0.50min(方法(fa)A)。

中間體K14：{3-[4-(嗎啉-4-基(ji)甲(jia)基(ji))苯(ben)基(ji)]吲(yin)嗪-2-基(ji)}甲(jia)醇(chun)

與中間體K1類似地制備，從3-[4-(嗎啉-4-基甲基)苯基]吲嗪-2-甲酸乙基酯H14(0.488g，1.34mmol)起始，攪拌3h并將反應通過逐滴添加飽和四水合酒石酸鉀鈉溶液淬滅；將粗品通過快速色譜法在Biotage硅膠SNAP柱上純化(環己烷:EtOAc＝100:0至0:100)，得到標題化合物，為深黃色油狀物(0.271g，0.84mmol，63％收率)。MS/ESI⁺323.3[MH]⁺，Rt＝0.50min(方法(fa)A)。

中間體(ti)K15：(3-{4-[(二甲(jia)基氨(an)基)甲(jia)基]苯基}吲嗪(qin)-2-基)甲(jia)醇

與中間體K1類似地制備，從3-{4-[(二甲基氨基)甲基]苯基}吲嗪-2-甲酸乙基酯H15(0.421g，1.30mmol)起始，攪拌1h并將反應通過逐滴添加飽和四水合酒石酸鉀鈉溶液淬滅；將粗品通過快速色譜法在Biotage硅膠-NH SNAP柱上純化(環己烷至環己烷:EtOAc＝50:50)，得到標題化合物，為黃色油狀物(0.235g，0.83mmol，64％收率)。MS/ESI⁺281.2[MH]⁺，Rt＝0.49min(方法A)。

中間體K16：(3-{3-[(二甲基(ji)(ji)氨基(ji)(ji))甲基(ji)(ji)]苯(ben)基(ji)(ji)}吲(yin)嗪-2-基(ji)(ji))甲醇

與中間體K1類似地制備，從3-{3-[(二甲基氨基)甲基]苯基}吲嗪-2-甲酸乙基酯H16(0.457g，1.42mmol)起始，攪拌1h并將反應通過逐滴添加飽和四水合酒石酸鉀鈉溶液淬滅；將粗品通過快速色譜法在Biotage硅膠-NH SNAP柱上純化(環己烷至環己烷:EtOAc＝50:50)，得到標題化合物，為黃色油狀物(0.285g，1.02mmol，71％收率)。MS/ESI⁺281.3[MH]⁺，Rt＝0.52min(方法A)。

中間(jian)體K17：[3-(3,6-二氫-2H-吡喃-4-基)吲嗪-2-基]甲(jia)醇

與中間體K1類似地制備，從3-(3,6-二氫-2H-吡喃-4-基)吲嗪-2-甲酸乙基酯H17(0.134g，0.49mmol)起始，攪拌1h并將反應通過逐滴添加飽和四水合酒石酸鉀鈉溶液淬滅；將粗品通過快速色譜法在硅膠Biotage SNAP柱上純化(環己烷至環己烷:EtOAc＝50:50)，得到標題化合物，為黃色油狀物(0.078g，0.34mmol，70％收率)。MS/ESI⁺230.1[MH]⁺，Rt＝0.79min(方法A)。

中間體K18：4-[2-(羥基甲(jia)基)吲嗪-3-基]-1,2,3,6-四氫吡啶-1-甲(jia)酸叔丁基酯

與中間體K1類似地制備，從3-{1-[(叔丁氧基)羰基]-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基}吲嗪-2-甲酸乙基酯H18(0.370g，0.91mmol)起始，攪拌1h并將反應通過逐滴添加飽和四水合酒石酸鉀鈉溶液淬滅；將粗品通過快速色譜法在硅膠Biotage SNAP柱上純化(環己烷至環己烷:EtOAc＝50:50)，得到標題化合物，為黃色油狀物(0.194g，0.59mmol，65％收率)。MS/ESI⁺329.3[MH]⁺，Rt＝1.08min(方法A)。

中間體K19：[3-(1,3-噻唑-5-基)吲嗪-2-基]甲醇

與中間體K1類似地制備，從3-(1,3-噻唑-5-基)吲嗪-2-甲酸乙基酯H19(0.169g，0.62mmol)起始，攪拌1h并將反應通過逐滴添加飽和四水合酒石酸鉀鈉溶液淬滅；未經任何額外的純化而使用粗品標題化合物(0.143g，0.62mmol，定量收率)。MS/ESI⁺231.1[MH]⁺，Rt＝0.75min(方(fang)法(fa)A)。

中間體K20：1-[2-(羥(qian)基甲基)吲嗪-3-基]吡咯烷-2-酮

與中間體K1類似地制備，從3-(2-氧代吡咯烷-1-基)吲嗪-2-甲酸甲基酯H20(0.315g，1.16mmol)起始，攪拌1h并將反應通過逐滴添加飽和四水合酒石酸鉀鈉溶液淬滅；將粗品通過快速色譜法在硅膠Biotage SNAP柱上純化(環己烷:EtOAc＝100:0至0:100)，得到標題化合物，為棕色油狀物(0.057g，0.27mmol，21％收率)。MS/ESI⁺231.2[MH]⁺，Rt＝0.61min(方(fang)法A)。

中間體K21：[3-(戊-1-炔-1-基(ji))吲嗪-2-基(ji)]甲醇

與中間體K1類似地制備，從3-(戊-1-炔-1-基)吲嗪-2-甲酸酯H21(0.260g，1.02mmol)起始，攪拌1h并將反應通過逐滴添加飽和四水合酒石酸鉀鈉溶液淬滅；未經任何額外的純化而使用粗品標題化合物(0.217g，1.02mmol，定量收率)。MS/ESI⁺214.2[MH]⁺，Rt＝1.09min(方法A)。

中間(jian)體(ti)K22：[3-(3-{[三(丙(bing)-2-基(ji))甲(jia)硅烷(wan)基(ji)]氧(yang)基(ji)}丙(bing)-1-炔-1-基(ji))吲(yin)嗪(qin)-2-基(ji)]甲(jia)醇

與中間體K1類似地制備，從3-(3-{[三(丙-2-基)甲硅烷基]氧基}丙-1-炔-1-基)吲嗪-2-甲酸乙基酯H23(0.501g，1.25mmol)起始，攪拌1h并將反應通過逐滴添加飽和四水合酒石酸鉀鈉溶液淬滅；未經任何額外的純化而使用粗品標題化合物(0.393g，1.10mmol，88％收率)。MS/ESI⁺358.1[MH]⁺，Rt＝1.55min(方法A)。

中間體(ti)K23：吲(yin)嗪-2-基甲醇

與中間體K1類似地制備，從吲嗪-2-甲酸乙基酯B1(0.500g，2.642mmol)起始，攪拌1h并通過快速色譜法在硅膠Biotage SNAP柱上純化(DCM至DCM:MeOH＝95:5)，得到標題化合物，為白色固體(0.334g，2.269mmol，86％收率)。MS/ESI⁺148.0[MH]⁺，Rt＝0.30min。(方法A)。

中間體K24：(1-苯基(ji)吲(yin)嗪-2-基(ji))甲醇

與中間體K1類似地制備，從1-苯基吲嗪-2-甲酸乙基酯H24(0.475g，1.79mmol)起始，攪拌2h并通過快速色譜法在硅膠Biotage SNAP柱上純化(DCM:環己烷＝90:10至100％DCM)，得到標題化合物，為黃色固體(0.230g，1.03mmol，57％收率)。MS/ESI⁺224.1[MH]⁺，Rt＝0.97min(方(fang)法(fa)A)。

中間體K25：[1-(3-氟苯基(ji))吲嗪-2-基(ji)]甲醇(chun)

與中間體K1類似地制備，從1-(3-氟苯基)吲嗪-2-甲酸乙基酯H25(0.585g，2.06mmol)起始，攪拌2h并通過快速色譜法在硅膠Biotage SNAP柱上純化(DCM:環己烷＝90:10至100％DCM)，得到標題化合物，為藍色油狀物(0.330g，1.36mmol，66.3％收率)。MS/ESI⁺242.1[MH]⁺，Rt＝1.02min(方(fang)法A)。

中間(jian)體K26：[1-(2-甲基苯基)吲嗪-2-基]甲醇

與中間體K1類似地制備，從1-(2-甲基苯基)吲嗪-2-甲酸乙基酯H26(0.547g，1.95mmol)起始，攪拌2h并通過快速色譜法在硅膠Biotage SNAP柱上純化(DCM:環己烷＝90:10至100％DCM)，得到標題化合物，為黃色油狀物(0.230g，0.96mmol，50％收率)。MS/ESI⁺238.1[MH]⁺，Rt＝0.99min(方法A)。

中間體K27：[1-(吡啶-2-基)吲嗪(qin)-2-基]甲醇

與中間體K1類似地制備，從1-(吡啶-2-基)吲嗪-2-甲酸乙基酯H27(0.446g，1.67mmol)起始，攪拌15min，并未經任何額外的純化而使用后處理之后得到的粗品標題化合物(0.358g，1.59mmol，96％收率)。MS/ESI⁺225.1[MH]⁺，Rt＝0.38min(方(fang)法A)。

中(zhong)間體(ti)K28：[7-(吡啶(ding)-2-基)吡咯(ge)并[1,2-b]噠嗪(qin)-6-基]甲醇(chun)

向在氮氣下在-78℃下冷卻的7-(吡啶-2-基)吡咯并[1,2-b]噠嗪-6-甲酸甲基酯H28(0.120g，0.47mmol)在DCM(3.7mL)中的溶液中，經10min逐滴添加1M DIBALH的甲苯(0.95mL，0.95mmol)溶液，并將反應在-78℃下攪拌1h。經10min逐滴添加額外的1M DIBAL的甲苯(0.23mL，0.23mmol)溶液，并將反應在-78℃下攪拌另外的1h。將反應混合物通過逐滴添加飽和氯化銨溶液淬滅并逐漸溫熱至室溫。將混合物用DCM萃取并將合并的有機層通過相分離試管過濾，用硫酸鈉干燥并真空濃縮。經殘余物通過快速色譜法在Biotage硅膠柱上純化(環己烷:EtOAc＝80:20至50:50)，得到標題化合物，為淺黃色固體(0.078g，0.35mmol，74％收率)。MS/ESI⁺226.1[MH]⁺，Rt＝0.39min(方法(fa)A)。

中(zhong)間體K46：2-[2-(羥基(ji)甲基(ji))吲嗪-3-基(ji)]芐腈

向3-(2-氰基苯基)吲嗪-2-甲酸乙基酯H46(0.240g，0.827mmol)在THF(12mL)中的攪拌溶液中，添加2M LiBH₄的THF(0.83mL，1.654mmol)溶液和MeOH(0.4mL)，并將反應在50℃下攪拌2h。添加額外的2M LiBH₄的THF溶液(0.83mL，1.654mmol)并將溶液在相同溫度下攪拌過夜。將反應混合物用EtOAc稀釋并用H₂O洗滌。將有機相在減壓下濃縮并將粗品通過快速色譜法在Biotage硅膠SNAP柱上純化(環己烷至環己烷:EtOAc＝60:40)，得到標題化合物(0.140g，0.56mmol，68％收率)。MS/ESI⁺249.2[MH]⁺，Rt＝0.89min(方法A)。

中間體K48：3-{3-[(二(er)甲(jia)基(ji)(ji)氨基(ji)(ji))甲(jia)基(ji)(ji)]苯基(ji)(ji)}-2-(羥基(ji)(ji)甲(jia)基(ji)(ji))吲(yin)嗪-1-甲(jia)腈

與中間體K28類似地制備，從1-氰基-3-{3-[(二甲基氨基)甲基]苯基}吲嗪-2-甲酸乙基酯H50(2.7g，7.77mmol)起始，并將反應通過逐滴添加飽和四水合酒石酸鉀鈉溶液淬滅，得到標題化合物，將其未經任何額外的純化而使用(理論值7.77mmol，收率認為是定量的)。MS/ESI⁺306.3[MH]⁺，Rt＝0.97min(方法J)。

中(zhong)間體K49：(7-{3-[(二甲基(ji)(ji)氨基(ji)(ji))甲基(ji)(ji)]苯基(ji)(ji)}吡咯并[1,2-b]噠嗪-6-基(ji)(ji))甲醇(chun)

與中間體K28類似地制備，從7-{3-[(二甲基氨基)甲基]苯基}吡咯并[1,2-b]噠嗪-6-甲酸甲基酯H51(0.713g，2.3mmol)起始，并通過快速色譜法在硅膠-NH Biotage SNAP柱上純化(DCM至DCM:MeOH＝98:2)，得到標題化合物(0.530g，1.88mmol，82％收率)。MS/ESI⁺282.3[MH]⁺，Rt＝0.42-0.44min(方法A)。

中間(jian)體K53：1-[2-(羥基(ji)(ji)甲基(ji)(ji))吲嗪-3-基(ji)(ji)]-4-甲基(ji)(ji)哌嗪-2-酮

步(bu)驟1：3-(4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)吲嗪-2-甲酸K53a

將3-(4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)吲嗪-2-甲酸乙基酯H55(0.694g，2.3mmol)溶于THF(11.4mL)和水(5.5mL)，添加氫氧化鋰(0.110g，4.6mmol)并將混合物在60℃下加熱24h。將有機溶劑在減壓下除去并將含水殘余物用1N HCl酸化并用DCM萃取；將合并的有機層用硫酸鈉干燥并蒸發。將水相蒸發并將殘余物用DCM和MeOH溶解并過濾；將濾液在減壓下蒸發。合并兩個級分，得到標題化合物，為棕色固體(0.598g)。MS/ESI⁺274.2[MH]⁺，Rt＝0.35min(方法A)。

步驟(zou)2：1-[2-(羥基(ji)甲基(ji))吲嗪-3-基(ji)]-4-甲基(ji)哌嗪-2-酮K53

將NaBH₄(0.166g，4.4mmol)添加至個THF(4mL)中并將混合物在10℃下冷卻，之后逐滴添加BF₃·Et₂O(0.70mL，5.72mmol)。然后小心地添加3-(4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)吲嗪-2-甲酸K53a(0.598g)的THF(2.6mL)溶液并將混合物在室溫下攪拌4h。將反應用甲醇淬滅；添加10％HCl水溶液并將混合物在60℃下加熱1h。將反應混合物的pH用50％的NaOH水溶液調節到中性并將揮發物在減壓下蒸發。將含水殘余物用DCM萃取并將合并的有機層用硫酸鈉干燥并真空濃縮。將粗品通過快速色譜法在Biotage硅膠-NH柱上純化(DCM至DCM:MeOH＝99:1)，得到標題化合物，為橙色油狀物(0.122g)，將其未經任何額外的純化而使用。MS/ESI⁺260.2[MH]⁺，Rt＝0.31min(方法A)。

中(zhong)間體(ti)K67：2-(羥基(ji)(ji)甲基(ji)(ji))-3-(嗎(ma)啉-4-基(ji)(ji)甲基(ji)(ji))吲(yin)嗪-1-甲腈

向在氮氣下在0℃下冷卻的1-氰基-3-(嗎啉-4-基甲基)吲嗪-2-甲酸乙基酯H72(0.382g，1.21mmol)的THF(24mL)溶液中，逐滴添加LiAlH₄ 1M的THF溶液(0.30mL，0.3mmol)并將反應在0℃下攪拌30min。逐滴添加額外的LiAlH₄ 1M的THF溶液(0.12mL，0.12mmol)并將反應在0℃下攪拌30min。逐滴添加一部分新的LiAlH₄ 1M的THF溶液(0.12mL，0.12mmol)并(bing)將(jiang)(jiang)(jiang)反應在0℃下攪拌另(ling)外的30min。將(jiang)(jiang)(jiang)反應混合(he)物通過(guo)分批加入硫酸鈉十水合(he)物淬滅，將(jiang)(jiang)(jiang)混合(he)物過(guo)濾(lv)并(bing)將(jiang)(jiang)(jiang)濾(lv)液真空濃縮。將(jiang)(jiang)(jiang)粗(cu)品通過(guo)快速色譜法在Biotage硅膠-NH SNAP柱上純(chun)化(hua)(DCM至DCM:MeOH＝98:2)，得到標題化(hua)合(he)物，為黃(huang)色油(you)狀物(0.145g，0.53mmol，44％收率)。

¹H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 8.18-8.23(m，1H)，7.62-7.67(m，1H)，7.08-7.13(m，1H)，6.80-6.86(m，1H)，4.88(s，2H)，3.85(s，2H)，3.66-3.72(m，4H)，2.47-2.53(m，4H)。

中間體(ti)L1：3-苯基吲嗪-2-甲醛

向(3-苯基吲嗪-2-基)甲醇K1(0.227g，1.016mmol)在DCM(5mL)中的溶液中，添加MnO₂(1.061g，12.20mmol)并將混合物在50℃下加熱2h。將混合物用DCM稀釋并通過墊過濾。將濾液蒸發至干，得到標題化合物，為黃色油狀物(0.189g，0.854mmol，85％收率)。MS/ESI⁺222.1[MH]⁺，Rt＝1.11min(方法(fa)A)。

中(zhong)間體L2：3-(吡啶(ding)-2-基)吲嗪-2-甲醛

與中間體L1類似地制備，從[3-(吡啶-2-基)吲嗪-2-基]甲醇K2(0.185g，0.825mmol)起始，并添加MnO₂(1.08g，12.37mmol)并將混合物在50℃下加熱4h。將混合物用DCM稀釋并通過墊過濾。將濾液蒸發至干，得到標題化合物，為黃色固體(0.170g，0.765mmol，93％收率)。MS/ESI⁺223.1[MH]⁺，Rt＝0.84min(方法(fa)A)。

中間(jian)體L3：3-(2-氟(fu)苯(ben)基)吲嗪-2-甲醛

與中間體L1類似地制備，從[3-(2-氟苯基)吲嗪-2-基]甲醇K4(0.202g，0.837mmol)和MnO₂(1.114g，12.813mmol)起始，在50℃下4h，得到標題化合物，為棕色油狀物(0.169g，0.706mmol，84％收率)。MS/ESI⁺240.1[MH]⁺，Rt＝1.11min(方法(fa)A)。

中(zhong)間體L4：3-(吡啶-3-基(ji))吲嗪(qin)-2-甲醛

與中間體L1類似地制備，從[3-(吡啶-3-基)吲嗪-2-基]甲醇K6(0.200g，0.892mmol)和MnO₂(0.930g，10.70mmol)起始，在50℃下2h，得到標題化合物，為黃色固體(0.168g，0.756mmol，85％收率)。MS/ESI⁺223.1[MH]⁺，Rt＝0.67min(方法A)。

中間體(ti)L5：3-(吡嗪(qin)-2-基)吲嗪(qin)-2-甲醛

與中間體L1類似地制備，從[3-(吡嗪-2-基)吲嗪-2-基]甲醇K7(0.042g，0.186mmol)和MnO₂(0.194g，2.232mmol)起始，在50℃下2h，得到標題化合物，為黃色固體(0.037g，0.165mmol，89％收率)。MS/ESI⁺224.0[MH]⁺，Rt＝0.79min(方法(fa)A)。

中間體L6：3-(吡啶-4-基)吲嗪-2-甲醛

與中間體L1類似地制備，從[3-(吡啶-4-基)吲嗪-2-基]甲醇K8(0.130g，0.580mmol)和MnO₂(0.762g，8.70mmol)起始，在50℃下4h；后處理之后，將粗品通過快速色譜法在10g Biotage硅膠SNAP柱上純化(DCM至DCM:MeOH＝90:10)，得到標題化合物(0.100g，0.450mmol，78％收率)。MS/ESI⁺223.1[MH]⁺，Rt＝0.51min(方法A)。

中間(jian)體(ti)L7：6-甲基-3-(吡啶-2-基)吲嗪(qin)-2-甲醛(quan)

與中間體L1類似地制備，從[6-甲基-3-(吡啶-2-基)吲嗪-2-基]甲醇K9(0.136g，0.57mmol)和MnO₂(0.744g，8.56mmol)起始，在50℃下1h，得到標題化合物，為黃色固體(0.127g，0.53mmol，94％收率)。MS/ESI⁺237.1[MH]⁺，Rt＝0.93min(方(fang)法A)。

中間體L8：3-(吡啶(ding)-2-基(ji))-6-(三氟甲基(ji))吲嗪-2-甲醛

與中間體L1類似地制備，從[3-(吡啶-2-基)-6-(三氟甲基)吲嗪-2-基]甲醇K10(0.197g，0.674mmol)和MnO₂(0.879g，10.11mmol)起始，在50℃下2h，得到標題化合物，為黃色固體(0.150g，0.517mmol，77％收率)。MS/ESI⁺291.3[MH]⁺，Rt＝1.12min(方法A)。

中間體L9：8-氟-3-(吡啶-2-基)吲(yin)嗪(qin)-2-甲醛

與中間體L1類似地制備，從[8-氟-3-(吡啶-2-基)吲嗪-2-基]甲醇K11(0.120g，0.49mmol)和MnO₂(0.521g，6.00mmol)起始，在50℃下3h，得到標題化合物，為黃色固體(0.103g，0.43mmol，85％收率)。MS/ESI⁺241.1[MH]⁺，Rt＝0.93min(方法A)。

中間體L10：1-甲(jia)基-3-(吡啶(ding)-2-基)吲嗪(qin)-2-甲(jia)醛

在-78℃下并在氮氣氣氛下向草酰氯(0.033mL)在DCM(1.5mL)中的攪拌溶液中，緩慢添加DMSO(0.055mL)。將混合物攪拌10min，然后緩慢添加[1-甲基-3-(吡啶-2-基)吲嗪-2-基]甲醇K12(0.061g，0.256mmol)在DCM(0.5mL)中的溶液。將反應混合物攪拌0.5h，然后逐滴添加TEA(0.107mL，0.768mmol)并將混合物在-78℃下攪拌另外的2h。添加飽和碳酸氫鈉水溶液并將混合物用DCM萃取。將有機相用飽和碳酸氫鈉、鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并將溶劑在減壓下除去，得到標題化合物，將其未經任何額外的純化而使用(0.046g，0.195mmol，76％收率)。MS/ESI⁺237.1[MH]⁺，Rt＝0.94min(方法A)。

中間體L11：3-[5-(嗎啉-4-基甲(jia)基)噻吩-2-基]吲嗪-2-甲(jia)醛

與中間體L1類似地制備，從{3-[5-(嗎啉-4-基甲基)噻吩-2-基]吲嗪-2-基}甲醇K13(0.364g，1.11mmol)和MnO₂(1.447g，16.65mmol)起始，在50℃下4h，得到標題化合物，為橙色油狀物(0.337g，1.03mmol，93％收率)。MS/ESI⁺327.2[MH]⁺，Rt＝0.54min(方法A)。

中間(jian)體L12：3-[4-(嗎啉-4-基甲基)苯基]吲嗪(qin)-2-甲醛(quan)

與中間體L1類似地制備，從{3-[4-(嗎啉-4-基甲基)苯基]吲嗪-2-基}甲醇K14(0.271g，0.84mmol)和MnO₂(1.095g，12.6mmol)起始，在50℃下4h，得到標題化合物，為深黃色油狀物(0.240g，0.75mmol，89％收率)。MS/ESI⁺321.2[MH]⁺，Rt＝0.54min(方(fang)法A)。

中(zhong)間體L13：3-{4-[(二(er)甲基(ji)(ji)(ji)氨基(ji)(ji)(ji))甲基(ji)(ji)(ji)]苯(ben)基(ji)(ji)(ji)}吲嗪-2-甲醛

與中間體L1類似地制備，從(3-{4-[(二甲基氨基)甲基]苯基}吲嗪-2-基)甲醇K15(0.235g，0.83mmol)和MnO₂(1.082g，12.45mmol)起始，在50℃下4h，得到標題化合物，為橙色油狀物(0.196g，0.70mmol，84％收率)。MS/ESI⁺279.2[MH]⁺，Rt＝0.53min(方法A)。

中間體L14：3-{3-[(二(er)甲基氨基)甲基]苯基}吲嗪-2-甲醛

與中間體L1類似地制備，從(3-{3-[(二甲基氨基)甲基]苯基}吲嗪-2-基)甲醇K16(0.285g，1.02mmol)和MnO₂(1.330g，15.3mmol)起始，在50℃下4h，得到標題化合物，為橙色油狀物(0.199g，0.71mmol，70％收率)。MS/ESI⁺279.2[MH]⁺，Rt＝0.55min(方法A)。

中間體(ti)L15：3-(3,6-二氫(qing)-2H-吡(bi)喃-4-基)吲嗪(qin)-2-甲醛

與中間體L1類似地制備，從[3-(3,6-二氫-2H-吡喃-4-基)吲嗪-2-基]甲醇K17(0.078g，0.34mmol)和MnO₂(0.440g，5.06mmol)起始，在50℃下4h，得到標題化合物，為黃色固體(0.057g，0.25mmol，74％收率)。MS/ESI⁺228.1[MH]⁺，Rt＝0.89min(方(fang)法A)。

中間體L16：4-(2-甲酰基(ji)吲嗪-3-基(ji))-1,2,3,6-四氫吡啶-1-甲酸叔(shu)丁基(ji)酯

與中間體L1類似地制備，從4-[2-(羥基甲基)吲嗪-3-基]-1,2,3,6-四氫吡啶-1-甲酸叔丁基酯K18(0.193g，0.58mmol)和MnO₂(0.888g，10.21mmol)起始，在50℃下4h，得到標題化合物，為黃色固體(0.135g，0.41mmol，71％收率)。MS/ESI⁺327.3[MH]⁺，Rt＝1.17min(方法A)。

中間(jian)體L17：3-(1,3-噻唑(zuo)-5-基)吲嗪-2-甲醛

與中間體L1類似地制備，從[3-(1,3-噻唑-5-基)吲嗪-2-基]甲醇K19(0.143g，0.62mmol)和MnO₂(0.808g，9.3mmol)起始，在50℃下4h，得到標題化合物，為橙色固體(0.097g，0.42mmol，68％收率)。MS/ESI⁺229.1[MH]⁺，Rt＝0.83min(方法A)。

中間體L18：3-(2-氧(yang)代吡咯烷-1-基(ji))吲嗪-2-甲醛

與中間體L1類似地制備，從1-[2-(羥基甲基)吲嗪-3-基]吡咯烷-2-酮K20(0.057g，0.25mmol)和MnO₂(0.326g，3.75mmol)起始，在50℃下4h，得到標題化合物，為棕色油狀物(0.036g，0.16mmol，63％收率)。MS/ESI⁺229.1[MH]⁺，Rt＝0.70min(方法A)。

中(zhong)間體L19：3-(戊-1-炔-1-基)吲嗪-2-甲(jia)醛

與中間體L1類似地制備，從{[3-(戊-1-炔-1-基)吲嗪-2-基]甲醇K21(理論值1.02mmol)和MnO₂(1.330g，15.3mmol)起始，在50℃下4h。將粗品通過快速色譜法在Biotage硅膠SNAP柱上純化(環己烷至環己烷:EtOAc＝90:10)，得到標題化合物，為黃色固體(0.158g，0.74mmol，73％)。MS/ESI⁺212.1[MH]⁺，Rt＝1.22min(方法A)。

中間(jian)體L20：3-(3-{[三(丙-2-基(ji)(ji))甲硅烷基(ji)(ji)]氧(yang)基(ji)(ji)}丙-1-炔-1-基(ji)(ji))吲(yin)嗪(qin)-2-甲醛

與中間體L1類似地制備，從3-(3-{[三(丙-2-基)甲硅烷基]氧基}丙-1-炔-1-基)吲嗪-2-基]甲醇K22(0.392g，1.09mmol)和MnO₂(1.09g，16.35mmol)起始，在50℃下4h，得到標題化合物，為深黃色油狀物(0.332g，0.93mmol，86％收率)。MS/ESI⁺356.1[MH]⁺，Rt＝1.66min(方法A)。

中間體L21：7-(吡(bi)啶-2-基)吡(bi)咯(ge)并[1,2-b]噠嗪-6-甲醛

與中間體L1類似地制備，從[7-(吡啶-2-基)吡咯并[1,2-b]噠嗪-6-基]甲醇K28(0.078g，0.35mmol)和MnO₂(0.456g，5.25mmol)起始，在50℃下1h，得到標題化合物，為黃色固體(0.072g，0.32mmol，92％收率)。MS/ESI⁺224.2[MH]⁺，Rt＝0.63min(方法A)。

中(zhong)間體L41：2-甲(jia)(jia)酰(xian)基-3-(吡啶-2-基)吲嗪(qin)-1-甲(jia)(jia)腈(jing)

向在氮氣下在-78℃下冷卻的1-氰基-3-(吡啶-2-基)吲嗪-2-甲酸乙基酯H49(0.100g，0.34mmol)在DCM(3.5mL)中的溶液中，經10min逐滴添加DIBALH 1M的甲苯(1.02mL，1.02mmol)溶液，并將反應在-78℃下攪拌10min。將反應混合物通過分批加入硫酸鈉十水合物淬滅，將混合物通過C鹽墊過濾并將有機相真空濃縮。將粗品混合物溶于DCM(3ml)，添加MnO₂(0.295g，3.4mmol)并將反應在50℃下加熱3h。將混合物用DCM稀釋并通過C鹽墊過濾。將濾液蒸發至干并將粗品通過快速色譜法在Biotage硅膠柱上純化(DCM:EtOAc＝98:2至95:5)，得到標題化合物，為黃色固體(0.033g，0.13mmol，40％收率)。MS/ESI⁺248.2[MH]⁺，Rt＝0.83min(方法A)。

中(zhong)間體M1：1-(3-苯基吲嗪(qin)-2-基)乙-1-醇(chun)

向冷卻至0℃的3-苯基吲嗪-2-甲醛L1(0.188g，0.850mmol)在THF(8mL)中的溶液中，逐滴添加3M MeMgBr在Et₂O(0.420mL，1.27mmol)中的溶液并將反應在該溫度下攪拌30min。將混合物用1ml MeOH淬滅，然后用EtOAc稀釋并用飽和NH₄Cl水溶液和水的混合物洗滌。將水相用EtOAc萃取并將合并的有機層用鹽水洗滌并用硫酸鈉干燥。將溶劑蒸發并將粗品通過快速色譜法在硅膠Biotage SNAP柱上純化(環己烷:EtOAc＝95:5至60:40)，得到標題化合物，為綠棕色油狀物(0.190g，0.80mmol，94％收率)。MS/ESI⁺238.1[MH]⁺，Rt＝1.07min(方(fang)法A)。

中(zhong)間體(ti)M2：1-[3-(吡(bi)啶-2-基(ji))吲嗪-2-基(ji)]乙(yi)-1-醇

與中間體M1類似地制備，從3-(吡啶-2-基)吲嗪-2-甲醛L2(0.990g，4.45mmol)起始，在0℃下攪拌30min并通過快速色譜法在Biotage硅膠柱上純化(環己烷至環己烷:EtOAc＝65:35)，得到標題化合物，為黃色油狀物(1.02g，4.28mmol，96％收率)。MS/ESI⁺239.2[MH]⁺，Rt＝0.64min(方法A)。

中(zhong)間(jian)體M3：1-[3-(2-氟苯基)吲嗪-2-基]乙-1-醇

與中間體M1類似地制備，從3-(2-氟苯基)吲嗪-2-甲醛L3(0.169g，0.706mmol)起始，在0℃下攪拌30min并通過快速色譜法在Biotage硅膠SNAP柱上純化(環己烷:EtOAc＝95:5至60:40)，得到標題化合物，為黃色油狀物(0.171g，0.669mmol，95％收率)。MS/ESI⁺256.2[MH]⁺，Rt＝1.09min(方法A)。

中間體M4：1-[3-(吡(bi)啶-3-基)吲嗪-2-基]乙-1-醇

與中間體M1類似地制備，從3-(吡啶-3-基)吲嗪-2-甲醛L4(0.167g，0.751mmol)起始，并通過快速色譜法在Biotage硅膠SNAP柱上純化(環己烷:EtOAc＝50:50至100％EtOAc)，得到標題化合物，為黃色油狀物(0.179g，0.751mmol，定量收率)。MS/ESI⁺239.1[MH]⁺，Rt＝0.50min(方法A)。

中間體M5：1-[3-(吡(bi)嗪(qin)-2-基)吲嗪(qin)-2-基]乙-1-醇

與中間體M1類似地制備，從3-(吡嗪-2-基)吲嗪-2-甲醛L5(0.037g，0.166mmol)起始，并通過快速色譜法在Biotage硅膠SNAP柱上純化(DCM至DCM:EtOAc＝30:70)，得到標題化合物，為黃色油狀物(0.033g，0.138mmol，83％收率)。MS/ESI⁺240.1[MH]⁺，Rt＝0.78min(方法A)。

中間體(ti)M6：1-[3-(吡(bi)啶-4-基)吲嗪-2-基]乙-1-醇

與中間體M1類似地制備，從3-(吡啶-4-基)吲嗪-2-甲醛L6(0.100g，0.450mmol)起始，在0℃下攪拌1h并通過快速色譜法在Biotage硅膠-NH SNAP柱上純化(環己烷至環己烷:EtOAc＝50:50)，得到標題化合物，為黃色油狀物(0.100g，0.420mmol，93％收率)。MS/ESI⁺239.2[MH]⁺，Rt＝0.43min(方(fang)法A)。

中間體(ti)M7：1-[6-甲基(ji)-3-(吡(bi)啶-2-基(ji))吲嗪-2-基(ji)]乙-1-醇

與中間體M1類似地制備，從6-甲基-3-(吡啶-2-基)吲嗪-2-甲醛L7(0.127g，0.53mmol)起始，在0℃下攪拌1h，并通過快速色譜法在Biotage硅膠SNAP柱上純化(環己烷:EtOAc＝80:20至70:30)，得到標題化合物，為黃色固體(0.092g，0.36mmol，70％收率)。MS/ESI⁺253.1[MH]⁺，Rt＝0.72min(方法A)。

中間體(ti)M8：1-[3-(吡啶(ding)-2-基(ji))-6-(三(san)氟(fu)甲基(ji))吲(yin)嗪-2-基(ji)]乙-1-醇

與中間體M1類似地制備，從3-(吡啶-2-基)-6-(三氟甲基)吲嗪-2-甲醛L8(0.150g，0.517mmol)起始，在0℃下攪拌1h，并通過快速色譜法在Biotage硅膠柱上純化(環己烷至環己烷:EtOAc＝70:30)，得到標題化合物，為黃色油狀物(0.145g，0.473mmol，92％收率)。MS/ESI⁺307.3[MH]⁺，Rt＝1.06min(方法A)。

中(zhong)間體M9：1-[8-氟-3-(吡啶(ding)-2-基(ji))吲(yin)嗪-2-基(ji)]乙-1-醇

與中間體M1類似地制備，從8-氟-3-(吡啶-2-基)吲嗪-2-甲醛L9(0.103g，0.43mmol)起始，在0℃下攪拌10min，并通過快速色譜法在Biotage硅膠SNAP柱上純化(環己烷:EtOAc＝70:30至50:50)，得到標題化合物，為黃色油狀物(0.094g，0.37mmol，85％收率)。MS/ESI⁺257.1[MH]⁺，Rt＝0.78min(方法(fa)A)。

中(zhong)間(jian)體M10：1-[1-甲基(ji)-3-(吡啶(ding)-2-基(ji))吲嗪-2-基(ji)]乙-1-醇(chun)

與中間體M1類似地制備，從1-甲基-3-(吡啶-2-基)吲嗪-2-甲醛L10(0.071g，0.30mmol)起始，在0℃下攪拌30min，并通過快速色譜法在Biotage硅膠柱上純化(環己烷:EtOAc＝70:30至50:50)，得到標題化合物，為黃色油狀物(0.052g，0.21mmol，68％收率)。MS/ESI⁺253.1[MH]⁺，Rt＝0.63min(方法A)。

中(zhong)間體M11：1-{3-[5-(嗎啉-4-基甲基)噻吩(fen)-2-基]吲嗪-2-基}乙-1-醇

與中間體M1類似地制備，從3-[5-(嗎啉-4-基甲基)噻吩-2-基]吲嗪-2-甲醛L11(0.337g，1.03mmol)起始，在0℃下攪拌1h，并通過快速色譜法在Biotage硅膠-NH SNAP柱上純化(環己烷至環己烷:EtOAc＝50:50)，得到標題化合物，為黃色油狀物(0.324g，0.94mmol，92％收率)。MS/ESI⁺343.3[MH]⁺，Rt＝0.55min(方法A)。

中(zhong)間體M12：1-{3-[4-(嗎啉-4-基(ji)甲基(ji))苯基(ji)]吲(yin)嗪-2-基(ji)}乙-1-醇(chun)

與中間體M1類似地制備，從3-[4-(嗎啉-4-基甲基)苯基]吲嗪-2-甲醛L12(0.240g，0.75mmol)起始，在0℃下攪拌1h，并通過快速色譜法在Biotage硅膠-NH柱上純化(環己烷至環己烷:EtOAc＝50:50)，得到標題化合物，為黃色油狀物(0.203g，0.60mmol，80％收率)。MS/ESI⁺337.3[MH]⁺，Rt＝0.54min(方法A)。

中間體M13：1-(3-{4-[(二甲基(ji)(ji)氨基(ji)(ji))甲基(ji)(ji)]苯基(ji)(ji)}吲嗪-2-基(ji)(ji))乙-1-醇

與中間體M1類似地制備，從3-{4-[(二甲基氨基)甲基]苯基}吲嗪-2-甲醛L13(0.196g，0.70mmol)起始，在0℃下攪拌1h，并通過快速色譜法在Biotage硅膠-NH柱上純化(環己烷至環己烷:EtOAc＝50:50)，得到標題化合物，為黃色油狀物(0.186g，0.63mmol，90％收率)。MS/ESI⁺295.2[MH]⁺，Rt＝0.53min(方(fang)法A)。

中間體M14：1-(3-{3-[(二甲(jia)基(ji)氨基(ji))甲(jia)基(ji)]苯基(ji)}吲嗪(qin)-2-基(ji))乙(yi)-1-醇

與中間體M1類似地制備，從3-{3-[(二甲基氨基)甲基]苯基}吲嗪-2-甲醛L14(0.199g，0.71mmol)起始，在0℃下攪拌1h，并通過快速色譜法在Biotage硅膠-NH柱上純化(環己烷至環己烷:EtOAc＝50:50)，得到標題化合物，為黃色油狀物(0.197g，0.67mmol，94％收率)。MS/ESI⁺295.3[MH]⁺，Rt＝0.56min(方(fang)法(fa)A)。

中間體M15：1-[3-(3,6-二氫-2H-吡喃(nan)-4-基(ji))吲嗪(qin)-2-基(ji)]乙-1-醇

與中間體M1類似地制備，從3-(3,6-二氫-2H-吡喃-4-基)吲嗪-2-甲醛L15(0.057g，0.25mmol)起始，并通過快速色譜法在Biotage硅膠SNAP柱上純化(環己烷至環己烷:EtOAc＝70:30)，得到標題化合物，為黃色油狀物(0.043g，0.177mmol，71％收率)。MS/ESI⁺244.2[MH]⁺，Rt＝0.85min(方法A)。

中間體M16：4-[2-(1-羥基乙基)吲嗪-3-基]-1,2,3,6-四氫吡啶-1-甲酸叔丁基酯

與中間體M1類似地制備，從4-(2-甲酰基吲嗪-3-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-1-甲酸叔丁基酯L16(0.134g，0.41mmol)起始，并通過快速色譜法在Biotage硅膠SNAP柱上純化(環己烷至環己烷:EtOAc＝70:30)，得到標題化合物，為黃色油狀物(0.100g，0.29mmol，71％)。MS/ESI⁺343.3[MH]⁺，Rt＝1.13min(方(fang)法(fa)A)。

中(zhong)間體M17：1-[3-(1,3-噻唑(zuo)-5-基)吲嗪(qin)-2-基]乙-1-醇(chun)

與中間體M1類似地制備，從3-(1,3-噻唑-5-基)吲嗪-2-甲醛L17(0.097g，0.42mmol)起始，在0℃下攪拌1h，并通過快速色譜法在Biotage硅膠SNAP柱上純化(環己烷至環己烷:EtOAc＝50:50)，得到標題化合物，為黃色油狀物(0.104g，0.42mmol，定量收率)。MS/ESI⁺245.1[MH]⁺，Rt＝0.81min(方法A)。

中間體M18：1-[2-(1-羥(qian)基(ji)乙基(ji))吲嗪-3-基(ji)]吡咯烷-2-酮

與中間體M1類似地制備，從3-(2-氧代吡咯烷-1-基)吲嗪-2-甲醛L18(0.036g，0.15mmol)起始，在0℃下攪拌1h；添加額外的3M MeMgBr在Et₂O(0.08mL，0.24mmol)中的溶液，并將反應混合物在0℃下攪拌另外的5h。后處理之后，將殘余物通過快速色譜法在硅膠柱上純化(環己烷:EtOAc＝100:0至0:100)，得到標題化合物，為深色油狀物(0.028g，0.11mmol，76％收率)。MS/ESI⁺244.9[MH]⁺，Rt＝0.65min(方法A)。

中間體(ti)M19：1-[3-(戊-1-炔-1-基(ji))吲嗪(qin)-2-基(ji)]乙(yi)-1-醇

與中間體M1類似地制備，從3-(戊-1-炔-1-基)吲嗪-2-甲醛L19(0.156g，0.74mmol)起始，并未經任何額外的純化而使用粗品標題化合物(0.168g，0.74mmol，定量收率)。MS/ESI⁺228.2[MH]⁺，Rt＝1.15min(方法A)。

中(zhong)間體M20：1-[3-(3-{[三(丙-2-基(ji)(ji))甲硅烷基(ji)(ji)]氧基(ji)(ji)}丙-1-炔-1-基(ji)(ji))吲嗪-2-基(ji)(ji)]乙-1-醇

與中間體M1類似地制備，從3-(3-{[三(丙-2-基)甲硅烷基]氧基}丙-1-炔-1-基)吲嗪-2-甲醛L20(0.330g，0.93mmol)起始，在0℃下攪拌4h，并未經任何額外的純化而使用粗品標題化合物(0.328g，0.88mmol，95％收率)。MS/ESI⁺372.1[MH]⁺，Rt＝1.60min(方(fang)法A)。

中間體M21：1-[7-(吡啶-2-基)吡咯并[1,2-b]噠嗪-6-基]乙(yi)-1-醇

與中間體M1類似地制備，從7-(吡啶-2-基)吡咯并[1,2-b]噠嗪-6-甲醛L21(0.072g，0.32mmol)起始，在0℃下攪拌15min，并通過快速色譜法在Biotage硅膠柱上純化(環己烷:EtOAc＝90:10至70:30)，得到標題化合物，為黃色油狀物(0.060g，0.25mmol，78％收率)。MS/ESI⁺240.0[MH]⁺，Rt＝0.47min(方法A)。

中間體M40：1-{3-[5-(嗎啉(lin)-4-羰基)吡啶-2-基]吲嗪-2-基}乙(yi)-1-醇

向冷卻至0℃的1-{3-[5-(嗎啉-4-羰基)吡啶-2-基]吲嗪-2-基}乙-1-酮I3(0.140g，0.401mmol)在MeOH(4.5mL)中的溶液中，以兩部分添加NaBH₄(0.030g，0.802mmol)。添加完成后，將溶液在0℃下攪拌30min，然后在減壓下濃縮。將殘余物用水稀釋并用EtOAc萃取。將有機層用Na₂SO₄干燥并將溶劑除去，得到標題化合物，將其未經純化而使用(0.140g，0.398mmol，99％收率)。MS/ESI⁺352.3[MH]⁺，Rt＝0.76min(方(fang)法A)。

中間(jian)體(ti)N1：2-(疊氮基(ji)甲基(ji))-3-苯基(ji)吲嗪

在(zai)氮氣下(xia)(xia)向(3-苯基吲嗪(qin)-2-基)甲醇(chun)K1(0.150g，0.672mmol)在(zai)THF(10mL)中的溶液中，添(tian)加DPPA(0.289mL，1.344mmol)，隨后添(tian)加DBU(0.201mL，1.344mmol)并(bing)將(jiang)(jiang)(jiang)混(hun)合物在(zai)室溫下(xia)(xia)攪拌過夜。在(zai)真空下(xia)(xia)將(jiang)(jiang)(jiang)溶劑(ji)除去并(bing)將(jiang)(jiang)(jiang)殘余物分配在(zai)EtOAc和水(shui)之間。將(jiang)(jiang)(jiang)水(shui)相用EtOAc萃取并(bing)將(jiang)(jiang)(jiang)合并(bing)的有機層用鹽水(shui)洗(xi)滌并(bing)用硫酸鈉干燥，過濾并(bing)蒸發。

在不(bu)同的燒瓶中(zhong)，在氮(dan)氣下(xia)向(3-苯(ben)基(ji)吲嗪-2-基(ji))甲醇(chun)K1(0.050g，0.224mmol)在THF(4mL)中(zhong)的溶液中(zhong)，添(tian)加DPPA(0.096mL，0.448mmol)隨后添(tian)加DBU(0.067mL，0.448mmol)并(bing)將(jiang)反(fan)應在室(shi)溫(wen)下(xia)攪拌過夜。將(jiang)混合(he)物用EtOAc稀(xi)釋，用水和鹽水洗滌，用硫酸鈉干(gan)燥，過濾并(bing)蒸發。

將兩個批料合并并通過快速色譜法在硅膠Biotage SNAP柱上純化(環己烷至環己烷:EtOAc＝95:5)，得到標題化合物，為黃色油狀物(0.166g，0.668mmol，75％收率)。MS/ESI⁺249.1[MH]⁺，Rt＝1.33min(方(fang)法A)。

中間(jian)體N2：2-(疊氮基甲基)-3-(吡啶-2-基)吲嗪

在氮氣下向[3-(吡啶-2-基)吲嗪-2-基]甲醇K2(0.245g，1.09mmol)在THF(10mL)中的溶液中，添加DPPA(0.471mL，2.18mmol)，隨后在0℃下添加DBU(0.326mL，2.18mmol)并將混合物在室溫下攪拌過夜。將溶劑在真空下除去并將殘余物分配在EtOAc和水之間。將水相用EtOAc萃取并將合并的有機層用鹽水洗滌并用硫酸鈉干燥。將溶劑除去并將粗品通過快速色譜法在硅膠Biotage SNAP柱上純化(環己烷至環己烷:EtOAc＝90:10)，得到標題化合物，為黃色油狀物(0.272g，1.09mmol，定量收率)。MS/ESI⁺250.2[MH]⁺，Rt＝1.07min(方(fang)法A)。

中間(jian)體N3：2-(疊氮基甲基)-3-(3-氟苯(ben)基)吲嗪

與中間體N2類似地制備，從[3-(3-氟苯基)吲嗪-2-基]甲醇K3(0.250g，1.04mmol)起始，并通過快速色譜法在硅膠Biotage柱上純化(環己烷至環己烷:EtOAc＝95:5)，得到標題化合物，為黃色油狀物(0.250g，0.939mmol，90％收率)。MS/ESI⁺267.2[MH]⁺，Rt＝1.32min(方法A)。

中間(jian)體N4：2-(疊(die)氮基甲基)-3-(2-氟(fu)苯基)吲(yin)嗪

與中間體N2類似地制備，從[3-(2-氟苯基)吲嗪-2-基]甲醇K4(0.293g，1.21mmol)起始，并通過快速色譜法在硅膠Biotage SNAP柱上純化(環己烷至環己烷:EtOAc＝95:5)，得到標題化合物，為黃色油狀物(0.279g，1.05mmol，86％收率)。MS/ESI⁺267.1[MH]⁺，Rt＝1.28min(方法A)。

中間體N5：2-(疊(die)氮基甲(jia)基)-3-(2-甲(jia)基苯基)吲嗪(qin)

與中間體N2類似地制備，從[3-(2-甲基苯基)吲嗪-2-基]甲醇K5(0.278g，1.17mmol)起始，并通過快速色譜法在硅膠Biotage柱上純化(環己烷至環己烷:EtOAc＝95:5)，得到標題化合物，為黃色油狀物(0.262g，1.00mmol，85％收率)。MS/ESI⁺263.2[MH]⁺，Rt＝1.37min(方法A)。

中間體(ti)N6：2-(疊氮基甲基)-1-苯基吲嗪

與中間體N2類似地制備，從(1-苯基吲嗪-2-基)甲醇K24(0.180g，0.80mmol)起始，攪拌1.5h，并未經純化而使用粗品。MS/ESI⁺249.1[MH]⁺，Rt＝1.29min(方法(fa)A)。

中間體N7：2-(疊氮基甲基)-1-(3-氟苯基)吲嗪

與中間體N2類似地制備，從[1-(3-氟苯基)吲嗪-2-基]甲醇K25(0.165g，0.68mmol)起始，攪拌1.5h，并未經純化而使用粗品。MS/ESI⁺267.1[MH]⁺，Rt＝1.30min(方法(fa)A)。

中間體N8：2-(疊氮基(ji)甲基(ji))-1-(2-甲基(ji)苯(ben)基(ji))吲嗪

與中間體N2類似地制備，從[1-(2-甲基苯基)吲嗪-2-基]甲醇K26(0.100g，0.42mmol)起始，攪拌1.5h，并未經純化而使用粗品。MS/ESI⁺263.1[MH]⁺，Rt＝1.34min(方法A)。

中間體(ti)N9：2-(疊氮基甲基)-1-(吡啶-2-基)吲嗪

與中間體N2類似地制備，從[1-(吡啶-2-基)吲嗪-2-基]甲醇K27(0.200g，0.90mmol)起始，攪拌1.5h，并未經純化而使用粗品。MS/ESI⁺250.1[MH]⁺，Rt＝0.55min(方法(fa)A)。

中間(jian)體(ti)O1：2-(1-疊氮基(ji)乙基(ji))-3-苯(ben)基(ji)吲嗪(qin)

在氮氣下向1-(3-苯基吲嗪-2-基)乙-1-醇M1(0.078g，0.329mmol)在THF(3mL)中的溶液中，添加DPPA(0.142mL，0.657mmol)，隨后添加DBU(0.098mL，0.657mmol)并將混合物在室溫下攪拌過夜。將溶劑在減壓下除去并將殘余物分配在EtOAc和水之間。將水相用EtOAc萃取并將合并的有機層用鹽水洗滌并用硫酸鈉干燥。將溶劑除去并將粗品通過快速色譜法在硅膠Biotage SNAP柱上純化(環己烷至環己烷:EtOAc＝98:2)，得到標題化合物，為淡綠色油狀物(0.050g，0.191mmol，56％收率)。MS/ESI⁺263.1[MH]⁺，Rt＝1.38min(方法A)。

中間(jian)體O2：2-(1-疊氮基(ji)乙基(ji))-3-(吡啶-2-基(ji))吲(yin)嗪(qin)

與中間體O1類似地制備，從1-[3-(吡啶-2-基)吲嗪-2-基]乙-1-醇M2(0.085g，0.357mmol)起始，并將粗品通過快速色譜法在硅膠Biotage SNAP柱上純化(環己烷至環己烷:EtOAc＝90:10)，得到標題化合物，為黃色油狀物(0.085g，0.323mmol，90％收率)。MS/ESI⁺264.1[MH]⁺，Rt＝1.16min(方法A)。

中間體O3：2-(1-疊氮基乙基)-3-(吡啶-3-基)吲嗪

與中間體O1類似地制備，從1-[3-(吡啶-3-基)吲嗪-2-基]乙-1-醇M4(0.175g，0.734mmol)起始，并通過快速色譜法在硅膠Biotage SNAP柱上純化(環己烷:EtOAc＝90:10至60:40)，得到標題化合物，為淡綠色油狀物(0.141g，0.535mmol，73％收率)。MS/ESI⁺264.1[MH]⁺，Rt＝0.97min(方法A)。

中(zhong)間體O4：2-(1-疊氮基(ji)(ji)乙基(ji)(ji))-3-(吡嗪-2-基(ji)(ji))吲嗪

與中間體O1類似地制備，從1-[3-(吡嗪-2-基)吲嗪-2-基]乙-1-醇M5(0.033g，0.138mmol)起始；在室溫下攪拌過夜之后，需要添加另一當量的DPPA和DBU，并繼續攪拌額外的24h。后處理之后，將粗品通過快速色譜法在硅膠Biotage SNAP柱上純化(環己烷:EtOAc＝90:10至80:20)，得到標題化合物，為黃色油狀物(0.030g，0.114mmol，82％收率)。MS/ESI⁺265.1[MH]⁺，Rt＝1.11min(方法A)。

中(zhong)間(jian)體O5：2-(1-疊氮基乙(yi)基)-8-氟-3-(吡啶-2-基)吲嗪

與中間體O1類似地制備，從1-[8-氟-3-(吡啶-2-基)吲嗪-2-基]乙-1-醇M9(0.094g，0.37mmol)起始，在室溫下攪拌6h并未經任何額外的純化而使用粗品標題化合物。MS/ESI⁺282.1[MH]⁺，Rt＝1.23min(方法A)。

中(zhong)間(jian)體O6：2-(1-疊氮基乙基)-3-(3,6-二氫-2H-吡喃-4-基)吲嗪

與中間體O1類似地制備，從1-[3-(3,6-二氫-2H-吡喃-4-基)吲嗪-2-基]乙-1-醇M15(0.043g，0.177mmol)起始，并通過快速色譜法在硅膠Biotage SNAP柱上純化(環己烷至環己烷:EtOAc＝80:20)，得到標題化合物，為黃色油狀物(0.047g，0.177mmol，定量收率)。MS/ESI⁺269.2[MH]⁺，Rt＝1.22min(方法(fa)A)。

中間體O7：4-[2-(1-疊氮(dan)基乙基)吲嗪-3-基]-1,2,3,6-四氫吡啶-1-甲酸叔丁基酯

與中間體O1類似地制備，從4-[2-(1-羥基乙基)吲嗪-3-基]-1,2,3,6-四氫吡啶-1-甲酸叔丁基酯M16(0.099g，0.29mmol)起始；在室溫下攪拌過夜之后，添加額外0.6當量的DPPA和0.6當量的DBU并繼續攪拌另外的24h。在后處理之后，將粗品通過快速色譜法在硅膠Biotage SNAP柱上純化(環己烷至環己烷:EtOAc＝95:5)，得到標題化合物，為黃色油狀物(0.106g，0.29mmol，定量收率)。MS/ESI⁺368.3[MH]⁺，Rt＝1.43min(方法A)。

中間體O8：2-(1-疊氮基(ji)(ji)乙基(ji)(ji))-3-(戊-1-炔-1-基(ji)(ji))吲嗪(qin)

與中間體O1類似地制備，從1-[3-(戊-1-炔-1-基)吲嗪-2-基]乙-1-醇M19(0.168g，0.74mmol)起始，并通過快速色譜法在Biotage硅膠SNAP柱上純化(環己烷至環己烷:EtOAc＝95:5)，得到標題化合物，為黃色油狀物(0.130g，0.51mmol，70％收率)。MS/ESI⁺253.0[MH]⁺，Rt＝1.46min(方法A)。

中間體(ti)O9：2-(1-疊氮基乙基)-3-(3-{[三(丙(bing)-2-基)甲硅烷基]氧基}丙(bing)-1-炔-1-基)吲嗪

與中間體O1類似地制備，從1-[3-(3-{[三(丙-2-基)甲硅烷基]氧基}丙-1-炔-1-基)吲嗪-2-基]乙-1-醇M20(0.328g，0.88mmol)起始，并未經純化而使用(0.349g，0.88mmol，定量收率)。MS/ESI⁺397.2[MH]⁺，Rt＝1.78min(方法A)。

中間體P1：(3-苯基吲嗪-2-基)甲胺

在氮氣下向2-(疊氮基甲基)-3-苯基吲嗪N1(0.166g，0.668mmol)在THF(10mL)中的溶液中，添加PPh₃(0.350g，1.336mmol)并將混合物在室溫下攪拌2h。添加額外的PPh₃(0.088g，0.334mmol)并將反應在室溫下攪拌過夜。添加水并將反應在室溫下攪拌3h。將溶劑在減壓下除去并將殘余物溶于MeOH并在SCX柱上純化(2g)，用MeOH洗滌。將產物用1M氨的MeOH溶液洗脫并在減壓下除去揮發物，得到標題化合物，為棕色油狀物(0.148g，0.665mmol，定量收率)。MS/ESI⁺223.2[MH]⁺，Rt＝0.55min(方法(fa)A)。

中間(jian)體P2：[3-(吡(bi)啶-2-基(ji))吲嗪-2-基(ji)]甲胺

在氮氣下向2-(疊氮基甲基)-3-(吡啶-2-基)吲嗪N2(0.272g，1.09mmol)在THF中(10mL)的溶液中，添加PPh₃(0.572g，2.18mmol)并將混合物在室溫下攪拌過夜。添加水并將反應在室溫下攪拌3h。將溶劑在減壓下除去并將殘余物溶于MeOH并在scx柱(5g)上純化，用MeOH洗滌。將產物用1M氨的MeOH溶液洗脫并在減壓下除去揮發物，得到標題化合物，為黃色油狀物(0.204g，0.914mmol，84％收率)。MS/ESI⁺224.2[MH]⁺，Rt＝0.42min(方法A)。

中(zhong)間體P3：[3-(3-氟苯基)吲嗪-2-基]甲胺

與中間體P2類似地制備，從2-(疊氮基甲基)-3-(3-氟苯基)吲嗪N3(0.248g，0.931mmol)起始，得到標題化合物，為黃色油狀物(0.217g，0.903mmol，97％收率)。MS/ESI⁺241.1[MH]⁺，Rt＝0.58min(方法A)。

中間體P4：[3-(2-氟苯(ben)基)吲嗪-2-基]甲胺(an)

與中間體P2類似地制備，從2-(疊氮基甲基)-3-(2-氟苯基)吲嗪N4(0.277g，1.04mmol)起始，得到標題化合物，為黃色油狀物(0.250g，1.04mmol，定量收率)。MS/ESI⁺241.1[MH]⁺，Rt＝0.55min(方法A)。

中間體P5：[3-(2-甲基苯基)吲嗪(qin)-2-基]甲胺(an)

與中間體P2類似地制備，從起始，2-(疊氮基甲基)-3-(2-甲基苯基)吲嗪N5(0.260g，0.991mmol)起始，得到標題化合物，為黃色油狀物(0.226g，0.956mmol，96％收率)。MS/ESI⁺237.0[MH]⁺，Rt＝0.70min(方法B)。

中間體P6：(1-苯(ben)基吲嗪(qin)-2-基)甲(jia)胺

與中間體P2類似地制備，從粗2-(疊氮基甲基)-1-苯基吲嗪N6(0.80mmol)起始，得到標題化合物，為藍色油狀物(0.170g，0.76mmol，96％收率)。MS/ESI⁺223.1[MH]⁺，Rt＝0.56min(方法A)。

中(zhong)間體P7：[1-(3-氟苯基)吲嗪-2-基]甲胺

與中間體P2類似地制備，從粗2-(疊氮基甲基)-1-(3-氟苯基)吲嗪N7(0.68mmol)起始，得到標題化合物，為綠色油狀物(0.124g，0.51mmol，75％收率)。MS/ESI⁺241.1[MH]⁺，Rt＝0.59min(方法A)。

中間體P8：[1-(2-甲基(ji)苯(ben)基(ji))吲嗪-2-基(ji)]甲胺

與中間體P2類似地制備，從粗2-(疊氮基甲基)-1-(2-甲基苯基)吲嗪N8(0.42mmol)起始，得到標題化合物，為橙色油狀物(0.093g，0.39mmol，93％收率)。MS/ESI⁺237.1[MH]⁺，Rt＝0.62min(方法A)。

中間(jian)體(ti)P9：[1-(吡啶-2-基)吲嗪-2-基]甲(jia)胺(an)

與中間體P2類似地制備，從2-(疊氮基甲基)-1-(吡啶-2-基)吲嗪N9(0.90mmol)起始，得到標題化合物(0.088g，0.39mmol，44％收率)。MS/ESI⁺224.1[MH]⁺，Rt＝0.40min(方法(fa)A)。

中間體P10：吲嗪-2-基甲(jia)胺

在-25℃下向吲嗪-2-甲腈B5(0.241g，1.7mmol)在無水THF(17mL)中的溶液中，添加1M LiAlH₄在THF中(2.55mL，2.55mmol)的溶液并將得到的溶液在相同溫度下攪拌2h。將反應通過逐滴添加水(97μl)、隨后15％NaOH水溶液(97μl)和水(291μl)淬滅并逐漸升溫至室溫。將混合物過濾并將濾液在減壓下濃縮；將殘余物與上述粗批料合并并通過快速色譜法在Biotage硅膠-NH SNAP柱上純化(DCM至DCM:MeOH＝99:1.0)，得到標題化合物，為淺粉色固體(0.139g，0.95mmol，46％收率)。MS/ESI⁺147.0[MH]⁺，Rt＝0.27min(方法A)。

中間體Q1：1-(3-苯基吲(yin)嗪-2-基)乙(yi)-1-胺

在氮氣下向2-(1-疊氮基乙基)-3-苯基吲嗪O1(0.050g，1.191mmol)在THF中(3mL)中的溶液中，添加PPh₃(0.100g，0.382mmol)并將混合物在室溫下攪拌過夜。添加水并將反應在室溫下攪拌1h。添加額外的PPh₃(0.050g，0.191mmol)并將混合物在室溫下攪拌5h，然后在50℃下加熱1h。將溶劑在真空下除去并將殘余物溶于MeOH，并在SCX柱(2g)上純化，用MeOH洗滌。將產物用1M氨的MeOH溶液洗脫并在減壓下除去揮發物，得到標題化合物，為黃色油狀物(0.041g，0.174mmol，91％收率)。MS/ESI⁺237.1[MH]⁺，Rt＝0.60min(方(fang)法A)。

中(zhong)間體(ti)Q2：1-[3-(吡(bi)啶-2-基)吲嗪-2-基]乙-1-胺

向在0℃下冷卻的3-(吡啶-2-基)吲嗪-2-甲腈J1(0.800g，3.6mmol)在THF中(10.8mL)的溶液中，添加3M MeMgBr在Et₂O(4.25mL，12.7mmol)中的溶液，并將所得混合物在微波輻射下在100℃下加熱45min。在冷卻至室溫后，將混合物小心添加到新鮮制備的NaBH₄(0.272g，7.2mmol)在MeOH(18mL)中的溶液中，并(bing)將反應在室溫下攪拌30min。將混合物蒸發至干。

在不同的燒瓶中，向在0℃下冷卻的3-(吡啶-2-基)吲嗪-2-甲腈J1(0.100g，0.45mmol)在THF(1.35mL)中的溶液中，添加3M MeMgBr在Et₂O(0.525mL，1.575mmol)中的溶液，并將所得混合物在微波輻射下在100℃下加熱45min。在冷卻至室溫后，將混合物小心添加到新鮮制備的NaBH₄(0.034g，0.9mmol)在MeOH(2.25mL)中的溶(rong)液中并將(jiang)反應在室(shi)溫下攪(jiao)拌30min。將(jiang)混合物蒸(zheng)發至干。

將兩個批料合并并通過快速色譜法在Biotage硅膠-NH柱上純化(DCM至DCM:MeOH＝98.5:1.5)，得到標題化合物，為黃色油狀物(0.779g，3.3mmol，81％收率)。MS/ESI⁺238.1[MH]⁺，Rt＝0.47min(方法A)。

中(zhong)間體Q3：1-[3-(吡啶-3-基)吲嗪-2-基]乙-1-胺

在氮氣下向2-(1-疊氮基乙基)-3-(吡啶-3-基)吲嗪O3(0.140g，0.532mmol)在THF(5mL)中的溶液中，添加PPh₃(0.279g，1.06mmol)并將混合物在室溫下攪拌過夜。添加額外的PPh₃(0.140g，0.532mmol)并將混合物在室溫下攪拌1h。添加水并將反應在50℃下加熱1h。將溶劑在真空下除去并將殘余物溶于DCM/MeOH并在SXC柱(5g)上純化，用MeOH洗滌。將產物用1M氨的MeOH溶液洗脫并在減壓下除去揮發物，得到標題化合物，為棕色油狀物，將其未經任何進一步的純化而用于下一步(0.130g)。MS/ESI⁺238.1[MH]⁺，Rt＝0.37min(方法A)。

中(zhong)間體Q4：1-[3-(吡(bi)嗪(qin)-2-基)吲嗪(qin)-2-基]乙-1-胺(an)

在氮氣下向2-(1-疊氮基乙基)-3-(吡嗪-2-基)吲嗪O4(0.030g，0.114mmol)在THF(2.5mL)中的溶液中，添加PPh₃(0.060g，0.227mmol)并將混合物在室溫下攪拌過夜。添加水并將反應在50℃下加熱2h。將溶劑在真空下除去并將殘余物溶于DCM/MeOH并在SCX柱(1g)上純化，用MeOH洗滌。將產物用1M NH₃在MeOH中的溶液洗脫并在減壓下除去揮發物，得到標題化合物，為棕色油狀物，將其未經任何額外的純化而使用(0.030g)。MS/ESI⁺239.1[MH]⁺，Rt＝0.43min(方(fang)法A)。

中間體Q5：1-[8-氟-3-(吡啶(ding)-2-基(ji))吲嗪-2-基(ji)]乙-1-胺

在氮氣下向2-(1-疊氮基乙基)-8-氟-3-(吡啶-2-基)吲嗪O5(0.104g，0.37mmol)在THF(4.8mL)中的溶液中，添加PPh₃(0.194g，0.74mmol)并將混合物在室溫下攪拌過夜。添加水并將反應在室溫下攪拌2h。將溶劑在真空下除去并將殘余物溶于MeOH并裝載到SCX柱(5g)上，用MeOH洗滌。將產物用1M氨的MeOH溶液洗脫并在減壓下除去揮發物，得到標題化合物(0.084g，0.32mmol，88％收率)，將其未經進一步純化而使用。MS/ESI⁺256.1[MH]⁺，Rt＝0.51min(方(fang)法A)。

中(zhong)間體Q6：1-[3-(3,6-二氫-2H-吡喃-4-基)吲(yin)嗪-2-基]乙-1-胺

與化合物Q4類似地制備，從2-(1-疊氮基乙基)-3-(3,6-二氫-2H-吡喃-4-基)吲嗪O6(0.047g，0.177mmol)起始，并在添加水之后在50℃下加熱1h，得到標題化合物，為黃色油狀物(0.033g，0.137mmol，收率78％)。MS/ESI⁺256.1[MH-NH₃]⁺，Rt＝0.49min(方法A)。

中間體Q7：4-[2-(1-氨基(ji)乙(yi)基(ji))吲嗪-3-基(ji)]-1,2,3,6-四氫吡啶(ding)-1-甲酸叔丁基(ji)酯

與化合物Q4類似地制備，從4-[2-(1-疊氮基乙基)吲嗪-3-基]-1,2,3,6-四氫吡啶-1-甲酸叔丁基酯P7(0.106g，0.29mmol)起始，并在添加水之后在50℃下加熱1h，得到標題化合物，為黃色油狀物(0.041g，0.12mmol，41％收率)。MS/ESI⁺325.1[MH-NH₃]⁺，Rt＝0.70min(方法A)。

中間體Q8：1-[3-(戊(wu)-1-炔-1-基(ji))吲嗪-2-基(ji)]乙-1-胺

在氮氣下向2-(1-疊氮基乙基)-3-(戊-1-炔-1-基)吲嗪O8(0.129g，0.51mmol)在THF(4.8mL)中的溶液中，添加PPh₃(0.267g，1.02mmol)并將混合物在室溫下攪拌過夜。添加水并將反應在50℃下加熱1h。將溶劑在減壓下除去并將殘余物通過快速色譜法在Biotage硅膠-NH SNAP柱上純化(DCM至DCM:AcOEt＝95:5)，得到標題化合物，將其未經任何額外的純化而使用。MS/ESI⁺210.2[MH-NH₃]⁺，Rt＝0.65min(方法A)。

中間體Q9：1-[3-(3-{[三(san)(丙-2-基)甲硅(gui)烷基]氧基}丙-1-炔-1-基)吲嗪-2-基]乙-1-胺

與化合物Q8類似地制備，從2-(1-疊氮基乙基)-3-(3-{[三(丙-2-基)甲硅烷基]氧基}丙-1-炔-1-基)吲嗪O9(0.349g，0.88mmol)起始，在添加水之后在50℃下加熱5h。將粗殘余物通過快速色譜法在Biotage硅膠-NH SNAP柱上純化(DCM)，隨后通過快速色譜法在Biotage硅膠-NH SNAP柱上純化(環己烷:EtOAc＝95:5至50:50)，得到標題化合物，為棕色油狀物(0.089g，0.24mmol，27％收率)。MS/ESI⁺371.4[MH]⁺，Rt＝1.02min(方法A)。

中(zhong)間體Q10：1-[3-(吡啶-4-基)吲嗪-2-基]乙-1-胺

向在0℃下冷卻的3-(吡啶-4-基)吲嗪-2-甲腈J2(0.094mg，0.424mmol)在THF(2mL)中的混懸液中，逐滴添加3M MeMgBr的Et₂O溶液(0.495mL，1.485mmol)并將所得混合物在MW輻射下在100℃下加熱1h。在冷卻至室溫后將混合物添加至新鮮制備的在0℃下冷卻的NaBH₄(0.032g，0.848mmol)在MeOH中的混懸液(2mL)中并將反應在相同溫度下攪拌30min。將溶劑在減壓下除去并將粗品通過快速色譜法在Biotage硅膠-NH SNAP柱上純化(DCM至DCM:MeOH＝95:5)，得到標題化合物，為黃色油狀物(0.064g，0.270mmol，64％收率)。MS/ESI⁺238.1[[MH]⁺，Rt＝0.28min(方法(fa)A)。

中(zhong)間(jian)體Q11：1-[3-(噻吩-2-基)吲嗪-2-基]乙-1-胺(an)

向在0℃下冷卻的3-(噻吩-2-基)吲嗪-2-甲腈J3(0.072)在THF(0.96mL)中的溶液中，添加3M MeMgBr的Et₂O溶液(0.37mL，1.12mmol)并將所得混合物在微波輻射下在100℃下加熱1h。在冷卻至室溫后將所得混合物小心地添加到新鮮制備的NaBH₄(0.0242g，0.64mmol)在MeOH(1.6ml)中的溶液中并將混合物在室溫下攪拌30分鐘。將溶劑蒸發并將粗品通過快速色譜法在Biotage硅膠-NH SNAP柱上純化(環己烷:EtOAc＝70:30至50:50)，得到標題化合物，將其未經進一步純化而用于下一步(0.058g)。MS/ESI⁺243.0[MH]⁺，Rt＝0.58min(方法A)。

中間(jian)體(ti)Q12：1-[3-(噻(sai)吩-3-基(ji))吲嗪-2-基(ji)]乙-1-胺

與中間體Q11類似地制備，從3-(噻吩-3-基)吲嗪-2-甲腈J4(0.095g)起始，并在添加至NaBH₄溶液之后在室溫下攪拌15min。將粗品通過快速色譜法在Biotage硅膠-NH柱上純化(DCM至DCM:MeOH＝98:2)，得到標題化合物，將其未經進一步純化而用于下一步(0.067g)。MS/ESI⁺243。[MH]⁺，Rt＝0.58min(方法A)。

中間體(ti)Q13：1-[5-甲基(ji)(ji)-3-(吡啶-2-基(ji)(ji))吲嗪-2-基(ji)(ji)]乙-1-胺

與中間體Q11類似地制備，從5-甲基-3-(吡啶-2-基)吲嗪-2-甲腈J5(0.083g，0.35mmol)起始。將粗品通過快速色譜法在Biotage硅膠-NH柱上純化(DCM至DCM:MeOH＝98:2)，得到標題化合物，為黃色油狀物(0.045g，0.18mmol，51％收率)。MS/ESI⁺252.1[MH]⁺，Rt＝0.43min(方法A)。

中間(jian)體Q14：1-[8-甲基-3-(吡啶-2-基)吲(yin)嗪-2-基]乙-1-胺

與中間體Q11類似地制備，從8-甲基-3-(吡啶-2-基)吲嗪-2-甲腈J6(0.083g，0.35mmol)起始。將粗品通過快速色譜法在Biotage硅膠-NH柱上純化(DCM至DCM:MeOH＝98:2)，得到標題化合物，為黃色油狀物(0.051g，0.20mmol，58％收率)。MS/ESI⁺252.1[MH]⁺，Rt＝0.55min(方(fang)法A)。

中間體(ti)Q15：1-[3-(吡啶-2-基(ji))吲嗪-2-基(ji)]丙-1-胺

向在0℃下冷卻的3-(吡啶-2-基)吲嗪-2-甲腈J1(0.150g，0.68mmol)在THF(2.04mL)中的溶液中，添加1M EtMgBr的THF溶液(2.39mL，2.39mmol)并將所得混合物在MW輻射下在100℃下加熱1h。添加額外的1M EtMgBr的THF溶液(1.5mL，1.5mmol)并將所得混合物在微波輻射下在100℃下加熱45min。在室溫下將所得混合物小心地添加到新鮮制備的NaBH₄(0.051g，1.36mmol)在MeOH中(3.4mL)中的溶液中。在攪拌1h之后，將混合物蒸發至干并將粗品通過快速色譜法在Biotage硅膠-NH SNAP柱上純化(DCM至DCM:MeOH＝99:1)，得到標題化合物，為橙色油狀物(0.102g，0.40mmol，60％收率)。MS/ESI⁺252.1[MH]⁺，Rt＝0.53min(方法A)。

中間(jian)體AA1：3-(4-氨基-6-氯嘧啶-5-基)丙(bing)-2-炔-1-醇

將6-氯-5-碘嘧啶-4-胺(根據在Tetrahedron Letters，2010，51，27，3597-3598中所報道的方法來制備，0.200g，0.78mmol)，3-三甲基甲硅烷氧基-1-丙炔(0.500g，3.94mmol)，CuI(0.052g，0.273mmol)和二乙基胺(0.95mL，8.57mmol)在DMF(3.3mL)中的混合物脫氣，然后添加Pd(PPh₃)₂Cl₂(0.097g，0.14mmol)。將反應在室溫下攪拌2h，然后用EtOAc稀釋并通過墊過濾。將濾液用水和鹽水洗滌，然后用硫酸鈉干燥、過濾并濃縮。將粗品通過快速色譜法在Biotage硅膠-NH SNAP柱上純化(環己烷:EtOAc＝100:0至0:100)，得到標題化合物，為黃色固體(0.078g，0.42mmol，54％收率)。MS/ESI⁺184.0[MH]⁺，Rt＝0.46min(方法A)。

中間(jian)體AA2：6-氯-5-(3-{[三(丙-2-基(ji))甲硅(gui)烷基(ji)]氧基(ji)}丙-1-炔-1-基(ji))嘧啶-4-胺

在室溫下向3-(4-氨基-6-氯嘧啶-5-基)丙-2-炔-1-醇AA1(0.078g，0.42mmol)和咪唑(0.071g，1.05mmol)在DMF(0.5mL)中的攪拌混合物中，添加三異丙基甲硅烷基氯(0.083g，0.43mmol)并將反應攪拌過夜。將混合物用EtOAc稀釋并用飽和NH₄Cl溶液洗滌；將有機相用硫酸鈉干燥、過濾并濃縮。將粗品通過快速色譜法在Biotage硅膠SNAP柱上純化(環己烷至環己烷:EtOAc＝70:30)，得到標題化合物，為白色固體(0.075g，0.22mmol，53％收率)。MS/ESI⁺340.2[MH]⁺，Rt＝1.45min(方法A)。

中(zhong)間體(ti)AA3：4-氨基-6-氯嘧啶-5-甲酸(suan)

在室溫下向可商購的4-氨基-6-氯嘧啶-5-甲醛(0.500g，3.17mmol)在THF(10mL)中的溶液中，添加氨基磺酸(0.493g，5.07mmol)并將混合物冷卻至0℃。添加氯化鈉(0.860g，9.51mmol)水溶液(5mL)并將反應混合物升溫至室溫并攪拌30min。然后將混合物真空濃縮并將粗品在Biotage C18柱上純化(H₂O:MeOH＝99:1至1:99)，得到標題化合物，為白色固體(0.400g，2.3mmol，73％收率)。MS/ESI⁺173.9[MH]⁺，Rt＝0.39min(方法(fa)A)。

中間體AA4：4-氨(an)基(ji)-6-氯-N-甲(jia)(jia)基(ji)嘧啶-5-甲(jia)(jia)酰胺

向4-氨基-6-氯嘧啶-5-甲酸AA3J3(0.030g，0.173mmol)在DCM(2mL)中的溶液中，添加SOCl₂(0.251mL，3.457mmol)并將混合物加熱至回流1h。添加額外的SOCl₂(0.251mL，3.457mmol)并將混合物加熱至回流另外的30min。在真空下將揮發物除去并將殘余物懸浮于DCM(3mL)。添加2M MeNH₂的THF溶液(0.260mL，0.519mmol)并將混合物在室溫下攪拌15min。將溶劑在減壓下除去并將粗品未經任何額外的純化而用于下一步。MS/ESI⁺187.0[MH]⁺，Rt＝0.29min(方法(fa)A)。

中(zhong)間體AA5：4-氨基(ji)-6-氯嘧(mi)啶-5-甲酰胺(an)

向4-氨基-6-氯嘧啶-5-甲酸AA3R3(0.025g，0.144mmol)在DCM(2mL)中的混懸液中，添加SOCl₂(0.104mL，1.44mmol)并將混合物在室溫下攪拌30分鐘。添加額外的SOCl₂(0.104mL，1.44mmol)并將混合物加熱至回流1h。將揮發物除去在真空下并將殘余物懸浮于DCM(3mL)；添加30％濃氫氧化銨水溶液(0.200mL，1.54mmol)并將混合物在室溫下攪拌1h。在真空下將揮發物除去并且未經任何額外的后處理和純化而使用粗固體，為與一些起始材料的混合物。MS/ESI⁺173.0[MH]⁺，Rt＝0.24min(方法(fa)A)。

]⁺，Rt＝0.24min(方法A)。

中間(jian)體AA6：3-{4-氨(an)基-1H-吡(bi)唑并[3,4-d]嘧啶-3-基}-5-氟苯酚

將3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(1.00g，3.83mmol)，(3-氟-5-羥基苯基)硼酸(0.896g，5.7mmol)，PdCl₂(dppf)(0.700g，0.95mmol)和K₃PO₄(1.625g，7.66mmol)溶于DMF(10ml)和水(6mL)的混合物中并將反應在120℃下加熱20h。將混合物用EtOAc和2M HCl稀釋并將所得混懸液過濾。分離各相并將有機層用2M HCl萃取2次。將合并的水層用飽和Na₂CO₃水溶液堿化至pH 10并用EtOAc萃取。將有機相用硫酸鈉干燥并將溶劑蒸發，得到標題化合物，為粗品(收率認為是定量的)，將其未經任何額外的純化而用于下一步。MS/ESI⁺246.2[MH]⁺，Rt＝0.40min(方法A)。

中間(jian)體AA7：3-{3-[(叔丁基二甲基甲硅烷(wan)基)氧基]-5-氟苯基}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧(mi)啶-4-胺

向粗3-{4-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基}-5-氟苯酚AA6(理論值3.83mmol)在DMF(13ml)中的溶液中，添加咪唑(1.30g，19.15mmol)和叔丁基(氯)二甲基硅烷(2.88g，19.15mmol)并將混合物在室溫下攪拌1h。將混合物用EtOAc稀釋并用飽和NH₄Cl溶液洗滌，然后用鹽水洗滌。將有機相用硫酸鈉干燥并將溶劑在減壓下除去選自將殘余物通過快速色譜法在硅膠Biotage柱上純化(環己烷:EtOAc＝50:50至20：80)，得到標題化合物，為白色固體(0.220g，0.61mmol)。MS/ESI⁺360.3[MH]⁺，Rt＝1.07min(方法A)。

中間體S1：N-(3-溴-5-氟(fu)苯基-甲(jia)磺酰胺

將可商購的3-溴-5-氟苯胺(0.500g，2.64mmol)在吡啶(9.4mL)中的溶液冷卻至0℃并逐滴添加甲磺酰氯(0.265mL，3.43mmol)；將所得溶液升溫至室溫并攪拌2h。將溶劑在減壓下除去并將粗品分配在EtOAc和1N HCl水溶液之間。將有機相用硫酸鈉干燥并將溶劑除去；將粗品通過快速色譜法在Biotage硅膠SNAP柱上純化(環己烷至環己烷:EtOAc＝50:50)，得到標題化合物，為白色固體(0.543g，2.03mmol，77％收率)。MS/ESI⁺可檢測的[MH]⁺，Rt＝0.91min(方(fang)法(fa)A)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 10.29(s，1H)，7.23-7.30(m，1H)，7.19(s，1H)，6.99-7.06(m，1H)，3.12(s，3H)。

中間(jian)體S2：3-溴(xiu)-5-氟苯-1-磺酰(xian)氯

向在(zai)冰(bing)浴中(zhong)冷卻的(de)3-溴-5-氟苯(ben)胺(0.500g，2.63mmol)在(zai)冰(bing)醋(cu)(cu)酸(suan)(suan)(0.70mL)中(zhong)的(de)溶(rong)液(ye)(ye)中(zhong)，添(tian)加(jia)濃鹽(yan)酸(suan)(suan)(2.15mL)。然后(hou)(hou)，緩慢(man)添(tian)加(jia)亞硝酸(suan)(suan)鈉(0.199g，2.89mmol)在(zai)水(shui)(0.45mL)中(zhong)的(de)溶(rong)液(ye)(ye)，保持溫(wen)度在(zai)0℃左右。添(tian)加(jia)完成之后(hou)(hou)，將反應(ying)混(hun)合(he)(he)物(wu)進一(yi)步(bu)攪(jiao)拌(ban)20min。在(zai)室溫(wen)下將所得的(de)溶(rong)液(ye)(ye)緩慢(man)添(tian)加(jia)至新鮮制備的(de)～40％亞硫(liu)酸(suan)(suan)氫鈉誰溶(rong)液(ye)(ye)(1.915mL，7.36mmol)，氯化銅(0.052g，0.526mmol)，冰(bing)醋(cu)(cu)酸(suan)(suan)(5.0mL)和濃鹽(yan)酸(suan)(suan)(1mL)的(de)混(hun)合(he)(he)物(wu)中(zhong)，并(bing)將反應(ying)在(zai)室溫(wen)下攪(jiao)拌(ban)2.5h。然后(hou)(hou)將混(hun)合(he)(he)物(wu)冷卻至0℃，添(tian)加(jia)額外的(de)亞硝酸(suan)(suan)鈉(0.5eq)并(bing)在(zai)室溫(wen)下繼(ji)續攪(jiao)拌(ban)1h。將混(hun)合(he)(he)物(wu)用EtOAc萃取并(bing)將有(you)機層用無水(shui)硫(liu)酸(suan)(suan)鈉干燥，然后(hou)(hou)在(zai)減壓下濃縮，得到標題化合(he)(he)物(wu)，將其未經任何額外的(de)純化而(er)使用(0.450g，1.65mmol，63％收率(lv))。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 7.54-7.58(m，1H)，7.50-7.54(m，1H)，7.30-7.36(m，1H)。

中間(jian)體(ti)S3：3-溴-5-氟苯-1-磺酰胺

將30％NH₄OH水溶液(17mL)添加至3-溴-5-氟苯-1-磺酰氯S2(0.450g，1.65mmol)在二噁烷(14mL)中的溶液中，并在室溫下使反應進行過夜。添加水并將混合物用EtOAc萃取2次并DCM萃取2次。將合并的有機層用硫酸鈉干燥并將溶劑蒸發，得到標題化合物，為橙色固體(0.320g，1.26，76％收率)，將其未經任何進一步純化而是用。MS/ESI^-252.0-254.0[M-H]^-，Rt＝0.76min。(254.1-256.1)(方法A)。

中間體T1：N-[3-氟-5-(四甲(jia)基(ji)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊(wu)烷(wan)-2-基(ji))苯基(ji)]甲(jia)磺(huang)酰胺(an)

將(jiang)N-(3-溴-5-氟苯基(ji)(ji)-甲磺酰胺S1(0.100g，0.37mmol)，雙(shuang)(頻哪醇合)二(er)硼(0.190g，0.74mmol)，KOAc(0.145g，1.48mmol)和[1,1′-雙(shuang)(二(er)苯基(ji)(ji)膦基(ji)(ji))二(er)茂鐵]二(er)氯鈀(II)(0.027g，0.037mmol)在(zai)(zai)二(er)噁烷(3.7mL)中的混合物(wu)在(zai)(zai)90℃攪拌2h。將(jiang)溶劑除去并將(jiang)殘余物(wu)通過快速(su)色譜法在(zai)(zai)Biotage硅(gui)膠(jiao)SNAP柱上(shang)純化(環己烷至(zhi)環己烷:EtOAc＝70:30)，得到不純的產物(wu)。

在不同的(de)燒瓶(ping)中，將(jiang)N-(3-溴-5-氟(fu)苯(ben)基(ji)-甲磺酰胺(an)S1(0.315g，1.18mmol)，雙(頻哪醇合(he))二(er)硼(0.599g，2.36mmol)，乙酸鉀(0.463g，4.72mmol)和[1,1′-雙(二(er)苯(ben)基(ji)膦(lin)基(ji))二(er)茂鐵]二(er)氯鈀(II)(0.086g，0.118mmol)在無(wu)水(shui)二(er)噁烷(wan)(wan)(11.8mL)中的(de)混合(he)物在90℃下攪拌1h。將(jiang)溶(rong)劑(ji)在減壓下除去并將(jiang)殘余物與上述批次中獲得的(de)不純產物合(he)并。將(jiang)粗品通過快(kuai)速色譜法在Biotage硅膠柱上純化(hua)(環己烷(wan)(wan)至(zhi)環己烷(wan)(wan):EtOAc＝70:30)，得到標題化(hua)合(he)物(0.438g，1.39mmol，89％收率)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 10.01(s，1H)，7.33(d，J＝1.5Hz，1H)，7.11-7.18(m，1H)，7.04-7.10(m，1H)，3.02(s，3H)，1.29(s，12H)。

中間體T2：3-氟(fu)-5-(四甲基-1,3,2-二氧(yang)雜硼雜環戊烷-2-基)苯-1-磺酰胺

將(jiang)3-溴-5-氟苯-1-磺酰胺S3(0.050g，0.197mmol)，雙(頻哪醇(chun)合(he))二(er)硼(peng)(0.100g，0.394mmol)，KOAc(0.077g，0.788mmol)和[1,1′-雙(二(er)苯基膦基)二(er)茂鐵]二(er)氯鈀(II)(14.4mg，0.0197mmol)在二(er)噁烷(wan)中(2mL)的混合(he)物在90℃下攪拌3h。然后將(jiang)溶(rong)劑在減壓下除去并將(jiang)殘(can)余物通過快速色譜法在10g Biotage硅(gui)膠SNAP柱上純化(hua)(環己烷(wan)至(zhi)環己烷(wan):EtOAc＝70:30)，得(de)到(dao)不(bu)純的產物。

在不同的(de)燒瓶(ping)中，將(jiang)(jiang)3-溴-5-氟苯-1-磺酰胺(an)S3(0.170g，0.669mmol)，雙(頻哪醇合(he))二硼(0.340g，1.338mmol)，KOAc(0.263g，2.676mmol)和(he)[1,1′-雙(二苯基膦基)二茂(mao)鐵]二氯(lv)鈀(ba)(II)(0.049g，0.0669mmol)在無水(shui)二噁烷(wan)(7mL)中的(de)混合(he)物(wu)在90℃下攪拌1.5h。然后將(jiang)(jiang)溶劑(ji)除去并將(jiang)(jiang)粗品通過(guo)快速(su)色(se)(se)譜法在25g Biotage硅(gui)膠(jiao)SNAP柱上(shang)純(chun)化(hua)(環己烷(wan)至(zhi)環己烷(wan):EtOAc＝90:10)，得到不純(chun)的(de)產(chan)物(wu)。將(jiang)(jiang)兩個批料合(he)并并通過(guo)快速(su)色(se)(se)譜法在50g Biotage硅(gui)膠(jiao)SNAP柱上(shang)純(chun)化(hua)(環己烷(wan)至(zhi)環己烷(wan):EtOAc＝75:25)，得到標題化(hua)合(he)物(wu)(0.070g，0.232mmol，27％收率)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 7.98(s，1H)，7.69-7.75(m，1H)，7.56-7.62(m，1H)，7.52(s，2H)，1.34(s，12H)。

中間(jian)體T3：3-氟-5-(四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huan)戊(wu)烷-2-基)苯胺

將3-溴-5-氟苯胺(0.200g，1.05mmol)，雙(頻哪醇合)二硼(0.535g，2.11mmol)，KOAc(0.361g，3.68mmol)和[1,1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(0.077g，0.105mmol)在二噁烷中(10mL)中的混合物用N₂吹掃并在密封管中在90℃下加熱過夜。將溶劑除去并將粗品通過快速色譜法在Biotage硅膠SNAP柱上純化(環己烷至環己烷:EtOAc＝80:20)，得到標題化合物(0.270g)，將其未經任何額外的純化而使用。MS/ESI⁺238.2[MH]⁺，Rt＝1.02min(方法A)。

中(zhong)間體T4：3-羥基-5-(四甲基-1,3,2-二(er)氧(yang)雜硼雜環戊(wu)烷-2-基)芐腈

向微波小瓶中裝入3-氯-5-羥基芐腈(0.300g，1.95mmol)，Pd₂(dba)₃(0.055g，0.06mmol)，三環己基膦(0.066g，0.234mmol)，KOAc(0.288g，2.93mmol)和雙(頻哪醇合)二硼(0.546g，2.15mmol)，添加DME(3mL)并將混合物用N₂吹掃并在微波輻射下在150℃下加熱1h。冷卻至室溫后，將混合物用水稀釋并用Et₂O萃取。將(jiang)合并的(de)有(you)機層(ceng)真(zhen)空濃縮(suo)并通過快速色譜法在50g硅膠Biotage柱上純化(hua)(環(huan)己烷至(zhi)環(huan)己烷:EtOAc＝80:20)，得到標題(ti)化(hua)合物，為白色固(gu)體(0.340g，1.39mmol，71％收(shou)率)。將(jiang)該混合物未經任(ren)何(he)額外的(de)純化(hua)而使用。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 10.23(s，1H)，7.36-7.40(m，2H)，7.24-7.28(m，1H)，1.31(s，12H)。

中間體T5：3-氟-5-(四甲(jia)基-1,3,2-二氧雜(za)硼雜(za)環戊烷-2-基)芐腈

將3-溴-5-氟(fu)芐腈(0.300g，1.5mmol)，雙(頻哪醇合)二(er)(er)(er)硼(peng)(0.762g，3mmol)，KOAc(0.589g，6.0mmol)和[1,1′-雙(二(er)(er)(er)苯(ben)基膦基)二(er)(er)(er)茂(mao)鐵]二(er)(er)(er)氯鈀(II)(0.110g，0.15mmol)在二(er)(er)(er)噁烷(wan)(wan)(wan)(15mL)中的混合物在90℃下攪拌2h。將溶劑除去并將殘余物通(tong)過快速色譜(pu)法在Biotage硅膠50g柱(zhu)上純化(環(huan)己烷(wan)(wan)(wan)至環(huan)己烷(wan)(wan)(wan):EtOAc＝70:30)，得到(dao)標(biao)題化合物(0.360g，1.46mmol，97％收率(lv))。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 7.98-8.03(m，1H)，7.81-7.85(m，1H)，7.68-7.73(M，1H)，1.33(s，12H)。

中(zhong)間體T6：5-[3-氟-5-(四甲(jia)基(ji)-1,3,2-二氧雜硼雜環(huan)戊(wu)烷-2-基(ji))苯(ben)基(ji)]-1H-1,2,3,4-四唑

向3-氟-5-(四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)芐腈T5(0.200g，0.809mmol)在DME(1.5mL)中的溶液中，添加疊氮基三甲基硅烷(0.186g，1.618mmol)和二丁基氧化錫(0.020g，0.0809mmol)并將反應在MW輻射下在150℃下加熱10min。冷卻至室溫后，將混合物在減壓下濃縮并將殘余物分配在Et₂O和2N NaOH水溶液之間；將有機相用2N NaOH水溶液萃取并將合并的水層用Et₂O洗滌(di)，用6N HCl水溶液(ye)酸(suan)化(hua)(hua)至pH 3-4并(bing)用DCM萃取。將合并(bing)的有機層用硫酸(suan)鈉干燥，過(guo)濾并(bing)濃縮，得(de)到標題化(hua)(hua)合物，為(wei)白色(se)固體(0.150g，0.517mmol，64％收率)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 8.21(s，1H)，7.94-8.00(m，1H)，7.53-7.60(m，1H)，1.35(s，12H)。

中(zhong)間體(ti)U1：4-(2-{1-[(6-氨基(ji)(ji)-5-氰(qing)基(ji)(ji)嘧(mi)啶(ding)-4-基(ji)(ji))氨基(ji)(ji)]乙基(ji)(ji)}吲嗪-3-基(ji)(ji))-1,2,3,6-四(si)氫(qing)吡(bi)啶(ding)-1-甲酸叔(shu)丁基(ji)(ji)酯(zhi)

向4-[2-(1-氨基乙基)吲嗪-3-基]-1,2,3,6-四氫吡啶-1-甲酸叔丁基酯Q7(0.039g，0.11mmol)在t-BuOH(1.5mL)中的溶液中，添加4-氨基-6-氯嘧啶-5-甲腈(0.017g，0.11mmol)，隨后添加DIPEA(0.038mL，0.22mmol)并將所得混合物加熱至回流3h。將溶劑除去并將粗品分配在DCM/MeOH≈4/1和水之間；將有機相用硫酸鈉干燥，將溶劑在減壓下除去并將粗品通過快速色譜法在Biotage硅膠-NH SNAP柱上純化(環己烷至環己烷:AcOEt＝50:50)，得到標題化合物，為黃色油狀物(0.045g，0.098mmol，89％收率)。MS/ESI⁺460.4[MH]⁺，Rt＝1.14min(方法A)。

中間體U2：4-氨基(ji)-6-({1-[3-(3-{[三(丙-2-基(ji))甲硅烷基(ji)]氧基(ji)}丙-1-炔-1-基(ji))吲嗪-2-基(ji)]乙(yi)基(ji)}氨基(ji))嘧啶-5-甲腈

與中間體U1類似地制備，使用1-[3-(3-{[三(丙-2-基)甲硅烷基]氧基}丙-1-炔-1-基)吲嗪-2-基]乙-1-胺Q9(0.089g，0.24mmol)和4-氨基-6-氯嘧啶-5-甲腈(0.037g，0.24mmol)，并通過快速色譜法在Biotage硅膠-NH SNAP柱上純化(環己烷至環己烷:EtOAc＝85：25)，得到標題化合物，為黃色固體(0.062g，0.13mmol，53％收率)。MS/ESI⁺489.4[MH]⁺，Rt＝1.61min(方(fang)法(fa)A)。

中間體V：4-N-{1-[3-(吡(bi)啶(ding)-2-基)吲嗪-2-基]乙基}-5-(3-{[三(丙-2-基)甲硅烷基]氧基}丙-1-炔-1-基)嘧啶(ding)-4,6-二胺

向1-[3-(吡啶-2-基)吲嗪-2-基]乙-1-胺Q2(0.052g，0.22mmol)在n-BuOH(3mL)中的溶液中，添加6-氯-5-(3-{[三(丙-2-基)甲硅烷基]氧基}丙-1-炔-1-基)嘧啶-4-胺AA2J2(0.075g，0.22mmol)，隨后添加DIPEA(0.077mL，0.44mmol)并將所得混合物加熱至回流48h。將溶劑除去并將粗品分配在DCM和水之間，將有機相用硫酸鈉干燥，將溶劑在減壓下除去并將粗品通過快速色譜法在Biotage硅膠-NH SNAP柱上純化(環己烷至環己烷:EtOAc＝70:30)，得到標題化合物，為黃色油狀物(0.057g，0.106mmol，48％收率)。MS/ESI⁺541.4[MH]⁺，Rt＝1.16min(方法(fa)A)。

中間體(ti)W1：3-碘-1-[1-(3-苯基(ji)吲嗪-2-基(ji))乙基(ji)]-1H-吡唑并(bing)[3,4-d]嘧啶(ding)-4-胺

在室溫下向1-(3-苯基吲嗪-2-基)乙-1-醇M1(0.190g，0.80mmol)，3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(0.252g，0.96mmol)和PPh₃(0.273g，1.04mmol)在干THF(9mL)中的混合物中，逐滴添加DIAD(0.19mL，0.96mmol)的THF溶液(5mL)并將反應攪拌2h。將溶劑除去并將殘余物通過快速色譜法在硅膠Biotage SNAP柱(環己烷:EtOAc＝95:5至100％EtOAc)，得到標題化合物，為淺棕色固體(0.110g，0.23mmol，29％收率)。MS/ESI⁺481.2[MH]⁺，Rt 1.17min(方法A)。

中(zhong)間體W2：3-碘(dian)-1-{1-[3-(吡(bi)啶(ding)-2-基)吲嗪-2-基]乙基}-1H-吡(bi)唑并[3,4-d]嘧啶(ding)-4-胺(an)

向1-[3-(吡啶-2-基)吲嗪-2-基]乙-1-醇M2(1.02g，4.28mmol)，3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(1.34g，5.14mmol)和PPh₃(1.46g，5.56mmol)在干THF(70mL)中的混合物中，在室溫下逐滴添加DIAD(1.01mL，5.14mmol)在THF(10mL)中的溶液并將反應攪拌2h。將溶劑除去并將殘余物通過快速色譜法在Biotage硅膠-NH柱上純化(DCM至DCM:EtOAc＝95:5)，得到標題化合物(0.950g，1.97mmol，46％收率)。MS/ESI⁺482.1[MH]⁺，Rt 0.81min(方法(fa)A)。

中間體W3：1-{1-[3-(2-氟(fu)苯(ben)基(ji))吲嗪(qin)-2-基(ji)]乙基(ji)}-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(an)

與中間體W1類似地制備，從1-[3-(2-氟苯基)吲嗪-2-基]乙-1-醇M3(0.171g，0.669mmol)起始，在室溫下攪拌2h并通過快速色譜法在硅膠Biotage SNAP柱上純化(環己烷:EtOAc＝95:5至100％EtOAc)，得到標題化合物，為淺棕色固體(0.114g,)。MS/ESI⁺499.2[MH]⁺，Rt 1.11min(方法A)。

中間體W4：3-碘-1-{1-[3-(吡啶(ding)-4-基)吲(yin)嗪-2-基]乙(yi)基}-1H-吡唑(zuo)并[3,4-d]嘧啶(ding)-4-胺

與中間體W1類似地制備，從1-[3-(吡啶-4-基)吲嗪-2-基]乙-1-醇M6(0.300g，1.26mmol)起始，在室溫下攪拌2h并通過快速色譜法在Biotage硅膠-NH SNAP柱上純化(DCM至DCM:MeOH 98:2)，得到標題化合物(0.216g，0.45mmol，36％收率)。MS/ESI⁺482.2[MH]⁺，Rt 0.64min(方(fang)法(fa)A)。

中(zhong)間體W5：3-碘-1-{1-[6-甲基-3-(吡(bi)啶-2-基)吲嗪-2-基]乙基}-1H-吡(bi)唑并[3,4-d]嘧(mi)啶-4-胺(an)

與中間體W1類似地制備，從1-[6-甲基-3-(吡啶-2-基)吲嗪-2-基]乙-1-醇M7(0.092g，0.36mmol)起始，在室溫下攪拌2h并通過快速色譜法在Biotage硅膠-NH柱上純化(DCM至DCM:MeOH＝95:5)，得到粗標題化合物，將其未經任何額外的純化而使用(0.130g)。MS/ESI⁺496.2[MH]⁺，Rt 0.89min(方法A)。

中間(jian)體W6：3-碘-1-{1-[3-(吡啶(ding)-2-基)-6-(三氟甲基)吲嗪(qin)-2-基]乙(yi)基}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(ding)-4-胺(an)

與中間體W1類似地制備，從1-[3-(吡啶-2-基)-6-(三氟甲基)吲嗪-2-基]乙-1-醇M8(0.145g，0.473mmol)起始，在室溫下攪拌1h并通過快速色譜法在Biotage硅膠-NH柱上純化(DCM至DCM:MeOH＝98:2)。將殘余物在SCX柱(1g)上純化，用MeOH洗滌并將產物用1M氨的MeOH溶液洗脫，得到標題化合物(0.085g，0.155mmol，33％收率)。MS/ESI⁺550.1[MH]⁺，Rt 1.13min(方法A)。

中間(jian)體W7：3-碘-1-{1-[1-甲基(ji)(ji)-3-(吡啶(ding)-2-基(ji)(ji))吲嗪-2-基(ji)(ji)]乙基(ji)(ji)}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(ding)-4-胺

與中間體W1類似地制備，從[1-[1-甲基-3-(吡啶-2-基)吲嗪-2-基]乙-1-醇M10(0.052g，0.21mmol)起始，在室溫下攪拌過夜并通過快速色譜法在Biotage硅膠-NH柱上純化(環己烷:EtOAc＝80:20至60:40)，得到標題化合物，將其未經任何額外的純化用于下一步(0.106g)。MS/ESI⁺496.2[MH]⁺，Rt 0.81min(方法A)。

中(zhong)間體W8：3-碘-1-(1-{3-[5-(嗎(ma)啉(lin)-4-基(ji)甲基(ji))噻吩-2-基(ji)]吲嗪-2-基(ji)}乙(yi)基(ji))-1H-吡唑并(bing)[3,4-d]嘧啶-4-胺

與中間體W1類似地制備，從1-{3-[5-(嗎啉-4-基甲基)噻吩-2-基]吲嗪-2-基}乙-1-醇M11(0.324g，0.94mmol)，3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(0.319g，1.22mmol)，PPh₃(0.370g，1.41mmol)和DIAD(0.252mL，1.22mmol)起始，在室溫下攪拌4h并通過快速色譜法在Biotage硅膠-NH柱上純化(DCM至DCM:EtOAc＝90:10)，得到標題化合物，為黃色油狀物(0.325g)。MS/ESI⁺586.2[MH]⁺，Rt 1.24min(方法C)。

中(zhong)間體W9：3-碘-1-(1-{3-[4-(嗎(ma)啉-4-基(ji)(ji)甲基(ji)(ji))苯(ben)基(ji)(ji)]吲(yin)嗪(qin)-2-基(ji)(ji)}乙基(ji)(ji))-1H-吡(bi)唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(an)

與中間體W1類似地制備，從1-{3-[4-(嗎啉-4-基甲基)苯基]吲嗪-2-基}乙-1-醇M12(0.203g，0.60mmol)，3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(0.203g，0.78mmol)，PPh₃(0.236g，0.90mmol)和DIAD(0.153mL，0.78mmol)起始，在室溫下攪拌4h并通過快速色譜法在Biotage硅膠-NH柱上純化(DCM至DCM:EtOAc＝90:10)，得到標題化合物，為黃色油狀物(0.320g)。MS/ESI⁺580.3[MH]⁺，Rt 0.66min(方法(fa)A)。

中間體W10：1-[1-(3-{4-[(二(er)甲基(ji)(ji)氨基(ji)(ji))甲基(ji)(ji)]苯基(ji)(ji)}吲嗪-2-基(ji)(ji))乙基(ji)(ji)]-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺

與中間體W1類似地制備，從1-(3-{4-[(二甲基氨基)甲基]苯基}吲嗪-2-基)乙-1-醇M13(0.186g，0.63mmol)，3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(0.214g，0.82mmol)，PPh₃(0.248g，0.94mmol)和DIAD(0.161mL，0.82mmol)起始，并在室溫下攪拌1h并通過快速色譜法在5g硅膠-NH柱上純化(DCM至DCM:EtOAc＝90:10)，得到標題化合物，為黃色油狀物(0.188g)。MS/ESI⁺538.3[MH]⁺，Rt 0.66min(方法A)。

中間體W11：1-[1-(3-{3-[(二(er)甲基氨(an)基)甲基]苯基}吲嗪-2-基)乙基]-3-碘(dian)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(an)

與中間體W1類似地制備，從1-(3-{3-[(二甲基氨基)甲基]苯基}吲嗪-2-基)乙-1-醇M14(0.197g，0.67mmol)，3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(0.227g，0.87mmol)，PPh₃(0.264g，1.0mmol)和DIAD(0.171mL，0.87mmol)起始，在室溫下攪拌2h并通過快速色譜法在硅膠-NH Biotage SNAP柱上純化(DCM至DCM:EtOAc＝90:10)；將化合物進一步在SCX柱(1g)純化，用1M氨的MeOH溶液洗脫，得到標題化合物，為棕色固體(0.091g)。MS/ESI⁺538.3[MH]⁺，Rt 1.07min(方法(fa)C)。

中間體W12：3-碘-1-{1-[3-(1,3-噻唑-5-基)吲(yin)嗪-2-基]乙(yi)基}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺

與中間體W1類似地制備，從1-[3-(1,3-噻唑-5-基)吲嗪-2-基]乙-1-醇M17(0.104g，0.42mmol)，3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(0.142g，0.546mmol)，PPh₃(0.165g，0.63mmol)和DIAD(0.107mL，0.546mmol)起始，在室溫下攪拌4h并通過快速色譜法在Biotage硅膠-NH SNAP柱上純化(DCM至DCM:EtOAc＝90:10)；在SCX柱上進一步純化，用1M氨的MeOH溶液洗脫，得到標題化合物，為棕色固體(0.042g，0.086mmol，20％收率)。MS/ESI⁺488.1[MH]⁺，Rt 0.93min(方法A)。

中間體W13：1-[2-(1-{4-氨基(ji)-3-碘(dian)-1H-吡唑并(bing)[3,4-d]嘧(mi)啶(ding)-1-基(ji)}乙基(ji))吲嗪-3-基(ji)]吡咯(ge)烷-2-酮

與中間體W1類似地制備，從1-[2-(1-羥基乙基)吲嗪-3-基]吡咯烷-2-酮M18(0.028g，0.11mmol)，3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(0.037g，0.143mmol)，PPh₃(0.043g，0.165mmol)和DIAD(0.028mL，0.143mmol)起始，在室溫下攪拌4h并通過快速色譜法在5g硅膠-NH柱上純化(DCM至DCM:EtOAc＝90:10)，得到標題化合物，為棕色油狀物(0.034g)。MS/ESI⁺488.2[MH]⁺，Rt 0.80min(方(fang)法A)。

中間體W14：4-[2-(1-{4-氨基(ji)(ji)-3-碘(dian)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基(ji)(ji)}乙基(ji)(ji))吲嗪-3-基(ji)(ji)]-1,2,3,6-四氫(qing)吡啶-1-甲酸叔丁基(ji)(ji)酯

與中間體W1類似地制備，從4-[2-(1-羥基乙基)吲嗪-3-基]-1,2,3,6-四氫吡啶-1-甲酸叔丁基酯M16(0.066g，0.19mmol)，3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(0.065g，0.247mmol)，PPh₃(0.075g，0.285mmol)和DIAD(0.049mL，0.247mmol)起始，并在室溫下攪拌3h并通過快速色譜法在硅膠-NH Biotage SNAP柱上純化(DCM至DCM:EtOAc＝90:10)，得到標題化合物，為黃色油狀物，將其未經任何額外的純化而使用。MS/ESI⁺586.3[MH]⁺，Rt 1.23min(方法A)。

中間體W15：3-碘-1-{1-[7-(吡啶-2-基(ji))吡咯并[1,2-b]噠嗪-6-基(ji)]乙基(ji)}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺

與中間體W1類似地制備，從1-[7-(吡啶-2-基)吡咯并[1,2-b]噠嗪-6-基]乙-1-醇M21(0.060g，0.25mmol)起始，在室溫下攪拌16h并通過快速色譜法在Biotage硅膠-NH SNAP柱上純化(環己烷:EtOAc＝80:20至50:50)，得到標題化合物，將其未經任何額外的純化而使用(0.060g)。MS/ESI⁺483.2[MH]⁺，Rt 0.65min(方法(fa)A)。

中間體W16：3-碘-1-{[3-(吡(bi)啶-2-基(ji)(ji))吲嗪(qin)-2-基(ji)(ji)]甲基(ji)(ji)}-1H-吡(bi)唑(zuo)并[3,4-d]嘧啶-4-胺

與中間體W1類似地制備，從[3-(吡啶-2-基)吲嗪-2-基]甲醇K2(0.060g，0.268mmol)起始，在室溫下攪拌2h并通過快速色譜法在Biotage硅膠-NH SNAP柱上純化(DCM至DCM:MeOH＝95:5)，得到標題化合物(0.020g，0.043mmol，16％收率)。MS/ESI⁺468.0[MH]⁺，Rt 0.79min(方法A)。

中間體W17：3-碘-1-{[3-(吡啶-3-基)吲嗪-2-基]甲基}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(an)

與中間體W1類似地制備，從[3-(吡啶-3-基)吲嗪-2-基]甲醇K6(0.120g，0.53mmol)起始，在室溫下攪拌過夜并通過快速色譜法在Biotage硅膠-NH SNAP柱上純化(環己烷:EtOAc＝50:50至100％EtOAc)，得到標題化合物，為黃色油狀物(0.035g，0.075mmol，14％收率)。MS/ESI⁺468.2[MH]⁺，Rt 0.71min(方法(fa)A)。

中間(jian)體W18：3-碘-1-{[3-(吡啶(ding)-4-基(ji))吲(yin)嗪-2-基(ji)]甲基(ji)}-1H-吡唑并(bing)[3,4-d]嘧啶(ding)-4-胺

與中間體W1類似地制備，從[3-(吡啶-4-基)吲嗪-2-基]甲醇K8(0.070g，0.312mmol)起始，在室溫下攪拌2h并通過快速色譜法在Biotage硅膠SNAP柱上純化(EtOAc至EtOAc:MeOH 70:30)，得到標題化合物(0.055g，0.118mmol，38％收率)。MS/ESI⁺468.2[MH]⁺，Rt 0.57min(方法A)。

中間(jian)體和化合物W19：3-碘-1-{[7-(吡(bi)啶(ding)-2-基(ji))吡(bi)咯并[1,2-b]噠嗪-6-基(ji)]甲基(ji)}-1H-吡(bi)唑并[3,4-d]嘧啶(ding)-4-胺

與中間體W1類似地制備，從[7-(吡啶-2-基)吡咯并[1,2-b]噠嗪-6-基]甲醇K28(0.050g，0.22mmol)起始，在室溫下攪拌過夜并通過快速色譜法在Biotage硅膠-NH SNAP柱上純化(環己烷:EtOAc＝80:20至50:50)，得到標題化合物，為淺黃色固體(0.026g，0.055mmol，25％收率)。MS/ESI⁺469.1[MH]⁺，Rt 0.61min(方法A)。

¹H NMR(400MHz，氯仿(fang)-d)δppm 8.71-8.78(m，1H)，8.49(d，J＝8.0Hz，1H)，8.36(s，1H)，8.12-8.17(m，1H)，7.80-7.89(m，1H)，7.66-8.71(m，1H)，7.20-7.26(m，1H)，6.61(dd，J＝9.2，4.4Hz，1H)，6.18-6.24(m，3H)，6.01(br.s.，2H)。

中間(jian)體W35：5-[2-(1-{4-氨基(ji)(ji)(ji)-3-碘-1H-吡(bi)唑并[3,4-d]嘧啶-1-基(ji)(ji)(ji)}乙基(ji)(ji)(ji))吲嗪(qin)-3-基(ji)(ji)(ji)]-1-[2-(嗎啉-4-基(ji)(ji)(ji))乙基(ji)(ji)(ji)]-1,2-二氫吡(bi)啶-2-酮

步(bu)驟1：5-[2-(1-{4-氨基-3-碘(dian)-1H-吡唑并(bing)[3,4-d]嘧(mi)啶-1-基}乙基)吲嗪-3-基]吡啶-2-醇W35b

將碘三甲基硅烷(0.583mL，4.1mmol)添加至3-碘-1-{1-[3-(6-甲氧基吡啶-3-基)吲嗪-2-基]乙基}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺W35a(0.210g，0.41mmol)在干乙腈(8.3mL)中的溶液中，并將所得混合物在50℃下加熱3h。然后，在該溫度下，添加MeOH(8.3mL)并攪拌另外的15分鐘。在冷卻至室溫后，將混合物用DCM稀釋并用Na₂S₂O₅水溶液洗滌，然后用鹽水然后。將有機相在減壓下濃縮并將殘余物通過快速色譜法在SNAP C18柱上純化(H₂O:MeCN＝95:5+0.1％HCOOH至H₂O:MeCN＝50:50+0.1％HCOOH)，得到標題化合物，為黃色固體(0.144g，0.28mmol，68％收率)。MS/ESI⁺498.3[MH]⁺，Rt 0.79min(方(fang)法A)。

步驟(zou)2：5-[2-(1-{4-氨(an)基(ji)-3-碘-1H-吡(bi)唑并[3,4-d]嘧啶-1-基(ji)}乙(yi)基(ji))吲嗪(qin)-3-基(ji)]-1-[2-(嗎啉-4-基(ji))乙(yi)基(ji)]-1,2-二氫吡(bi)啶-2-酮W35

向5-[2-(1-{4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}乙基)吲嗪-3-基]吡啶-2-醇W35b(0.144g，0.28mmol)在丙酮(2.5mL)中的溶液中，添加K₂CO₃(0.178g，1.28mmol)和4-(2-氯乙基)嗎啉鹽酸鹽(0.155g，0.83mmol)并將所得混合物加熱至60℃過夜。添加水并將混合物用DCM/MeOH 4/1萃取；將合并的有機層濃縮并將粗品通過快速色譜法在Biotage硅膠-NH柱上純化(DCM至DCM:MeOH＝95:5)，得到標題化合物，為透明的半固體(0.069g)。MS/ESI⁺611.4[MH]⁺，Rt 0.62min(方法(fa)A)。

中間體(ti)W36：4-[2-(1-{4-氨(an)基(ji)(ji)-3-碘(dian)-1H-吡唑(zuo)并(bing)[3,4-d]嘧啶-1-基(ji)(ji)}乙(yi)基(ji)(ji))吲(yin)嗪(qin)-3-基(ji)(ji)]-1-[2-(嗎啉(lin)-4-基(ji)(ji))乙(yi)基(ji)(ji)]-1,2-二氫吡啶-2-酮

步驟(zou)1：4-[2-(1-{4-氨基-3-碘-1H-吡唑并(bing)[3,4-d]嘧(mi)啶(ding)-1-基}乙基)吲(yin)嗪-3-基]吡啶(ding)-2-醇(chun)W36b

與中間體W35b類似地制備，從3-碘-1-{1-[3-(2-甲氧基吡啶-4-基)吲嗪-2-基]乙基}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺W36a(1.27g)起始，并在60℃下3h，得到粗標題化合物，為棕色固體(1.09g，2.19mmol)，將其未經任何額外的純化而使用。MS/ESI⁺498.3[MH]⁺，Rt 0.77min(方法(fa)A)。

步驟2：4-[2-(1-{4-氨基(ji)-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(ding)-1-基(ji)}乙基(ji))吲嗪-3-基(ji)]-1-[2-(嗎啉(lin)-4-基(ji))乙基(ji)]-1,2-二(er)氫吡啶(ding)-2-酮W36

與中間體W35步驟2類似地制備，從4-[2-(1-{4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}乙基)吲嗪-3-基]吡啶-2-醇W36b(1.09g，2.19mmol)和4-(2-氯乙基)嗎啉鹽酸鹽(1.21g，6.52mmol)起始，并通過快速色譜法在SNAP C18柱上純化(從H₂O:MeCN＝95:5和0.1％HCOOH至H₂O:MeCN＝50:50和0.1％HCOOH)。將乙腈蒸發，將含水殘余物用碳酸氫鈉中和并用DCM和MeOH 4:1的混合物萃取。將有機層蒸發，得到標題化合物，為透明半固體(0.380g，0.62mmol，28％收率)。MS/ESI⁺611.3[MH]⁺，Rt 0.61min(方(fang)法(fa)A)。

中間體W48：6-[2-(1-{4-氨基(ji)(ji)-3-碘(dian)-1H-吡唑(zuo)并[3,4-d]嘧啶-1-基(ji)(ji)}乙基(ji)(ji))吲(yin)嗪-3-基(ji)(ji)]-2-[2-(4-甲基(ji)(ji)哌嗪-1-基(ji)(ji))乙基(ji)(ji)]-2,3-二氫(qing)噠嗪-3-酮

在室溫下向6-[2-(1-羥基乙基)吲嗪-3-基]-2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-2,3-二氫噠嗪-3-酮M51(24mg)，3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(16.4mg，0.094mmol)和PPh₃(28.1mg，0.10mmol)在干THF(1mL)中的混合物中，逐滴添加DIAD(0.01mL，0.05mmol)并將反應攪拌30min。在室溫下逐滴添加額外的DIAD(0.01mL，0.05mmol)并將反應在室溫下攪拌30min。那時之后，添加PPh₃(10mg，0.038mmol)，隨后添加DIAD(0.01mL，0.05mmol)并將混合物在室溫下攪拌另外的30min。將溶劑除去并將粗品通過快速色譜法在Biotage硅膠-NH柱上純化(DCM至DCM:MeOH＝98:2)，得到標題化合物(24.5mg)，將其未經任何進一步純化而用于下一步。MS/ESI⁺625.4[MH]⁺，Rt 0.60min(方法(fa)A)。

中間體X：4-(2-{1-[4-氨基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并(bing)[3,4-d]嘧(mi)啶-1-基]乙基}吲嗪-3-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-1-甲酸叔丁基酯

將粗4-[2-(1-{4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}乙基)吲嗪-3-基]-1,2,3,6-四氫吡啶-1-甲酸叔丁基酯W14(0.19mmol)，(3-氟-5-羥基苯基)硼酸(0.032g，0.209mmol)和Pd(PPh₃)₄(0.010g，0.0095mmol)DME(7.7mL)，乙醇(1.37mL)和飽和碳酸鈉水溶液(2.60mL)的混合物在80℃下加熱4h。將混合物分配在水和DCM之間，將水相用DCM萃取并將合并的有機層用鹽水洗滌并用硫酸鈉干燥。將溶劑在減壓下除去并將殘余物通過快速色譜法在5g硅膠-NH柱上純化(DCM至DCM:MeOH＝94:6)，得到標題化合物，為淺黃色油狀物(0.021g，0.037mmol)。MS/ESI⁺570.5[MH]⁺，Rt 1.17min(方(fang)法A)。

中間體Y：N-[5-(4-氨(an)基-1-{1-[3-(吡啶-2-基)吲(yin)嗪(qin)-2-基]乙(yi)基}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-1,3-噻(sai)唑-2-基]氨(an)基甲酸叔丁基酯(zhi)

將3-碘-1-{1-[3-(吡啶-2-基)吲嗪-2-基]乙基}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺W2(0.070g，0.145mmol)，4-(三丁基甲錫烷基)噻唑-2-基氨基甲酸叔丁基酯(0.142g，0.291mmol)，Pd(PPh₃)₄(0.017g，0.0145mmol)和氯化鋰(6.15mg，0.145mmol)在二噁烷中(1.5mL)的混合物用N₂吹掃并在100℃下加熱3h。將溶劑在減壓下除去并將粗品通過快速色譜法在硅膠-NH Biotage SNAP柱上純化(DCM至DCM:MeOH＝95:5)，得到標題化合物，為黃色固體(0.060g，0.108mmol，75％收率)。MS/ESI⁺554.4[MH]⁺，Rt＝0.97min(方法A)。

化合物的制備

實施例1：9-[(3-苯基(ji)吲嗪-2-基(ji))甲基(ji)]-9H-嘌呤(ling)-6-胺

在室溫下向(3-苯基吲嗪-2-基)甲醇K1(0.100g，0.449mmol)，腺嘌呤(0.073g，0.537mmol)和PPh₃(0.153g，0.584mmol)在干THF(8mL)中的混合物中，逐滴添加DIAD(0.106mL，0.537mmol)在THF中(1mL)中的溶液并將反應攪拌1h。添加額外的PPh₃(0.059g，0.225mmol)和DIAD(0.026mL，0.135mmol)并將攪拌繼續40min。將溶劑在減壓下除去，將殘余物溶于DCM并過濾。將濾液蒸發至干并通過快速色譜法在Biotage硅膠-NH 28g SNAP柱上純化(DCM至DCM:MeOH＝98:2)。收集含有不同異構體的兩個級分。蒸發第一洗脫級分，得到殘余物，將其用Et₂O研磨。將所得的固體(0.040g)進一步通過快速色譜法在硅膠-NH Biotage SNAP柱上純化(環己烷至環己烷:EtOAc＝10:90)，得到標題化合物，為米色固體(0.032g)。MS/ESI⁺341.2[MH]⁺，Rt＝0.76min(LC/MS方法(fa)A)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 8.11(s，1H)，8.01(d，1H)，7.99(s，1H)，7.53-7.63(m，4H)，7.44-7.51(m，1H)，7.40(d，1H)，7.17(br.s，2H)，6.69-6.76(m，1H)，6.51-6.59(m，1H)，6.30(s，1H)，5.39(s，2H)。

實施例2：3-[(3-苯基(ji)吲嗪-2-基(ji))甲基(ji)]-3H-嘌(piao)呤-6-胺

將從實施例1中所述的反應獲得的第二洗脫級分濃縮，并通過反相半制備型MDAP在酸性條件下進一步純化(方法E)，隨后蒸發并用DCM萃取，用飽和NaHCO₃水溶液洗滌，得到標題化合物，為灰白色固體。MS/ESI⁺341.1[MH]⁺，Rt＝0.63min(LC/MS方法(fa)A)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 8.16(s，1H)，7.99(d，1H)，7.76-7.95(m，2H)，7.72(s，1H)，7.63-7.70(m，2H)，7.55-7.63(m，2H)，7.45-7.52(m，1H)，7.39(d，1H)，6.69-6.76(m，1H)，6.51-6.58(m，1H)，6.31(s，1H)，5.57(s，2H)。

實施例3：9-{[3-(吡啶(ding)-2-基)吲(yin)嗪-2-基]甲(jia)基}-9H-嘌呤-6-胺

在室溫下向乙基[3-(吡啶-2-基)吲嗪-2-基]甲醇K2(0.150，0.669mmol)，腺嘌呤(0.117g，0.869mmol)和PPh₃(0.263g，1.00mmol)在干THF(12mL)中的混合物中，逐滴添加DIAD(0.171mL，0.869mmol)在THF中(1mL)中的溶液并將反應攪拌2h。將反應混合物過濾并將濾液在減壓下蒸發。將殘余物通過快速色譜法在硅膠-NH Biotage SNAP柱上純化(環己烷:EtOAc＝80:20至100％EtOAc)，得到標題化合物，為白色固體(0.065g)。MS/ESI⁺342.1[MH]⁺，Rt＝0.51min(方法A)。

¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δppm 8.90(d，1H)，8.77(d，1H)，8.16(s，1H)，8.11(s，1H)，7.96(td，1H)，7.78(d，J＝7.8Hz，1H)，7.44(d，1H)，7.37(dd，1H)，7.21(s，2H)，6.83(dd，1H)，6.65(t，1H)，6.16(s，1H)，5.61(s，2H)。

實(shi)施例4：9-{[3-(3-氟(fu)苯基)吲嗪-2-基]甲基}-9H-嘌呤-6-胺

與實施例3類似地制備，從[3-(3-氟苯基)吲嗪-2-基]甲醇K3(0.165g，0.684mmol)起始，并通過快速色譜法在硅膠-NH Biotage SNAP柱上純化(環己烷:EtOAc＝90:10至100％EtOAc)；得到第一洗脫異構體，為灰白色固體(0.047g)。MS/ESI⁺359.1[MH]⁺，Rt＝0.79min(方法(fa)A)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 8.12(s，1H)，8.07(d，1H)，8.05(s，1H)，7.58-7.66(m，1H)，7.48-7.54(m，1H)，7.40-7.47(m，2H)，7.27-7.35(m，1H)，7.20(s，2H)，6.74-6.81(m，1H)，6.55-6.63(m，1H)，6.33(s，1H)，5.43(s，2H)。

實施例5：3-{[3-(3-氟(fu)苯基(ji))吲嗪-2-基(ji)]甲基(ji)}-3H-嘌(piao)呤-6-胺

從實施例4中描述的反應中獲得，為次要異構體，并通過反相半制備型MDAP在堿性條件下純化(方法F)，得到灰白色固體。MS/ESI⁺359.2[MH]⁺，Rt＝0.89min(方法C)。

¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δppm 8.23(s，1H)，8.04(d，1H)，7.78-7.96(m，2H)，7.71(s，1H)，7.58-7.68(m，2H)，7.50(d，1H)，7.39(d，1H)，7.30(td，1H)，6.71-6.77(m，1H)，6.57(t，1H)，6.31(s，1H)，5.58(s，2H)。

實(shi)施(shi)例6：9-{[3-(2-氟苯基(ji))吲(yin)嗪(qin)-2-基(ji)]甲(jia)基(ji)}-9H-嘌呤-6-胺

與化合物實施例3類似地制備，從[3-(2-氟苯基)吲嗪-2-基]甲醇K4(0.150g，0.622mmol)起始，并通過快速色譜法在硅膠-NH上純化(環己烷:EtOAc＝90:10至100％EtOAc)，隨后用Et₂O研磨，得到標題化合物，為白色固體(0.050g)。MS/ESI⁺359.2[MH]⁺，Rt＝0.80min(方法B)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 8.10(s，1H)，8.00(s，1H)，7.64-7.75(m，2H)，7.55-7.63(m，1H)，7.36-7.50(m，3H)，7.18(s，2H)，6.77-6.82(m，1H)，6.58-6.64(m，1H)，6.39(s，1H)，5.36(s，2H)。

實施例7：9-{[3-(2-甲(jia)基(ji)苯基(ji))吲嗪-2-基(ji)]甲(jia)基(ji)}-9H-嘌呤-6-胺

與實施例3類似地制備，從[3-(2-甲基苯基)吲嗪-2-基]甲醇K5(0.150g，0.632mmol)起始。將粗品混合物通過反相半制備型MDAP在酸性條件下(方法E)純化。將收集的含有主要產物(在反相UPLC條件下較慢的化合物)的級分在減壓下濃縮，用飽和NaHCO₃水溶液堿化并用DCM萃取。將有機相用硫酸鈉干燥并將溶劑蒸發。并將殘余物通過快速色譜法在硅膠-NH Biotage 11g SNAP柱上進一步純化(環己烷:EtOAc＝90:10至10:90)，得到標題化合物，為白色固體(0.044g)。MS/ESI⁺355.2[MH]⁺，Rt＝0.82min(方法A)。

¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δppm 8.07(s，1H)，7.85(s，1H)，7.40-7.45(m，3H)，7.32-7.37(m，3H)，7.14(s，2H)，6.69-6.75(m，1H)，6.50-6.55(m，1H)，6.41(s，1H)，5.18-5.29(m，2H)，1.88(s，3H)。

實施例8：3-{[3-(2-甲(jia)(jia)基(ji)苯基(ji))吲(yin)嗪-2-基(ji)]甲(jia)(jia)基(ji)}-3H-嘌呤(ling)-6-胺(an)

從實施例7中所述的純化中獲得，為少量異構體(在反相UPLC條件下更快的化合物)。將收集的級分在減壓下濃縮，用飽和NaHCO₃堿化并用DCM萃取。將有機相用硫酸鈉干燥并蒸發。將殘余物通過快速色譜法在硅膠-NH Biotage柱上進一步純化(DCM至DCM:MeOH＝95:5)，得到標題化合物，為白色固體(0.021g)。MS/ESI⁺355.2[MH]⁺，Rt＝0.65min(方法A)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 7.99(s，1H)，7.83(br.s.，2H)，7.71(s，1H)，7.32-7.50(m，6H)，6.70-6.77(m，1H)，6.51-6.57(m，1H)，6.47(s，1H)，5.44(s，2H)，1.89(s，3H)。

實施例9：9-(吲嗪-2-基(ji)(ji)甲(jia)基(ji)(ji))-9H-嘌(piao)呤-6-胺

與實施例3類似地制備，從吲嗪-2-基甲醇K23(0.150g，1.02mmol)起始，并通過快速色譜法在硅膠-NH 28g Biotage SNAP柱上純化(DCM至DCM:MeOH＝95:5)，隨后通過快速色譜法在硅膠-NH Biotage SNAP柱上純化(環己烷:EtOAc＝80:20至100％EtOAc)。在堿性條件下通過反相半制備型MDAP進一步純化(方法G)，得到標題混合物，為白色固體(0.011g)。MS/ESI⁺265.1[MH]⁺，Rt＝0.68min(方法C)。

¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δppm 8.16(s，1H)，8.14(dd，1H)，8.11(s，1H)，7.44(s，1H)，7.27(d，1H)，7.14(br.s，2H)，6.59-6.62(m，1H)，6.44(t，1H)，6.28(s，1H)，5.36(s，2H)。

實施(shi)例10：9-[(1-苯基(ji)吲嗪-2-基(ji))甲(jia)基(ji)]-9H-嘌呤-6-胺

在室溫下向(1-苯基吲嗪-2-基)甲醇K24(0.050g，0.22mmol)，腺嘌呤(0.0356g，0.29mmol)和PPh₃(0.075g，0.286mmol)在干THF(4.5mL)中的混合物中，逐滴添加DIAD(0.052mL，0.26mmol)在THF(1mL)中的溶液，并將反應在50℃下攪拌48h。將溶劑除去并將殘余物通過快速色譜法在Biotage硅膠-NH SNAP柱上純化(環己烷至環己烷:EtOAc＝96:4)。通過反相半制備MDAP在酸性條件下(方法A)進一步純化，隨后用DCM萃取,用飽和NaHCO₃水溶液洗滌，得到標題化合物，為淺黃色固體(0.003g)。MS/ESI⁺341.1[MH]⁺，Rt＝0.75min(方法A)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 8.22(d，J＝7.0Hz，1H)，8.12(s，1H)，7.95(s，1H)，7.39-7.51(m，5H)，7.27-7.36(m，2H)，7.21(s，2H)，6.72-6.78(m，1H)，6.54-6.59(m，1H)，5.52(s，2H)。

實施例11：9-{[1-(3-氟苯基)吲嗪(qin)-2-基]甲基}-9H-嘌呤-6-胺

與實施例10類似地制備，從[1-(3-氟苯基)吲嗪-2-基]甲醇K25(0.165g，0.68mmol)起始，并通過快速色譜法在硅膠-NH 25g Biotage柱上純化(DCM至DCM:MeOH＝98:2)。通過快速色譜法在硅膠-NH Biotage SNAP柱進一步純化(環己烷:EtOAc＝30:70至100％EtOAc)，得到標題化合物(0.015g)。MS/ESI⁺359.1[MH]⁺，Rt＝0.79min(方法A)。

¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δppm 8.23(d，1H)，8.11(s，1H)，7.98(s，1H)，7.45-7.50(m，1H)，7.44(d，1H)，7.34(s，1H)，7.30(d，1H)，7.25-7.28(m，1H)，7.19(br.s，2H)，7.11(td，1H)，6.75-6.81(m，1H)，6.56-6.61(m，1H)，5.52(s，2H)。

實施例12：9-{[1-(2-甲基(ji)苯(ben)基(ji))吲嗪-2-基(ji)]甲基(ji)}-9H-嘌呤(ling)-6-胺

與實施例10類似地制備，從[1-(2-甲基苯基)吲嗪-2-基]甲醇K26(0.085g，0.36mmol)起始，并通過快速色譜法在Biotage硅膠-NH10g SNAP柱上純化(DCM至DCM:MeOH＝97:3)。通過快速色譜法在Biotage硅膠-NH SNAP柱進一步純化(環己烷:EtOAc＝30:70至100％EtOAc)，得到標題化合物(0.007g)。MS/ESI⁺355.2[MH]⁺，Rt＝0.77min(方法A)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 8.24(d，1H)，8.08(s，1H)，7.66(s，1H)，7.49(s，1H)，7.15-7.35(m，6H)，6.88(d，1H)，6.64-6.70(m，1H)，6.52-6.57(m，1H)，5.19-5.34(m，2H)，1.99(s，3H)。

實施例13：N-[(3-苯基(ji)(ji)吲(yin)嗪-2-基(ji)(ji))甲基(ji)(ji)]-9H-嘌呤-6-胺

向(3-苯基吲嗪-2-基)甲胺P1(0.070g，0.315mmol)在t-BuOH(4mL)中的溶液中，添加6-溴嘌呤(0.063g，0.315mmol)，隨后添加DIPEA(0.110mL，0.630mmol)并將所得混合物加熱至回流1h。將溶劑在減壓下除去并將粗品分配在DCM/MeOH≈3/1和水之間；將有機相用硫酸鈉干燥，將溶劑在真空下除去并將粗品通過快速色譜法在Biotage硅膠-NH SNAP柱上純化(DCM至DCM:MeOH＝95:5)，得到標題化合物，為淺黃色固體(0.067g)。MS/ESI⁺341.1[MH]⁺，Rt＝0.76min(方法(fa)A)。

¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δppm 12.06-13.46(m，1H)，8.15-8.18(m，1H)，8.08-8.10(m，1H)，8.04(d，1H)，7.77-7.98(m，1H)，7.59-7.64(m，2H)，7.53-7.59(m，2H)，7.37-7.46(m，2H)，6.67-6.71(m，1H)，6.48-6.54(m，2H)，4.63-4.88(m，2H)。

實施例14：N-{[3-(吡啶-2-基(ji))吲嗪-2-基(ji)]甲基(ji)}-9H-嘌呤-6-胺

與實施例13類似地制備，從[3-(吡啶-2-基)吲嗪-2-基]甲胺P2(0.103g，0.461mmol)起始，加熱至回流5h并通過快速色譜法在Biotage硅膠-NH SNAP柱上純化(DCM至DCM:MeOH＝90:10)，得到標題化合物，為淺黃色固體(0.110g)。MS/ESI⁺342.2[MH]⁺，Rt＝0.56min(方(fang)法B)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 12.81(br.s.，1H)，9.04(d，1H)，8.73-8.78(m，1H)，8.18(s，1H)，8.12(s，1H)，8.06(br.s.，1H)，7.95(td，1H)，7.78(d，1H)，7.46(d，1H)，7.30-7.38(m，1H)，6.79-6.86(m，1H)，6.60-6.67(m，1H)，6.54(s，1H)，4.97(br.s.，2H)。

實施(shi)例15：N-{[3-(3-氟(fu)苯基)吲嗪(qin)-2-基]甲基}-9H-嘌呤-6-胺(an)(

與實施例13類似地制備，從[3-(3-氟苯基)吲嗪-2-基]甲胺P3(0.100g，0.416mmol)起始，加熱至回流4h并通過快速色譜法在Biotage硅膠-NH SNAP柱上純化(DCM至DCM:MeOH＝95:5)，得到標題化合物，為淺黃色固體(0.087g)。MS/ESI⁺359.2[MH]⁺，Rt＝0.85min(方法B)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 12.80(br.s.，1H)，8.18(s，1H)，8.06-8.15(m，2H)，7.96(br.s.，1H)，7.50-7.66(m，2H)，7.38-7.50(m，2H)，7.23-7.32(m，1H)，6.69-6.77(m，1H)，6.50-6.60(m，2H)，4.79(br.s.，2H)。

實施例16：N-{[3-(2-氟苯基)吲嗪-2-基]甲基}-9H-嘌呤-6-胺

與實施例13類似地制備，從[3-(2-氟苯基)吲嗪-2-基]甲胺P4(0.115g，0.476mmol)起始，加熱至回流2h并通過快速色譜法在Biotage硅膠-NH SNAP柱上純化(DCM至DCM:MeOH＝95:5)，得到標題化合物，為灰白色固體(0.115g)。MS/ESI⁺359.1[MH]⁺，Rt＝0.77min(方(fang)法(fa)A)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 12.79(br.s.，1H)，8.16(s，1H)，8.10(s，1H)，7.89(br.s.，1H)，7.65-7.77(m，2H)，7.51-7.61(m，1H)，7.35-7.50(m，3H)，6.72-7.79(m，1H)，6.52-6.61(m，2H)，4.73(br.s.，2H)。

實施例17：N-[(1-苯基吲嗪-2-基)甲基]-9H-嘌呤(ling)-6-胺

與實施例13類似地制備，從(1-苯基吲嗪-2-基)甲胺P6(0.050g，0.224mmol)起始，加熱至回流6h并通過快速色譜法在Biotage硅膠-NH SNAP柱上純化(DCM至DCM:MeOH＝94:6)，得到標題化合物，為淺黃色固體(0.030g)。MS/ESI⁺341.1[MH]⁺，Rt＝0.77min(方法A)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 12.85(br.s.，1H)，8.24(d，1H)，8.19(s，1H)，8.12(s，1H)，7.97(br.s.，1H)，7.50-7.55(m，3H)，7.41-7.49(m，3H)，7.25-7.33(m，1H)，6.68-6.75(m，1H)，6.50-6.55(m，1H)，4.86(br.s.，2H)。

實(shi)施例18：N-{[1-(3-氟苯基(ji))吲(yin)嗪-2-基(ji)]甲基(ji)}-9H-嘌呤-6-胺

與實施例13類似地制備，從[1-(3-氟苯基)吲嗪-2-基]甲胺P7(0.074g，0.31mmol)起始，加熱至回流3h并通過快速色譜法在Biotage硅膠-NH SNAP柱上純化(DCM至DCM:MeOH＝97:3)，得到標題化合物，為灰白色固體(0.044g)。MS/ESI⁺359.1[MH]⁺，Rt＝0.82min(方法(fa)A)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 12.92(br.s.，1H)，7.93-8.37(m，4H)，7.41-7.57(m，3H)，7.26-7.40(m，2H)，7.05-7.14(m，1H)，6.70-6.81(m，1H)，6.50-6.61(m，1H)，4.74-4.97(m，2H)。

實施(shi)例19：N-{[1-(2-甲基(ji)苯基(ji))吲嗪-2-基(ji)]甲基(ji)}-9H-嘌呤-6-胺(an)

與實施例13類似地制備，從[1-(2-甲基苯基)吲嗪-2-基]甲胺P8(0.047g，0.20mmol)起始，加熱至回流5h并通過快速色譜法在Biotage硅膠-NH SNAP柱上純化(DCM至DCM:MeOH＝95:5)，得到標題化合物，為灰白色固體，為異構體的混合物(0.040g)。MS/ESI⁺355.2[MH]⁺，Rt＝0.96min(方法C)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 11.91-12.94(m，1H)，8.02-8.30(m，3H)，7.74-7.89(m，1H)，7.46-7.71(m，1H)，7.15-7.40(m，4H)，6.83-6.94(m，1H)，6.58-6.70(m，1H)，6.44-6.57(m，1H)，4.45-4.72(m，2H)，2.08-2.14(m，3H)。

實施例(li)20：N-{[1-(吡啶-2-基(ji))吲嗪-2-基(ji)]甲(jia)基(ji)}-9H-嘌呤-6-胺

與實施例13類似地制備，從[1-(吡啶-2-基)吲嗪-2-基]甲胺P9(0.044g，0.20mmol)起始，加熱至回流6h并通過快速色譜法在Biotage硅膠-NH SNAP柱上純化(DCM至DCM:MeOH＝95:5)，得到標題化合物，為淺棕色固體(0.025g)。MS/ESI⁺342.1[MH]⁺，Rt＝0.43min(方法A)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 12.97(br.s.，1H)，8.70(d，1H)，8.03-8.41(m，4H)，7.93(d，1H)，7.86(t，1H)，7.69(d，1H)，7.56(br.s.，1H)，7.20-7.26(m，1H)，6.84-6.93(m，1H)，6.59-6.67(m，1H)，5.00(br.s.，2H)。

實施例21：N-(吲嗪(qin)-2-基甲基)-9H-嘌(piao)呤-6-胺

與實施例13類似地制備，從吲嗪-2-基甲胺P10(0.065g，0.44mmol)起始，加熱至回流2h并通過快速色譜法在Biotage硅膠-NH SNAP柱上純化(DCM至DCM:MeOH＝98:2)，得到標題化合物，為灰白色固體(0.057g)。MS/ESI⁺264.9[MH]⁺，Rt＝0.66min(方法C)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 12.79(br.s.，1H)，8.14-8.28(m，2H)，8.11(s，1H)，7.94(br.s.，1H)，7.46(s，1H)，7.31(d，1H)，6.58-6.66(m，1H)，6.41-6.49(m，1H)，6.35(s，1H)，4.77(br.s.，2H)。

實施(shi)例(li)22：4-氨(an)基(ji)-6-{[(3-苯基(ji)吲嗪-2-基(ji))甲(jia)基(ji)]氨(an)基(ji)}嘧啶(ding)-5-甲(jia)腈

向(3-苯基吲嗪-2-基)甲胺P1(0.076g，0.342mmol)在t-BuOH(4mL)中的溶液中，添加4-氨基-6-氯嘧啶-5-甲腈(0.053g，0.342mmol)，隨后添加DIPEA(0.119mL，0.742mmol)并將所得混合物加熱至回流1h。將溶劑除去并將粗品分配在DCM和水之間；將有機相用硫酸鈉干燥，將溶劑在減壓下除去并將粗品通過快速色譜法在28g Biotage硅膠-NH SNAP柱上純化(環己烷:EtOAc＝90:10至60:40)，得到標題化合物，為淺黃色固體(0.065g)。MS/ESI⁺341.1[MH]⁺，Rt＝0.99min(方法(fa)A)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 8.01-8.05(m，1H)，8.00(s，1H)，7.76(t，1H)，7.53-7.61(m，4H)，7.40-7.48(m，2H)，7.21(br.s.，2H)，6.67-6.75(m，1H)，6.49-6.55(m，1H)，6.47(s，1H)，4.63(d，2H)。

實施(shi)例(li)23：4-氨(an)基(ji)-6-({[3-(吡啶-2-基(ji))吲嗪(qin)-2-基(ji)]甲基(ji)}氨(an)基(ji))嘧啶-5-甲腈

與實施例22類似地制備，從[3-(吡啶-2-基)吲嗪-2-基]甲胺P2(0.097g，0.434mmol)起始，加熱至回流2h并通過快速色譜法在28g Biotage硅膠-NH SNAP柱上純化(DCM至DCM:MeOH＝95:5)，得到標題化合物，為淺黃色固體(0.120g)。MS/ESI⁺342.2[MH]⁺，Rt＝0.58min(方(fang)法A)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 8.96(d，1H)，8.71-8.78(m，1H)，7.98-8.06(m，2H)，7.95(td，1H)，7.72(d，1H)，7.50(d，1H)，7.32-7.37(m，1H)，7.25(br.s.，2H)，6.81-6.87(m，1H)，6.61-6.67(m，1H)，6.48(s，1H)，4.79(d，2H)。

實施例24：4-氨基(ji)-6-({[3-(3-氟苯(ben)基(ji))吲(yin)嗪-2-基(ji)]甲基(ji)}氨基(ji))嘧(mi)啶(ding)-5-甲腈

與實施例22類似地制備，從[3-(3-氟苯基)吲嗪-2-基]甲胺P3(0.101g，0.421mmol)起始，加熱至回流1h并通過快速色譜法在28g Biotage硅膠-NH SNAP柱上純化(環己烷:EtOAc＝90:10至60:40)，得到標題化合物，為淺黃色固體(0.100g)。MS/ESI⁺359.2[MH]⁺，Rt＝1.01min(方法B)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 8.07(d，1H)，7.99(s，1H)，7.80(t，1H)，7.55-7.64(m，1H)，7.39-7.51(m，3H)，7.24-7.31(m，1H)，7.22(br.s.，2H)，6.71-6.78(m，1H)，6.52-6.57(m，1H)，6.49(s，1H)，4.64(d，2H)。

實施例(li)25：4-氨基(ji)-6-({[3-(2-氟苯基(ji))吲嗪-2-基(ji)]甲(jia)基(ji)}氨基(ji))嘧啶-5-甲(jia)腈

與實施例22類似地制備，從[3-(2-氟苯基)吲嗪-2-基]甲胺P4(0.130g，0.541mmol)起始，加熱至回流2h并通過快速色譜法在28g Biotage硅膠-NH SNAP柱上純化(DCM至DCM:MeOH＝98:2)，得到標題化合物，為灰白色固體(0.140g)。MS/ESI⁺359.1[MH]⁺，Rt＝0.98min(方法(fa)A)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 7.96(s，1H)，7.74(t，1H)，7.61-7.71(m，2H)，7.51-7.60(m，1H)，7.36-7.50(m，3H)，7.20(br.s.，2H)，6.73-6.79(m，1H)，6.53-6.60(m，1H)，6.51(s，1H)，4.51-4.65(m，2H)。

實施(shi)例26：4-氨(an)基(ji)(ji)-6-({[3-(2-甲基(ji)(ji)苯基(ji)(ji))吲嗪-2-基(ji)(ji)]甲基(ji)(ji)}氨(an)基(ji)(ji))嘧啶-5-甲腈

與實施例22類似地制備，從[3-(2-甲基苯基)吲嗪-2-基]甲胺P5(0.129g，0.546mmol)起始，加熱至回流2h并通過快速色譜法在28g Biotage硅膠-NH SNAP柱上純化(DCM至DCM:MeOH＝95:5)，得到標題化合物，為灰白色固體(0.132g)。MS/ESI⁺355.2[MH]⁺，Rt＝1.05min(方(fang)法A)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 7.94(s，1H)，7.63(t，1H)，7.29-7.47(m，6H)，7.17(br.s.，2H)，6.67-6.73(m，1H)，6.45-6.52(m，2H)，4.42-4.55(m，2H)，1.97(s，3H)。

實施例27：4-氨基(ji)-6-{[(1-苯基(ji)吲(yin)嗪-2-基(ji))甲基(ji)]氨基(ji)}嘧啶-5-甲腈(jing)

與實施例22類似地制備，從(1-苯基吲嗪-2-基)甲胺P6(0.050g，0.224mmol)起始，加熱至回流1h并通過快速色譜法在Biotage硅膠-NH SNAP柱上純化(環己烷:EtOAc＝70:30至50:50)，得到標題化合物，為灰白色固體(0.037g)。MS/ESI⁺341.2[MH]⁺，Rt＝0.99min(方(fang)法A)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 8.27(d，1H)，8.00(s，1H)，7.79(t，1H)，7.44-7.49(m，5H)，7.39-7.43(m，1H)，7.19-7.33(m，3H)，6.68-6.74(m，1H)，6.51-6.56(m，1H)，4.72(d，2H)。

實施例28：4-氨基-6-({[1-(3-氟苯基)吲嗪-2-基]甲(jia)基}氨基)嘧(mi)啶-5-甲(jia)腈

與實施例22類似地制備，從[1-(3-氟苯基)吲嗪-2-基]甲胺P7(0.055g，0.23mmol)起始，加熱至回流2h并通過快速色譜法在Biotage硅膠-NH SNAP柱上純化(DCM至DCM:MeOH＝99.5:0.5)，得到標題化合物，為灰白色固體(0.033g)。MS/ESI⁺359.1[MH]⁺，Rt 1.02min(方法A)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 8.30(d，1H)，8.01(s，1H)，7.81(t，1H)，7.43-7.53(m，3H)，7.26-7.34(m，2H)，7.24(br.s，2H)，7.07-7.15(m，1H)，6.74-6.80(m，1H)，6.55-6.61(m，1H)，4.73(d，2H)。

實施例29：4-氨(an)基(ji)-6-({[1-(2-甲基(ji)苯基(ji))吲嗪(qin)-2-基(ji)]甲基(ji)}氨(an)基(ji))嘧啶-5-甲腈

與實施例22類似地制備，從[1-(2-甲基苯基)吲嗪-2-基]甲胺P8(0.046g，0.19mmol)起始，加熱至回流2h并通過快速色譜法在11g Biotage硅膠-NH柱上純化(環己烷:EtOAc＝80:20至50:50)，得到標題化合物，為灰白色固體(0.024g)。MS/ESI⁺355.2[MH]⁺，Rt 0.96min(方法C)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 8.23-8.29(m，1H)，7.96(s，1H)，7.59(t，1H)，7.49(s，1H)，7.33(d，1H)，7.22-7.30(m，3H)，7.19(br.s.，2H)，6.87(d，1H)，6.60-6.67(m，1H)，6.48-6.54(m，1H)，4.48(d，2H)，2.10(s，3H)。

實(shi)施例30：4-氨基-6-({[1-(吡啶-2-基)吲嗪-2-基]甲(jia)基}氨基)嘧啶-5-甲(jia)腈(jing)

與實施例22類似地制備，從[1-(吡啶-2-基)吲嗪-2-基]甲胺P9(0.044g，0.20mmol)起始，加熱至回流1h并通過快速色譜法在11g Biotage硅膠-NH柱上純化(環己烷:EtOAc＝70:30至40:60)，得到標題化合物，為淺棕色固體(0.0416g)。MS/ESI⁺342.1[MH]⁺，Rt 0.49min(方(fang)法A)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 8.61-8.71(m，2H)，8.34(d，1H)，8.05(s，1H)，7.81-7.92(m，2H)，7.69(d，1H)，7.59(s，1H)，7.19-7.32(m，3H)，6.88-6.95(m，1H)，6.63-6.70(m，1H)，4.80(d，2H)。

實施例31：4-氨(an)(an)基-6-[(吲(yin)嗪-2-基甲(jia)基)氨(an)(an)基]嘧啶-5-甲(jia)腈

與實施例22類似地制備，從吲嗪-2-基甲胺P10(0.065g，0.44mmol)起始，加熱至回流2h并通過快速色譜法在28g Biotage硅膠-NH SNAP柱上純化(DCM至DCM:MeOH＝99.9:0.1)，得到標題化合物，為灰白色固體(0.040g)。MS/ESI⁺265.1[MH]⁺，Rt 0.78min(方法(fa)C)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 8.17-8.21(m，1H)，8.04(s，1H)，7.79(t，1H)，7.41(s，1H)，7.32(d，1H)，7.22(br.s.，2H)，6.60-6.66(m，1H)，6.43-6.49(m，1H)，6.30(s，1H)，4.62(d，2H)。

實施例32：4-氨基-6-{[1-(3-苯基吲嗪-2-基)乙基]氨基}嘧啶-5-甲腈

與實施例22類似地制備，從1-(3-苯基吲嗪-2-基)乙-1-胺Q1(0.041g，0.174mmol)起始，加熱至回流2h并通過快速色譜法在Biotage硅膠-NH柱上純化(環己烷:EtOAc＝90:10至60:40)。通過用Et₂O研磨進一步純化，得到標題化合物，為白色固體(0.035g)。MS/ESI⁺355.2[MH]⁺，Rt 1.05min(方法A)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 7.88-7.94(m，2H)，7.39-7.58(m，6H)，7.27(d，1H)，7.17(br.s.，2H)，6.68-6.76(m，2H)，6.47-6.55(m，1H)，5.44-5.54(m，1H)，1.45(d，3H)。

實施(shi)例33：4-氨基(ji)(ji)-6-({1-[3-(吡啶-2-基(ji)(ji))吲嗪-2-基(ji)(ji)]乙基(ji)(ji)}氨基(ji)(ji))嘧啶-5-甲腈

與實施例22類似地制備，從1-[3-(吡啶-2-基)吲嗪-2-基]乙-1-胺Q2(0.050g，0.211mmol)起始，加熱至回流2h并通過快速色譜法在Biotage硅膠-NH SNAP柱上純化(環己烷:EtOAc＝80:20至30:70)，得到標題化合物，為黃色固體(0.049g)。MS/ESI⁺365.1[MH]⁺，Rt 0.64min(方法A)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 8.74-8.79(m，1H)，8.67(d，1H)，8.10(d，1H)，7.90-8.00(m，2H)，7.77(d，1H)，7.52(d，1H)，7.34-7.40(m，1H)，7.21(br.s.，2H)，6.80-6.88(m，1H)，6.71(s，1H)，6.59-6.67(m，1H)，5.68-5.79(m，1H)，1.39(d，3H)。

實施例(li)34：4-氨基-6-({1-[3-(吡(bi)啶-3-基)吲(yin)嗪-2-基]乙基}氨基)嘧(mi)啶-5-甲腈

與實施例22類似地制備，從1-[3-(吡啶-3-基)吲嗪-2-基]乙-1-胺Q3(0.062g)起始，加熱至回流3h并通過快速色譜法在Biotage硅膠-NH柱上純化(DCM:EtOAc＝80:20至30:70)，得到標題化合物，為淺黃色固體(0.045g)。MS/ESI⁺356.1[MH]⁺，Rt 0.66min(方法A)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 8.68(d，1H)，8.62(dd，1H)，7.93-7.98(m，1H)，7.91(d，1H)，7.87(s，1H)，7.52-7.58(m，1H)，7.49(d，1H)，7.36(d，1H)，7.15(br.s.，2H)，6.72-6.80(m，2H)，6.50-6.57(m，1H)，5.39-5.49(m，1H)，1.49(d，3H)。

實施(shi)例(li)35：4-氨基-6-({1-[3-(吡(bi)嗪-2-基)吲嗪-2-基]乙基}氨基)嘧啶-5-甲腈

與實施例22類似地制備，從粗1-[3-(吡嗪-2-基)吲嗪-2-基]乙-1-胺Q4(0.114mmol)起始，加熱至回流4h并通過快速色譜法在Biotage硅膠-NH柱上純化(DCM至DCM:EtOAc＝30:70)，得到標題化合物，為淺黃色固體(0.024g)。MS/ESI⁺357.1[MH]⁺，Rt 0.81min(方(fang)法A)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 8.93(d，1H)，8.73-8.80(m，2H)，8.54(d，1H)，7.87(s，1H)，7.67(d，1H)，7.56(d，1H)，7.20(br.s.，2H)，6.86-6.93(m，1H)，6.79(s，1H)，6.63-6.69(m，1H)，5.69-5.78(m，1H)，1.52(d，3H)。

實施例36：4-氨基(ji)-6-({1-[3-(吡啶-4-基(ji))吲(yin)嗪-2-基(ji)]乙基(ji)}氨基(ji))嘧啶-5-甲腈

與實施例22類似地制備，從1-[3-(吡啶-4-基)吲嗪-2-基]乙-1-胺Q10(0.062g，0.261mmol)起始，加熱至回流2h并通過快速色譜法在Biotage硅膠-NH SNAP柱上純化(DCM:EtOAc＝80:20至30:70)，隨后用Et₂O研磨，得到標題化合物，為淺黃色固體(0.036g)。MS/ESI⁺356.1[MH]⁺，Rt 0.52min(方法(fa)A)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 8.65-6.72(m，2H)，8.11(d，1H)，7.90(s，1H)，7.54-7.60(m，2H)，7.49(d，1H)，7.40(d，1H)，7.15(br.s.，2H)，6.74-6.83(m，2H)，6.53-6.60(m，1H)，5.48-5.61(m，1H)，1.47(d，3H)。

實(shi)施例37：4-氨基(ji)-6-({1-[3-(噻吩-2-基(ji))吲嗪-2-基(ji)]乙基(ji)}氨基(ji))嘧啶-5-甲腈

與實施例22類似地制備，從1-[3-(噻吩-2-基)吲嗪-2-基]乙-1-胺Q11(0.058g)起始，加熱至回流2h并通過快速色譜法在Biotage硅膠-NH SNAP柱上純化(環己烷:EtOAc＝80:20)。通過反相半制備性MDAP在酸性條件下(方法A)進一步純化，隨后溶解在DCM并用飽和NaHCO₃洗滌，得到標題化合物，為淺黃色固體(0.020g)。MS/ESI⁺361.1[MH]⁺，Rt 1.04min(方(fang)法A)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 7.97-8.03(m，1H)，7.92(s，1H)，7.75(dd，1H)，7.44-7.49(m，1H)，7.26-7.30(m，2H)，7.23-7.26(m，1H)，7.15(br.s.，2H)，6.73-6.79(m，1H)，6.68(s，1H)，6.55-6.61(m，1H)，5.49-5.59(m，1H)，1.46(d，3H)。

實施(shi)例(li)38：4-氨(an)(an)基(ji)-6-({1-[3-(噻吩-3-基(ji))吲嗪-2-基(ji)]乙(yi)基(ji)}氨(an)(an)基(ji))嘧啶(ding)-5-甲腈

與實施例22類似地制備，從1-[3-(噻吩-3-基)吲嗪-2-基]乙-1-胺Q12(0.061g)起始，加熱至回流2h并通過快速色譜法在11g Biotage硅膠-NH SNAP柱上純化(環己烷:EtOAc＝80:20)。在酸性條件下通過反相半制備型MDAP進一步純化(方法E)，隨后溶解在DCM中并用飽和NaHCO₃洗滌，得到標題化合物，為淺綠色固體(0.030g)。MS/ESI⁺361.1[MH]⁺，Rt 1.04min(方法(fa)A)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 7.96(s，1H)，7.91-7.95(m，1H)，7.74-7.77(m，2H)，7.45(d，1H)，7.34-7.37(m，1H)，7.27(d，1H)，7.17(br.s.，2H)，6.67-6.74(m，2H)，6.51-6.56(m，1H)，5.48-5.58(m，1H)，1.45(d，3H)。

實施(shi)例39：4-氨基(ji)(ji)-6-({1-[8-氟-3-(吡啶(ding)-2-基(ji)(ji))吲嗪-2-基(ji)(ji)]乙基(ji)(ji)}氨基(ji)(ji))嘧啶(ding)-5-甲腈

與實施例22類似地制備，從1-[8-氟-3-(吡啶-2-基)吲嗪-2-基]乙-1-胺Q5(0.084g，0.33mmol)起始，加熱至回流1h并通過快速色譜法在11g Biotage硅膠-NH SNAP柱上純化(DCM至DCM:MeOH＝98:2)；通過快速色譜法在10g Biotage硅膠SNAP柱上純化(環己烷:EtOAc＝60:40至40:60)，得到標題化合物(0.052g)。MS/ESI⁺374.2[MH]⁺，Rt 0.76min(方法A)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 8.74-8.80(m，1H)，8.48(d，1H)，7.92-8.03(m，3H)，7.81(d，1H)，7.38-7.44(m，1H)，7.23(br.s.，2H)，6.91(s，1H)，6.68-6.75(m，1H)，6.57-6.64(m，1H)，5.69-5.76(m，1H)，1.42(d，3H)。

實施例40：4-氨基(ji)-6-({1-[5-甲基(ji)-3-(吡啶-2-基(ji))吲嗪-2-基(ji)]乙基(ji)}氨基(ji))嘧啶-5-甲腈

與實施例22類似地制備，從1-[5-甲基-3-(吡啶-2-基)吲嗪-2-基]乙-1-胺Q13(0.045g，0.18mmol)起始，加熱至回流2h并通過快速色譜法在11g Biotage硅膠-NH SNAP柱上純化(環己烷:EtOAc＝80:20至50:50)，得到標題化合物，為淺白色固體(0.036g)。MS/ESI⁺370.1[MH]⁺，Rt 0.91min(方(fang)法(fa)C)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 8.55-8.74(m，1H)，7.50-8.02(m，4H)，7.02-7.48(m，4H)，6.64-6.77(m，2H)，6.40(d，1H)，5.31-5.43(m，1H)，1.95(s，3H)，1.10-1.40(m，3H)。

實施例41：4-氨基(ji)-6-({1-[8-甲基(ji)-3-(吡啶-2-基(ji))吲嗪-2-基(ji)]乙基(ji)}氨基(ji))嘧啶-5-甲腈

與實施例22類似地制備，從1-[8-甲基-3-(吡啶-2-基)吲嗪-2-基]乙-1-胺Q14(0.050g，0.20mmol)起始，加熱至回流1h并通過快速色譜法在Biotage硅膠-NH SNAP柱上純化(DCM至DCM:MeOH＝98:2)；通過快速色譜法在11g Biotage硅膠-NH SNAP柱上進一步純化(環己烷:EtOAc＝50:50)，得到標題化合物，為淺黃色固體(0.019g)。MS/ESI⁺370.2[MH]⁺，Rt 0.70min(方法A)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 8.74-8.79(m，1H)，8.51(d，1H)，8.16(d，1H)，7.90-8.00(m，2H)，7.76(d，1H)，7.35-7.40(m，1H)，7.22(br.s.，2H)，6.72(s，1H)，6.68(d，1H)，6.55-6.60(m，1H)，5.68-5.78(m，1H)，2.40(s，3H)，1.38(d，3H)。

實施例42：4-氨基-6-({1-[3-(3,6-二氫-2H-吡喃(nan)-4-基)吲嗪-2-基]乙(yi)基}氨基)嘧啶-5-甲(jia)腈

與實施例22類似地制備，從1-[3-(3,6-二氫-2H-吡喃-4-基)吲嗪-2-基]乙-1-胺Q6(0.033g，0.13mmol)起始，加熱至回流3h并通過快速色譜法在Biotage硅膠-NH SNAP柱上純化(環己烷:EtOAc＝90:10至50:50)，隨后在堿性條件下通過反相半-制備型MDAP純化(方法F)，得到標題化合物，為白色固體(0.0055g)。MS/ESI⁺361.2[MH]⁺，Rt 0.92min(方法C)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 7.98(s，1H)，7.88(d，1H)，7.38(d，1H)，7.25(d，1H)，7.14(br.s.，2H)，6.60-6.69(m，1H)，6.46-6.56(m，2H)，5.91(br.s.，1H)，5.53-5.63(m，1H)，4.18-4.23(m，2H)，3.76-3.88(m，2H)，2.24-2.31(m，2H)，1.50(d，3H)。

實(shi)施(shi)例43：4-氨(an)基-6-({1-[3-(戊-1-炔(gui)-1-基)吲嗪-2-基]乙基}氨(an)基)嘧啶-5-甲腈

與實施例22類似地制備，從粗1-[3-(戊-1-炔-1-基)吲嗪-2-基]乙-1-胺Q8(0.20mmol)和4-氨基-6-氯嘧啶-5-甲腈(0.031g，0.20mmol)起始，加熱至回流3h并在堿性條件下通過反相半-制備型MDAP純化(方法F)，得到標題化合物，為白色固體(0.030g)。MS/ESI⁺345.3[MH]⁺，Rt 1.18min(方(fang)法C)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 8.13(d，1H)，8.00(s，1H)，7.45(d，1H)，7.35(d，1H)，7.21(br.s.，2H)，6.77-6.85(m，1H)，6.68-6.76(m，1H)，6.44(s，1H)，5.63-5.72(m，1H)，2.48-2.57(m，2H)，1.51-1.64(m，5H)，1.02(t，3H)。

實施例44：4-氨(an)基(ji)(ji)-6-({1-[3-(吡啶-2-基(ji)(ji))吲(yin)嗪-2-基(ji)(ji)]丙基(ji)(ji)}氨(an)基(ji)(ji))嘧啶-5-甲腈(jing)

與實施例22類似地制備，從1-[3-(吡啶-2-基)吲嗪-2-基]丙-1-胺Q15(0.102g，0.40mmol)起始，加熱至回流3h并通過快速色譜法在Biotage硅膠-NH柱上純化(Cy:AcOEt＝8:2至Cy:AcOEt＝1:1)，得到所述化合物，為黃色固體(0.0463g)。MS/ESI⁺370.2[MH]⁺，Rt 0.73min(方(fang)法(fa)A)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 8.76-8.80(m，1H)，8.62(d，1H)，8.29(d，1H)，7.92-8.02(m，2H)，7.86(d，1H)，7.51(d，1H)，7.36-7.42(m，1H)，7.20(br.s.，2H)，6.80-6.87(m，1H)，6.69(s，1H)，6.59-6.66(m，1H)，5.48-5.57(m，1H)，1.73-1.86(m，1H)，1.53-1.67(m，1H)，0.71(t，3H)。

實施例45：4-氨(an)基(ji)(ji)-6-({1-[3-(1,2,3,6-四(si)氫吡啶-4-基(ji)(ji))吲嗪-2-基(ji)(ji)]乙基(ji)(ji)}氨(an)基(ji)(ji))嘧啶-5-甲腈

在0℃下向4-(2-{1-[(6-氨基-5-氰基嘧啶-4-基)氨基]乙基}吲嗪-3-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-1-甲酸叔丁基酯U1(0.045g，0.098mmol)在DCM(0.5mL)中的溶液中，緩慢添加三氟乙酸(0.045mL，0.59mmol)并將反應在室溫下攪拌1h。將混合物分配在DCM和飽和NaHCO₃水溶液之間并將水相用DCM萃取；將合并的有機層用鹽水洗滌，用無水MgSO₄干燥并濃縮。將粗品通過快速色譜法在硅膠-NH柱上純化(環己烷至環己烷AcOEt＝50:50)，隨后通過反相快速色譜法在C18柱上純化(H₂O:CH₃CN＝95:5至70:30，具有0.1％HCOOH)，得到標題化合物，為棕色固體(0.0067g)。MS/ESI⁺360.3[MH]⁺，Rt 0.53min(方法(fa)A)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 7.99(s，1H)，7.85(d，1H)，7.36(d，1H)，7.08-7.27(m，3H)，6.59-6.67(m，1H)，6.47-6.53(m，2H)，5.85(br.s.，1H)，5.51-5.62(m，1H)，3.26-3.41(m，2H)，2.84-2.98(m，2H)，2.16(br.s.，2H)，1.49(d，3H)。

實施例46：4-氨(an)基(ji)(ji)-6-({1-[3-(3-羥(qian)基(ji)(ji)丙(bing)-1-炔-1-基(ji)(ji))吲(yin)嗪-2-基(ji)(ji)]乙基(ji)(ji)}氨(an)基(ji)(ji))嘧(mi)啶(ding)-5-甲腈

向4-氨基-6-({1-[3-(3-{[三(丙-2-基)甲硅烷基]氧基}丙-1-炔-1-基)吲嗪-2-基]乙基}氨基)嘧啶-5-甲腈U2(0.062g，0.13mmol)在THF中(0.65mL)的溶液中，添加氟化四丁基銨1M的THF(0.14mL，0.14mmol)溶液，將所得混合物在室溫下攪拌30min，然后用飽和NH₄Cl水溶液淬滅。將混合物用DCM萃取并將合并的有機層干燥、過濾并濃縮。將殘余物通過快速色譜法在Biotage硅膠-NH SNAP柱上純化(環己烷:EtOAc＝100:0至0:100)，得到標題化合物，為黃色固體(0.017g)。MS/ESI⁺333.2[MH]⁺，Rt 0.83min(方法C)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 8.20(d，1H)，7.99(s，1H)，7.47(d，1H)，7.40(d，1H)，7.20(br.s.，2H)，6.81-6.89(m，1H)，6.71-6.78(m，1H)，6.45(s，1H)，5.60-5.72(m，1H)，5.33(t，1H)，4.38-4.50(m，2H)，1.54(d，3H)。

實施例47：4-氨(an)基(ji)-6-({1-[3-(吡啶-2-基(ji))吲嗪(qin)-2-基(ji)]乙基(ji)}氨(an)基(ji))嘧啶-5-甲醛(quan)

向1-[3-(吡啶-2-基)吲嗪-2-基]乙-1-胺Q2(0.150g，0.63mmol)在t-BuOH(6.7mL)中的溶液中，添加4-氨基-6-氯-5-嘧啶甲醛(0.100g，0.63mmol)，隨后添加DIPEA(0.219mL，1.26mmol)并將所得混合物加熱至回流2h。將溶劑在減壓下除去并將粗品通過快速色譜法在Biotage硅膠-NH SNAP柱上純化(DCM至DCM:MeOH＝99:1)，得到標題化合物，為黃色固體(0.106g)。MS/ESI⁺359.1[MH]⁺，Rt 0.61min(方法A)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 10.01(s，1H)，9.38(d，1H)，8.69-8.79(m，2H)，7.96(s，1H)，7.90(td，1H)，7.46-7.75(m，4H)，7.30-7.36(m，1H)，6.82-6.90(m，1H)，6.60-6.70(m，2H)，5.68-5.77(m，1H)，1.52(d，3H)。

實施例48：5-溴-4-N-{1-[3-(吡啶-2-基(ji)(ji))吲(yin)嗪(qin)-2-基(ji)(ji)]乙基(ji)(ji)}嘧啶-4,6-二胺

與實施例47類似地制備，從1-[3-(吡啶-2-基)吲嗪-2-基]乙-1-胺Q2(0.171g，0.72mmol)和5-溴-6-氯嘧啶-4-胺(0.150g，0.72mmol)起始，加熱至回流6天并通過快速色譜法在28g Biotage硅膠-NH SNAP柱上純化(DCM至DCM:MeOH＝99.5:0.5)，隨后通過快速色譜法在Biotage硅膠-NH SNAP柱上純化(環己烷:EtOAc＝90:10至80:20)，得到標題化合物，為白色固體(0.144g)。MS/ESI⁺408.9-410.9[MH]⁺，Rt 0.63min(方(fang)法(fa)A)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 8.73-7.77(m，1H)，8.67(d，1H)，7.92(td，1H)，7.82(s，1H)，7.74(d，1H)，7.49(d，1H)，7.32-7.37(m，1H)，6.77-6.86(m，2H)，6.68(s，1H)，6.57-6.64(m，1H)，6.43(br.s.，2H)，5.58-5.68(m，1H)，1.40(d，3H)。

實施例49：4-N-{1-[3-(吡啶-2-基(ji))吲嗪-2-基(ji)]乙基(ji)}-5-(三氟甲(jia)基(ji))嘧啶-4,6-二胺

與實施例47類似地制備，從1-[3-(吡啶-2-基)吲嗪-2-基]乙-1-胺Q2(0.036g，0.15mmol)和6-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-胺(根據專利WO2011/146882中所報道的方法來制備)(0.030g，0.15mmol)起始，加熱至回流10h并通過快速色譜法在11g Biotage硅膠-NH SNAP柱上純化(環己烷:EtOAc＝70:30)。通過快速色譜法在Biotage硅膠-NH柱上進一步純化(DCM至DCM:MeOH＝99:1)，得到標題化合物(0.007g)。MS/ESI⁺399.2[MH]⁺，Rt 0.74min(方(fang)法A)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 8.64-8.73(m，2H)，7.90-7.96(m，2H)，7.74(d，1H)，7.50(d，1H)，7.33-7.39(m，1H)，7.01-7.07(m，1H)，6.80-6.86(m，1H)，6.69(br.s.，2H)，6.59-6.66(m，2H)，5.76-5.85(m，1H)，1.37(d，3H)。

實(shi)施例(li)50：5-甲基-4-N-{1-[3-(吡啶-2-基)吲嗪-2-基]乙基}嘧啶-4,6-二胺(an)

向1-[3-(吡啶-2-基(ji)(ji)(ji))吲(yin)(yin)嗪-2-基(ji)(ji)(ji)]乙-1-胺(an)(an)Q2(0.100g，0.42mmol)在t-BuOH(4.5mL)中(zhong)的溶(rong)液中(zhong)，添加(jia)(jia)6-氯-5-甲(jia)基(ji)(ji)(ji)嘧啶-4-胺(an)(an)(0.060g，0.42mmol)，隨(sui)后添加(jia)(jia)DIPEA(0.146mL，0.84mmol)并(bing)將所得混合物(wu)加(jia)(jia)熱至回流24h。經48h添加(jia)(jia)額(e)外的1-[3-(吡啶-2-基(ji)(ji)(ji))吲(yin)(yin)嗪-2-基(ji)(ji)(ji)]乙-1-胺(an)(an)Q2(0.100g，0.42mmol)加(jia)(jia)熱至回流。將溶(rong)劑除(chu)去并(bing)將粗品溶(rong)于n-BuOH(4.5mL)；添加(jia)(jia)DIPEA(0.146mL，0.84mmol)并(bing)將反應加(jia)(jia)熱至130℃10天。

進(jin)行(xing)額(e)外的(de)實驗：向1-[3-(吡啶-2-基(ji))吲嗪(qin)-2-基(ji)]乙-1-胺Q2(0.059g，0.25mmol)在(zai)(zai)n-BuOH(2.7mL)中(zhong)的(de)溶液中(zhong)，添(tian)加(jia)6-氯-5-甲基(ji)嘧啶-4-胺(0.036g，0.25mmol)，隨后(hou)添(tian)加(jia)DIPEA(0.087mL，0.50mmol)并(bing)將所得混合物(wu)在(zai)(zai)MW輻射(she)下(xia)(xia)在(zai)(zai)120℃加(jia)熱2h并(bing)在(zai)(zai)150℃加(jia)熱2h。然后(hou)將混合物(wu)在(zai)(zai)熱條件(jian)下(xia)(xia)在(zai)(zai)130℃加(jia)熱24h。經10天添(tian)加(jia)額(e)外的(de)1-[3-(吡啶-2-基(ji))吲嗪(qin)-2-基(ji)]乙-1-胺Q2(0.059g，0.25mmol)，在(zai)(zai)130℃下(xia)(xia)繼續加(jia)熱。

將兩個反應混合物合并，將溶劑除去并將粗品分配在DCM/MeOH≈4/1和水之間。將有機相用硫酸鈉干燥，將溶劑在減壓下除去并將粗品通過快速色譜法在Biotage硅膠-NH柱上純化(環己烷:EtOAc＝50:50至40:60)；通過快速色譜法在Biotage硅膠柱上進行兩次進一步純化(DCM至DCM:MeOH＝98:2)，得到標題化合物，為深黃色固體(0.0207g)。MS/ESI⁺345.2[MH]⁺，Rt 0.56min(方(fang)法A)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 8.78(d，1H)，8.69-8.74(m，1H)，7.80-7.92(m，2H)，7.77(s，1H)，7.46(d，1H)，7.27-7.35(m，1H)，6.76-6.83(m，1H)，6.67(s，1H)，6.54-6.61(m，1H)，6.24-6.33(m，1H)，5.85(br.s.，2H)，5.60-5.70(m，1H)，1.80(s，3H)，1.41(d，3H)。

實施例51：4-氨基-N-甲基-6-({1-[3-(吡啶-2-基)吲(yin)嗪-2-基]乙基}氨基)嘧啶-5-甲酰胺

向1-[3-(吡啶-2-基)吲嗪-2-基]乙-1-胺Q2(0.040g，0.172mmol)和粗4-氨基-6-氯-N-甲基嘧啶-5-甲酰胺AA4(0.173mmol)在t-BuOH(3mL)中的混懸液中，添加DIPEA(0.090mL，0.516mmol)并將所得混合物在100℃下加熱過夜。添加額外的DIPEA(0.090mL，0.516mmol)并將混合物在相同溫度下攪拌100h。將溶劑除去并將粗品分配在DCM和水之間。將有機相用硫酸鈉干燥，將溶劑在減壓下除去并將粗品通過快速色譜法在Biotage硅膠-NH柱上純化(DCM:EtOAc＝80:20至100％EtOAc)，得到標題化合物，為棕色無定形固體(0.010g)。MS/ESI⁺388.3[MH]⁺，Rt 0.55min(方(fang)法A)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 8.79(d，1H)，8.74(d，1H)，7.80-7.97(m，3H)，7.74(d，1H)，7.64(d，1H)，7.53(d，1H)，7.32-7.37(m，1H)，6.81-6.89(m，1H)，6.57-6.68(m，2H)，6.43(s，2H)，5.52-5.62(m，1H)，2.70(d，3H)，1.45(d，3H)。

實(shi)施例52：4-氨基-6-({1-[3-(吡啶(ding)-2-基)吲嗪-2-基]乙基}氨基)嘧啶(ding)-5-甲酰胺

向1-[3-(吡啶-2-基)吲嗪-2-基]乙-1-胺Q2(0.034g，0.144mmol)在t-BuOH(1.6mL)中的溶液中，添加粗4-氨基-6-氯嘧啶-5-甲酰胺AA5(包含一些4-氨基-6-氯嘧啶-5-甲酸(0.144mmol)，隨后添加DIPEA(0.050mL，0.29mmol)并將所得混合物加熱至回流4h。將溶劑除去并將粗品分配在DCM/MeOH≈4/1和水之間。將有機相用硫酸鈉干燥，將溶劑在減壓下除去并將粗品在酸性條件下通過反相半制備型MDAP純化(方法E)，得到兩個級分。第一洗脫級分得到標題化合物，為黃色固體(0.0055g)。MS/ESI⁺374.1[MH]⁺，Rt 0.50min(方法A)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 8.79(d，1H)，8.73(d，1H)，7.86-7.97(m，3H)，7.64(d，1H)，7.51(d，1H)，7.40(s，2H)，7.31-7.36(m，1H)，6.81-6.87(m，1H)，6.59-6.67(m，2H)，6.49(s，2H)，5.51-6.60(m，1H)，1.46(d，3H)。

實施例(li)53：4-氨基-6-({1-[3-(吡啶-2-基)吲嗪-2-基]乙基}氨基)嘧(mi)啶-5-甲酸甲酸鹽

將在實施例52中描述的反應混合物的酸性條件(方法E)下通過半制備型MDAP純化而洗脫的第二級分蒸發至干，得到標題化合物，為棕色固體(0.0035g)。MS/ESI⁺375.1[MH]⁺，Rt 0.63min(方(fang)法A)。

¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δppm 13.27(br.s，1H)，9.98(br.s，1H)，8.80(d，1H)，8.72(d，1H)，7.84-7.92(m，2H)，7.62(d，1H)，7.51(d，1H)，7.29-7.35(m，1H)，6.80-6.87(m，1H)，6.58-6.66(m，2H)，7.36(br.s，2H)，5.52-5.68(m，1H)，1.47(d，3H)。

存在～31％mol的(de)甲酸。

實施例54：3-氨(an)基(ji)-N-{1-[3-(吡啶-2-基(ji))吲嗪(qin)-2-基(ji)]乙基(ji)}吡嗪(qin)-2-甲酰胺

3-氨基-2-吡嗪甲酸(0.032g，0.232mmol)，HOBt(0.037g)和EDC HCl(0.053g，0.274mmol)在DMF(2mL)中的混合物在室溫下攪拌20min。添加DIPEA(0.055mL，0.316mmol，隨后添加1-[3-(吡啶-2-基)吲嗪-2-基]乙-1-胺Q2(0.050g，0.211mmol)在DMF(0.5mL)中的溶液并將反應在室溫下攪拌1h。將混合物分配在DCM和水之間并將水相用DCM萃取。將合并的有機相用鹽水洗滌并用硫酸鈉干燥。將粗品通過快速色譜法在Biotage硅膠-NH SNAP柱上純化(環己烷至環己烷:EtOAc＝80:20)。將所得材料用戊烷處理，蒸發并用Et₂O研磨，得到標題化合物，為淡黃色固體(0.037g)。MS/ESI⁺359.1[MH]⁺，Rt 0.81min(方法A)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 9.01(d，1H)，8.70-8.78(m，2H)，8.21(d，1H)，7.97(td，1H)，7.83(d，1H)，7.73(d，1H)，7.39-7.62(m，3H)，7.34-7.39(m，1H)，6.81-6.87(m，1H)，6.77(s，1H)，6.58-6.66(m，1H)，5.42-5.53(m，1H)，1.52(d，3H)。

實施(shi)例(li)55：3-氨基-N-{[1-(吡啶-2-基)吲嗪(qin)(qin)-2-基]甲(jia)(jia)基}吡嗪(qin)(qin)-2-甲(jia)(jia)酰胺

與實施例54類似地制備，從[1-(吡啶-2-基)吲嗪-2-基]甲胺P9(0.086g，0.385mmol)起始，并通過快速色譜法在Biotage硅膠-NH SNAP柱上純化(環己烷至環己烷:EtOAc＝50:50)，得到標題化合物，為淡黃色固體(0.079g)。MS/ESI⁺345.1[MH]⁺，Rt 0.54min(方法A)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 9.60(t，1H)，8.65-8.71(m，1H)，8.34(d，1H)，8.21(d，1H)，7.79-7.93(m，3H)，7.33-7.74(m，4H)，7.19-7.25(m，1H)，6.86-6.93(m，1H)，6.62-6.69(m，1H)，4.73(d，2H)。

實(shi)施例56：[4-氨(an)基-6-({1-[3-(吡啶-2-基)吲嗪-2-基]乙基}氨(an)基)嘧(mi)啶-5-基]甲醇

在0℃下向實施例47的4-氨基-6-({1-[3-(吡啶-2-基)吲嗪-2-基]乙基}氨基)嘧啶-5-甲醛(0.031g)在MeOH(0.44mL)中的溶液中，添加NaBH₄(0.005g，0.13mmol)并將混合物攪拌1h。將溶劑在減壓下除去并將粗品通過快速色譜法在Biotage硅膠-NH SNAP柱上純化(DCM至DCM:MeOH＝97:3)，得到標題化合物，為白色泡沫狀固體(0.021g)。MS/ESI⁺359.1[MH]⁺，Rt 0.81min(方法A)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 8.82(d，1H)，8.71-8.75(m，1H)，7.90(td，1H)，7.83(s，1H)，7.75(d，1H)，7.49(d，1H)，7.30-7.36(m，1H)，6.79-6.86(m，1H)，6.67(s，1H)，6.57-6.64(m，1H)，6.54(d，1H)，5.94(s，2H)，5.55-5.65(m，1H)，4.94(t，1H)，4.30-4.44(m，2H)，1.45(d，3H)。

實施例57：5-(嗎啉-4-基甲基)-4-N-{1-[3-(吡啶(ding)(ding)-2-基)吲嗪-2-基]乙(yi)基}嘧啶(ding)(ding)-4,6-二胺

向實施例47的4-氨基-6-({1-[3-(吡啶-2-基)吲嗪-2-基]乙基}氨基)嘧啶-5-甲醛(0.065g)在DCM(4mL)中的混懸液中，添加嗎啉(0.024mL，0.272mL)，隨后添加催化量的乙酸(pH≈6)并將所得的溶液在室溫下攪拌20分鐘。添加Na(OAc)₃BH(0.077g，0.363mmol)并將反應在室溫下攪拌過夜。將混合物用DCM稀釋并用飽和Na₂CO₃水溶液洗滌；將有機相用硫酸鈉干燥并將溶劑除去。將粗品通過快速色譜法在硅膠-NH Biotage SNAP柱上純化(DCM:EtOAc＝70:30至100％EtOAc)，隨后通過快速色譜法在硅膠-NH柱上純化(DCM:MeOH＝99:1)。通過制備型TLC在硅膠NH上進一步純化(DCM:MeOH＝97:3)，得到標題化合物，為淺黃色固體(0.007g)。MS/ESI⁺430.1[MH]⁺，Rt 0.95min(方法C)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 8.84(d，1H)，8.70-8.74(m，1H)，7.84-7.90(m，2H)，7.65(d，1H)，7.50(d，1H)，7.47-7.59(m，1H)，7.28-7.34(m，1H)，6.80-6.87(m，1H)，6.68(s，1H)，6.58-6.64(m，1H)，6.16(br.s.，2H)，5.43-5.60(m，1H)，3.41-3.52(m，4H)，3.31(s，2H)，2.22-2.42(m，4H)，1.47(d，3H)。

實(shi)施例58：5-[(1E)-(羥(qian)基(ji)(ji)(ji)(ji)亞氨(an)基(ji)(ji)(ji)(ji))甲(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)]-4-N-{1-[3-(吡啶-2-基(ji)(ji)(ji)(ji))吲嗪-2-基(ji)(ji)(ji)(ji)]乙基(ji)(ji)(ji)(ji)}嘧啶-4，6-二胺

向實施例47的4-氨基-6-({1-[3-(吡啶-2-基)吲嗪-2-基]乙基}氨基)嘧啶-5-甲醛(0.050g)在EtOH(2mL)中的溶液中，添加吡啶(0.013mL，0.156mmol)，隨后添加羥胺鹽酸鹽(0.011g，0.156mmol)并將所得混合物在室溫下攪拌過夜。在減壓下除去揮發物并將粗品分配在DCM和水之間。將有機層用鹽水洗滌并用硫酸鈉干燥，將溶劑在減壓下除去，將殘余物溶于CH₃CN并在真空下干燥，得到標題化合物，為黃色固體(0.024g)。MS/ESI⁺374.2[MH]⁺，Rt 0.57min(方法A)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 10.96(s，1H)，8.80(d，1H)，8.69-8.73(m，1H)，8.51(s，1H)，8.41(d，1H)，7.83-7.90(m，2H)，7.63(d，1H)，7.50(d，1H)，7.32(dd，1H)，6.80-6.90(m，3H)，6.57-6.66(m，2H)，5.69(t，1H)，1.50(d，3H)。

實(shi)施例59：3-[4-氨基(ji)(ji)-6-({1-[3-(吡啶-2-基(ji)(ji))吲嗪-2-基(ji)(ji)]乙基(ji)(ji)}氨基(ji)(ji))嘧啶-5-基(ji)(ji)]丙-2-炔-1-醇

向4-N-{1-[3-(吡啶-2-基)吲嗪-2-基]乙基}-5-(3-{[三(丙-2-基)甲硅烷基]氧基}丙-1-炔-1-基)嘧啶-4,6-二胺V(0.057g，0.10mmol)在THF(0.5mL)中的溶液中，添加氟化四丁基銨1M的THF溶液(0.110mL，0.110mmol)并將所得混合物在室溫攪拌30分鐘。將反應用飽和NH₄Cl水溶液淬滅并用DCM萃取；將合并的有機層用硫酸鈉干燥、過濾并濃縮。將殘余物溶于MeOH并裝入SCX柱(2g)，用MeOH洗滌。將產物用1M NH₃在MeOH中的溶液洗脫并在減壓下除去揮發物。將殘余物通過快速色譜法在11g Biotage硅膠-NH SNAP柱上純化(DCM至DCM:MeOH＝95:5)，得到標題化合物，為黃色固體(0.022g)。MS/ESI⁺385.3[MH]⁺，Rt 0.56min(方法A)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 8.73-8.77(m，1H)，8.70(d，1H)，7.84-7.95(m，2H)，7.72(d，1H)，7.50(d，1H)，7.31-7.37(m，1H)，6.79-6.86(m，1H)，6.58-6.72(m，3H)，6.42(br.s.，2H)，5.59-5.71(m，1H)，5.19(t，1H)，4.36(d，2H)，1.39(d，3H)。

實施例60：3-苯基(ji)-1-{1-[3-(吡啶-2-基(ji))吲嗪-2-基(ji)]乙基(ji)}-1H-吡唑并(bing)[3,4-d]嘧啶-4-胺

將3-碘-1-{1-[3-(吡啶-2-基)吲嗪-2-基]乙基}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺W2(0.030g，0.062mmol)，苯基硼酸(8.4mg，0.062mmol)和Pd(PPh₃)₄(3.6mg，0.0031mmol)在DME(4.5mL)中的混合物，乙醇(0.65mL)和飽和Na₂CO₃水溶液(1.2mL)在80℃下攪拌過夜。將混合物用水淬滅并用DCM萃取；將合并的有機層用硫酸鈉干燥、過濾并濃縮。將殘余物通過快速色譜法在Biotage硅膠-NH SNAP柱上純化(DCM至DCM:EtOAc＝90:10)，得到標題化合物(8.0mg)。MS/ESI⁺432.3[MH]⁺，Rt 0.86min(方法A)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 8.70-8.74(m，1H)，8.62(dd，1H)，8.18(s，1H)，7.91(td，1H)，7.73-7.77(m，1H)，7.65-7.69(m，2H)，7.53-7.58(m，2H)，7.46-7.52(m，2H)，7.33-7.38(m，1H)，6.73-6.82(m，1H)，6.70(s，1H)，6.56-6.61(m，1H)，6.50(q，1H)，6.09-7.13(m，2H)，1.92(d，3H)。

實施例61：3-(4-氨基(ji)(ji)-1-{1-[3-(吡啶-2-基(ji)(ji))吲嗪-2-基(ji)(ji)]乙基(ji)(ji)}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧(mi)啶-3-基(ji)(ji))苯酚(fen)

與實施例60類似地制備，從3-碘-1-{1-[3-(吡啶-2-基)吲嗪-2-基]乙基}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺W2(0.030，0.063mmol)，3-羥基苯基硼酸(9.5mg，0.068mmol)和Pd(PPh₃)₄(3.6mg，0.0031mmol)在DME(6.2mL)中的混合物，EtOH(0.93mL)和飽和Na₂CO₃水溶液(1.76mL)起始，在80℃下加熱2h。在后處理之后，將粗品通過快速色譜法在Biotage硅膠-NH柱上純化(DCM:MeOH＝99:1至95:5)，得到標題化合物(0.010g)。MS/ESI⁺432.3[MH]⁺，Rt 0.86min(方法(fa)A)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 9.73(s，1H)，8.71-8.75(m，1H)，8.64(d，1H)，8.18(s，1H)，7.93(td，1H)，7.76(d，1H)，7.50(d，1H)，7.31-7.40(m，2H)，7.06-7.11(m，2H)，6.86-6.90(m，1H)，6.78-6.84(m，1H)，6.69(s，1H)，6.57-6.62(m，1H)，6.49(q，1H)，5.70-7.45(m，2H)，1.92(d，3H)。

實施例62：3-(3-氟-5-甲(jia)氧(yang)基苯基)-1-{1-[3-(吡啶-2-基)吲嗪-2-基]乙基}-1H-吡唑并(bing)[3,4-d]嘧啶-4-胺

與實施例60類似地制備，從3-碘-1-{1-[3-(吡啶-2-基)吲嗪-2-基]乙基}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺W2(0.030g，0.063mmol)，(3-氟-5-甲氧基苯基)硼酸(0.012g，0.069mmol)和Pd(PPh₃)₄(4.0mg，0.0031mmol)在DME(6.3mL)中的混合物，EtOH(1mL)和飽和Na₂CO₃水溶液(1.7mL)起始，在80℃下加熱過夜。在后處理之后，將粗品通過快速色譜法在硅膠Biotage柱上純化(DCM至DCM:EtOAc＝10:90)。在酸性條件下通過反相半制備型MDAP進一步純化(方法E)，隨后蒸發并過濾通過硅膠-NH柱，用DCM:MeOH＝95:5至洗脫，得到標題化合物，為淺黃色固體(0.007g)。MS/ESI⁺480.3[MH]⁺，Rt 0.96min(方法A)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 8.70-8.74(m，1H)，8.61(d，1H)，8.17(s，1H)，7.91(td，1H)，7.74(d，1H)，7.49(d，1H)，7.30-7.39(m，1H)，6.98-7.05(m，2H)，6.90-6.99(m，1H)，6.77-6.82(m，1H)，6.69(s，1H)，6.54-6.63(m，1H)，6.53-7.30(m，2H)，6.49(q，1H)，3.85(s，3H)，1.91(d，3H)

實施(shi)例63：N-[3-(4-氨基(ji)-1-{1-[3-(吡(bi)啶-2-基(ji))吲嗪-2-基(ji)]乙基(ji)}-1H-吡(bi)唑并[3,4-d]嘧啶-3-基(ji))苯(ben)基(ji)]乙酰胺

與實施例60類似地制備，從3-碘-1-{1-[3-(吡啶-2-基)吲嗪-2-基]乙基}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺W2(0.030g，0.063mmol)，3-乙酰氨基苯基硼酸(0.012g，0.068mmol)和Pd(PPh₃)₄(3.6mg，0.0031mmol)在DME(4.5mL)中的混合物，EtOH(0.65mL)和飽和Na₂CO₃水溶液(1.2mL)起始，在80℃下加熱過夜。在后處理之后，將粗品通過快速色譜法在Biotage硅膠-NH柱上純化(DCM至DCM:MeOH＝95:5)，得到標題化合物(5.0mg)。MS/ESI⁺489.3[MH]⁺，Rt 0.74min(方法A)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 10.18(s，1H)，8.71-8.75(m，1H)，8.64(d，1H)，8.19(s，1H)，7.89-7.97(m，2H)，7.77(d，1H)，7.61-7.66(m，1H)，7.45-7.53(m，2H)，7.33-7.40(m，2H)，6.77-6.85(m，1H)，6.69(s，1H)，6.57-6.63(m，1H)，6.51(q，1H)，6.00-8.00(m，2H)，2.10(s，3H)，1.94(d，3H)。

實(shi)施例64：[3-(4-氨(an)基-1-{1-[3-(吡啶(ding)-2-基)吲嗪-2-基]乙基}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧(mi)啶(ding)-3-基)苯基]甲(jia)醇

與實施例60類似地制備，從3-碘-1-{1-[3-(吡啶-2-基)吲嗪-2-基]乙基}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺W2(0.060g，0.125mmol)，3-(羥基甲基)苯基硼酸(0.023g，0.150mmol)和Pd(PPh₃)₄(7.2mg，0.0062mmol)在DME(9mL)中的混合物，EtOH(1.3mL)和飽和Na₂CO₃水溶液(2.4mL)起始，在80℃下加熱過夜。在后處理之后，將粗品通過快速色譜法在Biotage硅膠-NH柱上純化(DCM至DCM:MeOH＝90:10)。通過在SCX柱上過濾進一步純化，用1M氨的MeOH溶液洗脫，得到標題化合物(9.0mg)。MS/ESI⁺462.3[MH]⁺，Rt 0.71min(方法A)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 8.72-9.76(m，1H)，8.64(d，1H)，8.19(s，1H)，7.89-7.98(m，1H)，7.77(d，1H)，7.64(s，1H)，7.48-7.55(m，3H)，7.42-7.47(m，1H)，7.33-7.40(m，1H)，6.78-6.85(m，1H)，6.70(s，1H)，6.57-6.63(m，1H)，6.52(q，1H)，6.00-7.18(m，2H)，5.30(t，1H)，4.62(d，2H)，1.94(d，3H)。

實施例65：3-(4-氨基(ji)-1-{1-[3-(吡(bi)啶(ding)-2-基(ji))吲(yin)嗪(qin)-2-基(ji)]乙基(ji)}-1H-吡(bi)唑并[3,4-d]嘧啶(ding)-3-基(ji))-5-(三氟甲(jia)基(ji))苯酚(fen)

與實施例60類似地制備，從3-碘-1-{1-[3-(吡啶-2-基)吲嗪-2-基]乙基}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺W2(0.060g，0.125mmol)，[3-羥基-5-(三氟甲基)苯基]硼酸(0.031g，0.150mmol)和Pd(PPh₃)₄(7.2mg，0.0062mmol)在DME(9mL)中的混合物，EtOH(1.3mL)和飽和Na₂CO₃水溶液(2.4mL)起始，在80℃下加熱過夜。在后處理之后，將粗品通過快速色譜法在Biotage硅膠-NH柱上純化(DCM至DCM:MeOH＝70:30)。通過在SCX柱上過濾進一步純化，用1M氨的MeOH溶液洗脫，得到標題化合物(0.023g)。MS/ESI⁺516.0[MH]⁺，Rt0.94min(方法A)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 10.39(br.s.，1H)，8.70-8.74(m，1H)，8.60-8.64(m，1H)，8.20(s，1H)，7.91(td，1H)，7.75(d，1H)，7.50(d，1H)，7.30-7.40(m，3H)，7.14(s，1H)，6.77-6.85(m，1H)，6.68(s，1H)，6.56-7.30(m，2H)，6.57-6.63(m，1H)，6.52(q，1H)，1.94(d，3H)。

實施例66：3-(3-氟苯基)-1-{1-[3-(吡啶-2-基)吲嗪-2-基]乙基}-1H-吡唑并(bing)[3,4-d]嘧啶-4-胺

與實施例60類似地制備，從3-碘-1-{1-[3-(吡啶-2-基)吲嗪-2-基]乙基}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺W2(0.060g，0.125mmol)，3-氟苯基硼酸(0.021g，0.150mmol)和Pd(PPh₃)₄(7.2mg，0.0062mmol)在DME(9mL)中的混合物，EtOH(1.3mL)和飽和Na₂CO₃水溶液(2.4mL)起始，在80℃下加熱過夜。在后處理之后，將粗品通過快速色譜法在Biotage硅膠-NH柱上純化(DCM至DCM:MeOH＝98:2)。通過快速色譜法在硅膠-NH柱上進一步純化(DCM:EtOAc＝90:10)，得到標題化合物(0.015g)。MS/ESI⁺450.3[MH]⁺，Rt 0.92min(方法A)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 8.71-8.76(m，1H)，8.63(d，1H)，8.20(s，1H)，7.93(td，1H)，7.76(d，1H)，7.57-7.64(m，1H)，7.48-7.55(m，2H)，7.43-7.48(m，1H)，7.30-7.39(m，2H)，6.78-6.84(m，1H)，6.72(s，1H)，6.57-6.64(m，1H)，6.52(q，1H)，6.25-7.30(m，2H)，1.94(d，3H)。

實施例(li)67：N-[3-(4-氨基-1-{1-[3-(吡(bi)啶(ding)-2-基)吲嗪-2-基]乙基}-1H-吡(bi)唑并[3,4-d]嘧啶(ding)-3-基)苯(ben)基]甲磺酰胺

與實施例60類似地制備，從3-碘-1-{1-[3-(吡啶-2-基)吲嗪-2-基]乙基}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺W2(0.060g，0.125mmol)，(3-甲磺酰胺基苯基)硼酸(0.032g，0.150mmol)和Pd(PPh₃)₄(7.2mg，0.0062mmol)在DME(9mL)中的混合物，EtOH(1.3mL)和飽和Na₂CO₃水溶液(2.4mL)起始，在80℃下加熱過夜。在后處理之后，將粗品通過快速色譜法在Biotage硅膠-NH SNAP柱上純化(DCM至DCM:MeOH＝95:5)。將得到的產物為用MeOH稀釋，并將沉淀物通過過濾收集，將濾液裝入SCX(1g)柱，用MeOH洗滌，并將產物用1M氨的MeOH溶液洗脫。將該物質與收集的固體合并并蒸發，用CH₃CN和水處理并蒸發，得到標題化合物，為白色固體(9mg)。MS/ESI⁺535.3[MH]⁺，Rt 0.77min(方(fang)法A)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 9.93(br.s.，1H)，8.71-8.76(m，1H)，8.63(d，1H)，8.19(s，1H)，7.90-7.96(m，1H)，7.77(d，1H)，7.46-7.57(m，3H)，7.42(d，1H)，7.31-7.40(m，2H)，6.78-6.85(m，1H)，6.71(s，1H)，6.58-6.63(m，1H)，6.51(q，1H)，5.80-8.00(m，2H)，3.08(s，3H)，1.94(d，3H)。

實施例68：1-{1-[3-(吡(bi)啶-2-基)吲嗪-2-基]乙基}-3-(吡(bi)啶-3-基)-1H-吡(bi)唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺

與實施例60類似地制備，從3-碘-1-{1-[3-(吡啶-2-基)吲嗪-2-基]乙基}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺W2(0.060g，0.125mmol)，3-吡啶基硼酸(0.018g，0.150mmol)和Pd(PPh₃)₄(7.2mg，0.0062mmol)在DME(9mL)中的混合物，EtOH(1.3mL)和飽和Na₂CO₃水溶液(2.4mL)起始，在80℃下加熱過夜。在后處理之后，將粗品通過快速色譜法在Biotage硅膠-NH SNAP柱上純化(DCM至DCM:MeOH＝90:10)，得到標題化合物(0.033g)。MS/ESI⁺433.3[MH]⁺，Rt 0.65min(方(fang)法A)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 8.83-8.85(m，1H)，8.70-8.74(m，1H)，8.65-8.69(m，1H)，8.60-8.64(m，1H)，8.19(s，1H)，8.01-8.06(m，1H)，7.89-7.95(m，1H)，7.75(d，1H)，7.53-7.59(m，1H)，7.49(d，1H)，7.33-7.38(m，1H)，6.77-6.83(m，1H)，6.72(s，1H)，6.64-7.25(m，2H)，6.56-6.62(m，1H)，6.51(q，1H)，1.93(d，3H)。

實施例69：5-(4-氨基(ji)(ji)-1-{1-[3-(吡啶(ding)-2-基(ji)(ji))吲嗪-2-基(ji)(ji)]乙基(ji)(ji)}-1H-吡唑并(bing)[3,4-d]嘧啶(ding)-3-基(ji)(ji))吡啶(ding)-3-醇

與實施例60類似地制備，從3-碘-1-{1-[3-(吡啶-2-基)吲嗪-2-基]乙基}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺W2(0.050g，0.104mmol)，5-(四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡啶-3-醇(0.028g，0.125mmol)和Pd(PPh₃)₄(6.0mg，0.0052mmol)在DME(5mL)中的混合物，EtOH(0.8mL)和飽和Na₂CO₃水溶液(1.2mL)起始，在80℃下加熱3h。在后處理之后，將粗品通過快速色譜法在Biotage硅膠-NH SNAP柱上純化(DCM至DCM:MeOH＝70:30)，得到標題化合物(0.0135g)。MS/ESI⁺449.3[MH]⁺，Rt 0.63min(方法A)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 10.23(br.s.，1H)，8.71-8.76(m，1H)，8.63(d，1H)，8.31(d，1H)，8.16-8.27(m，2H)，7.93(td，1H)，7.76(d，1H)，7.50(d，1H)，7.34-7.42(m，2H)，6.94(br.s.，2H)，6.79-6.85(m，1H)，6.71(s，1H)，6.57-6.64(m，1H)，6.52(q，1H)，1.93(d，3H)。

實施例70：4-(4-氨(an)基(ji)(ji)-1-{1-[3-(吡(bi)啶(ding)-2-基(ji)(ji))吲嗪(qin)-2-基(ji)(ji)]乙基(ji)(ji)}-1H-吡(bi)唑并[3,4-d]嘧(mi)啶(ding)-3-基(ji)(ji))-2-氟苯酚

與實施例60類似地制備，從3-碘-1-{1-[3-(吡啶-2-基)吲嗪-2-基]乙基}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺W2(0.050g，0.104mmol)，(3-氟-4-羥基苯基)硼酸(0.019g，0.125mmol)和Pd(PPh₃)₄(6.0mg，0.0052mmol)在DME(8mL)中的混合物，EtOH(1.2mL)和飽和Na₂CO₃水溶液(2.2mL)起始，在80℃下加熱過夜。在后處理之后，將粗品通過快速色譜法在Biotage硅膠-NH SNAP柱上純化(DCM至DCM:MeOH＝70:30)，得到標題化合物(0.015g)。MS/ESI⁺466.0[MH]⁺，Rt 0.75min(方法A)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 10.20(br.s.，1H)，8.71-8.77(m，1H)，8.64(d，1H)，8.17(s，1H)，7.89-7.97(m，1H)，7.76(d，1H)，7.50(d，1H)，7.24-7.44(m，3H)，7.07-7.16(m，1H)，6.77-6.86(m，1H)，6.71(s，1H)，6.56-6.64(m，1H)，6.44-6.53(m，1H)，6.25-7.22(m，2H)，1.92(d，3H)。

實施例71：5-(4-氨基(ji)(ji)-1-{1-[3-(吡(bi)(bi)啶-2-基(ji)(ji))吲嗪-2-基(ji)(ji)]乙基(ji)(ji)}-1H-吡(bi)(bi)唑并[3,4-d]嘧啶-3-基(ji)(ji))-2-氟苯酚

與實施例60類似地制備，從3-碘-1-{1-[3-(吡啶-2-基)吲嗪-2-基]乙基}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺W2(0.050g，0.104mmol)，(4-氟-3-羥基苯基)硼酸(0.019g，0.125mmol)和Pd(PPh₃)₄(6.0mg，0.0052mmol)在DME(8mL)中的混合物，EtOH(1.2mL)和飽和Na₂CO₃水溶液(2.2mL)起始，在80℃下加熱過夜。在后處理之后，將粗品通過快速色譜法在Biotage硅膠-NH SNAP柱上純化(DCM至DCM:MeOH＝85：25)，得到標題化合物(0.012g)。MS/ESI⁺466.4[MH]⁺，Rt 0.78min(方法A)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 10.15(br.s.，1H)，8.72-8.75(m，1H)，8.64(d，1H)，8.18(s，1H)，7.92(td，1H)，7.75(d，1H)，7.50(d，1H)，7.22-7.40(m，3H)，7.04-7.09(m，1H)，6.78-6.86(m，1H)，6.69(s，1H)，6.57-6.64(m，1H)，6.49(q，1H)，6.00-7.60(m，2H)，1.92(d，3H)。

實施例(li)72：3-(4-氨基-1-{1-[3-(吡啶-2-基)吲嗪-2-基]乙(yi)基}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-5-氯苯酚

與實施例60類似地制備，從起始，3-碘-1-{1-[3-(吡啶-2-基)吲嗪-2-基]乙基}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺W2(0.050g，0.104mmol)，(3-氯-5-羥基苯基)硼酸(0.021g，0.125mmol)和Pd(PPh₃)₄(6.0mg，0.0052mmol)在DME(8mL)中的混合物，EtOH(1.2mL)和飽和Na₂CO₃水溶液(2.2mL)，在80℃下加熱過夜。在后處理之后，將粗品通過快速色譜法在Biotage硅膠-NH SNAP柱上純化(DCM至DCM:MeOH＝90:10)，得到標題化合物(0.019g)。MS/ESI⁺482.0[MH]⁺，Rt 0.87min(方法(fa)A)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 10.20(br.s.，1H)，8.71-8.75(m，1H)，8.61-8.65(m，1H)，8.19(s，1H)，7.92(td，1H)，7.75(d，1H)，7.50(d，1H)，7.34-7.39(m，1H)，7.08-7.11(m，1H)，7.00-7.04(m，1H)，6.89-6.93(m，1H)，6.78-6.85(m，1H)，6.68(s，1H)，6.57-6.64(m，1H)，6.51(q，1H)，6.41-7.45(m，2H)，1.92(d，3H)。

NH₂不清晰可見：寬信號在芳香區域(yu)(2H)。

實施例73：3-(4-氨基-1-{1-[3-(吡啶-2-基)吲嗪-2-基]乙基}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯-1-磺酰胺

與實施例60類似地制備，從3-碘-1-{1-[3-(吡啶-2-基)吲嗪-2-基]乙基}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺W2(0.060g，0.125mmol)，(3-氨磺酰基苯基)硼酸(0.029g，0.144mmol)和Pd(PPh₃)₄(6.9mg，0.0060mmol)在DME(12mL)中的混合物，EtOH(1.8mL)和飽和Na₂CO₃水溶液(3.75mL)起始，在80℃下加熱過夜。在后處理之后，將粗品通過快速色譜法在硅膠Biotage SNAP柱上純化(DCM至DCM:MeOH＝95:5)，得到標題化合物(0.015g)。MS/ESI⁺511.2[MH]⁺，Rt 0.72min(方法(fa)A)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 8.71-8.74(m，1H)，8.62(d，1H)，8.20(s，1H)，8.12-8.16(m，1H)，7.89-7.97(m，2H)，7.87(d，1H)，7.71-7.80(m，2H)，7.45-7.53(m，3H)，7.33-7.40(m，1H)，6.78-6.84(m，1H)，6.68(s，1H)，6.56-6.64(m，1H)，6.53(q，1H)，6.40-7.33(m，2H)，1.94(d，3H)。

實施例74：N-[3-(4-氨(an)基(ji)(ji)-1-{1-[3-(吡(bi)啶-2-基(ji)(ji))吲(yin)嗪-2-基(ji)(ji)]乙基(ji)(ji)}-1H-吡(bi)唑并(bing)[3,4-d]嘧啶-3-基(ji)(ji))-5-氟(fu)苯基(ji)(ji)]甲(jia)磺酰胺

與實施例60類似地制備，從3-碘-1-{1-[3-(吡啶-2-基)吲嗪-2-基]乙基}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺W2(0.050g，0.104mmol)，N-[3-氟-5-(四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基]甲磺酰胺T1(0.052g，0.166mmol)和Pd(PPh₃)₄(6.0mg，0.0052mmol)在DME(5mL)中的混合物，EtOH(0.8mL)和飽和Na₂CO₃水溶液(1.2mL)起始，在80℃下加熱2h。在后處理之后，將粗品通過快速色譜法在硅膠-NH Biotage SNAP柱上純化(DCM至DCM:MeOH＝90:10)，得到標題化合物，為白色固體(0.034g)。MS/ESI⁺543.2[MH]⁺，Rt 0.84min(方(fang)法A)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 10.20(br.s.，1H)，8.70-8.73(m，1H)，8.61(d，1H)，8.18(s，1H)，7.91(td，1H)，7.74(d，1H)，7.48(d，1H)，7.32-7.38(m，1H)，7.28-7.31(m，1H)，7.06-7.17(m，2H)，6.77-6.83(m，1H)，6.69(s，1H)，6.55-6.62(m，1H)，6.49(q，1H)，6.40-7.53(m，2H)，3.11(s，3H)，1.92(d，3H)。

實施例75：3-(4-氨(an)基(ji)-1-{1-[3-(吡(bi)啶(ding)-2-基(ji))吲嗪-2-基(ji)]乙基(ji)}-1H-吡(bi)唑并[3,4-d]嘧(mi)啶(ding)-3-基(ji))-5-氟苯-1-磺酰胺

與實施例60類似地制備，從3-碘-1-{1-[3-(吡啶-2-基)吲嗪-2-基]乙基}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺W2(0.050g，0.104mmol)，3-氟-5-(四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯-1-磺酰胺T2(0.050g，0.145mmol)和Pd(PPh₃)₄(6.0mg，0.0052mmol)在DME(5mL)中的混合物，EtOH(0.8mL)和飽和Na₂CO₃水溶液(1.2mL)起始，在80℃下加熱過夜。在后處理之后，將粗品通過快速色譜法在11g硅膠-NH Biotage SNAP柱上純化(DCM至DCM:MeOH＝90:10)，得到標題化合物(0.014g)。MS/ESI⁺529.2[MH]⁺，Rt 0.79min。(方法A)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 8.70-8.74(m，1H)，8.59-8.63(m，1H)，8.20(s，1H)，7.96-7.99(m，1H)，7.92(td，1H)，7.75(d，1H)，7.63-7.70(m，2H)，7.61(s，2H)，7.48(d，1H)，7.33-7.39(m，1H)，7.07(br.s，2H)，6.78-6.84(m，1H)，6.67(s，1H)，6.56-6.62(m，1H)，6.53(q，1H)，1.94(d，3H)。

實施例76：3-(3-氨基(ji)(ji)-5-氟(fu)苯基(ji)(ji))-1-{1-[3-(吡啶-2-基(ji)(ji))吲嗪-2-基(ji)(ji)]乙基(ji)(ji)}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺

與實施例60類似地制備，從3-碘-1-{1-[3-(吡啶-2-基)吲嗪-2-基]乙基}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺W2(0.050g，0.104mmol)，3-氟-5-(四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯胺T3(0.030g，0.125mmol)和Pd(PPh₃)₄(6.0mg，0.0052mmol)在DME(5mL)中的混合物，EtOH(0.8mL)和飽和Na₂CO₃水溶液(1.2mL)起始，在80℃下加熱3h。添加額外的3-氟-5-(四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯胺T3(10mg)和Pd(PPh₃)₄(6.0mg，0.0052mmol)并繼續加熱1h。在后處理之后，將粗品通過快速色譜法在11g硅膠-NH Biotage SNAP柱上純化(DCM至DCM:EtOAc＝95:5)，得到標題化合物(0.011g)。MS/ESI⁺465.3[MH]⁺，Rt 0.79min(方(fang)法A)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 8.72-8.76(m，1H)，8.64(d，1H)，8.18(s，1H)，7.90-7.96(m，1H)，7.75(d，1H)，7.50(d，1H)，7.34-7.39(m，1H)，6.79-6.84(m，1H)，6.67-6.72(m，2H)，6.57-6.63(m，1H)，6.41-6.54(m，3H)，6.25-7.32(m，2H)，5.71(s，2H)，1.92(d，3H)。

實施例(li)77：3-(4-氨基(ji)-1-{1-[3-(吡啶-2-基(ji))吲嗪-2-基(ji)]乙(yi)基(ji)}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧(mi)啶-3-基(ji))-5-羥基(ji)芐腈(jing)

與實施例60類似地制備，從3-碘-1-{1-[3-(吡啶-2-基)吲嗪-2-基]乙基}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺W2(0.060g，0.125mmol)，3-羥基-5-(四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)芐腈T4(0.037g，0.150mmol)和Pd(PPh₃)₄(7.2mg，0.0063mmol)在DME(9.5mL)中的混合物，EtOH(2.9mL)和飽和Na₂CO₃水溶液(1.4mL)起始，在80℃下加熱過夜。在后處理之后，將粗品通過快速色譜法在硅膠-NH Biotage SNAP柱上純化(DCM至DCM:MeOH＝90:10)，得到標題化合物(0.017g)。MS/ESI⁺473.3[MH]⁺，Rt 0.81min(方(fang)法A)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 10.47(s，1H)，8.71-8.75(m，1H)，8.63(d，1H)，8.19(s，1H)，7.92(td，1H)，7.75(d，1H)，7.50(d，1H)，7.44-7.47(m，1H)，7.33-7.40(m，2H)，7.22-7.26(m，1H)，7.01(br.s.，2H)，6.79-6.85(m，1H)，6.70(s，1H)，6.57-6.64(m，1H)，6.52(q，1H)，1.93(d，3H)。

實(shi)施例78：3-[3-氟-5-(1H-1,2,3,4-四唑-5-基(ji)(ji)(ji))苯基(ji)(ji)(ji)]-1-{1-[3-(吡啶-2-基(ji)(ji)(ji))吲嗪-2-基(ji)(ji)(ji)]乙基(ji)(ji)(ji)}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(an):氨(an)2:1

將3-碘-1-{1-[3-(吡啶-2-基)吲嗪-2-基]乙基}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺W2(0.100g，0.208mmol)分為兩個批料(每一個0.050g，0.104mmol)。在80℃下使兩個批料與5-[3-氟-5-(四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基]-1H-1,2,3,4-四唑T6(每一個0.036g，0.125mmol)和Pd(PPh₃)₄(每一個6.0mg，0.0052mmol)在DME(每一個5.0mL)，乙醇(每一個0.8mL)和飽和碳酸鈉水溶液(每一個1.2mL)中反應過夜。添加水并將混合物酸化至pH 5-6用1N HCl水溶液并用DCM萃取。將合并的有機層用硫酸鈉干燥、過濾并濃縮。一批通過快速色譜在10g硅膠Biotage SNAP柱上純化(DCM至DCM:MeOH 90:10，具有0.01％甲酸)。將獲得的化合物與第二粗品混合，并通過快速色譜法在10g Biotage硅膠SNAP柱上純化(DCM至DCM:MeOH＝70:30)。進行通過反相半制備型MDAP在堿性條件(方法F)下的進一步純化，得到標題化合物(7.0mg)。MS/ESI⁺518.4[MH]⁺，Rt 0.85min(方(fang)法A)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 8.73(d，1H)，8.62(d，1H)，8.20(s，1H)，8.16(t，1H)，7.93(td，1H)，7.83-7.89(m，1H)，7.76(d，1H)，7.45-7.53(m，2H)，7.33-7.38(m，1H)，6.76-6.83(m，1H)，6.70(s，1H)，6.56-6.62(m，1H)，6.53(q，1H)，6.41-7.54(m，2H)，1.94(d，3H)。

實(shi)施例79：3-(4-氨基(ji)-1-{1-[3-(吡啶(ding)-2-基(ji))吲嗪-2-基(ji)]乙(yi)基(ji)}-1H-吡唑并(bing)[3,4-d]嘧啶(ding)-3-基(ji))-5-氟苯(ben)酚(fen)

將3-碘-1-{1-[3-(吡啶-2-基)吲嗪-2-基]乙基}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺W2(0.465g，0.96mmol)在5個小瓶中平均分配。在80℃下使每一個與(3-氟-5-羥基苯基)硼酸(0.0374g，0.24mmol)，Pd(PPh₃)₄(0.011g，0.0094mmol)，DME(18.7ml)，乙醇(2.8ml)和飽和碳酸鈉水溶液(5.3ml)反應過夜。然后將它們收集并在水中淬滅，最后用DCM萃取。將合并的有機層用硫酸鈉干燥、過濾并濃縮。將殘余物通過快速色譜法在Biotage硅膠-NH SNAP柱上純化(DCM:MeOH＝98:2至94:6)，得到標題化合物(0.265g)。MS/ESI⁺466.3[MH]⁺，Rt 0.81min(方法A)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 10.17(br.s.，1H)，8.69-8.75(m，1H)，8.59-8.65(m，1H)，8.17(s，1H)，7.91(td，1H)，7.74(d，1H)，7.49(d，1H)，7.32-7.38(m，1H)，6.89-6.93(m，1H)，6.77-6.89(m，2H)，6.63-6.70(m，2H)，6.56-6.62(m，1H)，6.49(q，1H)，6.40-7.46(m，2H)，1.91(d，3H)。

實施例80(對(dui)映異(yi)構體1)和

實(shi)施例81(對映(ying)異(yi)構體(ti)2)：3-(4-氨基(ji)-1-{1-[3-(吡啶-2-基(ji))吲嗪-2-基(ji)]乙基(ji)}-1H-吡唑(zuo)并[3,4-d]嘧(mi)啶-3-基(ji))-5-氟苯酚單一(yi)對映(ying)異(yi)構體(ti)

將實(shi)施例(li)79中(zhong)描述的外消旋3-(4-氨基(ji)(ji)-1-{1-[3-(吡(bi)啶-2-基(ji)(ji))吲嗪(qin)-2-基(ji)(ji)]乙(yi)基(ji)(ji)}-1H-吡(bi)唑并[3,4-d]嘧啶-3-基(ji)(ji))-5-氟(fu)苯酚(0.260g)溶(rong)于EtOH/MeOH 1/1(38mL)并通過手性(xing)制備型液相色譜法進行手性(xing)拆分。條件：柱(zhu)：Chiralpak AD-H(25x2.0cm)；流動相：正己烷/(乙(yi)醇+0.1％異(yi)丙基(ji)(ji)胺)80/20v/v；UV檢測(ce)：220nM；流速：13mL/min；注射：20.4mg。

化合物80作為第一洗脫對映異構體得到，為黃色固體(0.095g)。MS/ESI⁺466.3[MH]⁺，Rt 0.82min(方法A)。手性HPLC方法H：Rt.＝8.2min，ee>99％

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 10.21(br.s.，1H)，8.69-8.75(m，1H)，8.60-8.66(m，1H)，8.18(s，1H)，7.92(td，1H)，7.75(d，1H)，7.50(d，1H)，7.32-7.39(m，1H)，6.90-6.94(m，1H)，6.78-6.90(m，2H)，6.64-6.71(m，2H)，6.56-6.62(m，1H)，6.49(q，1H)，6.40-7.46(m，2H)，1.91(d，3H)。

化合物81作為第二洗脫對映異構體得到，黃色固體(0.095g)。MS/ESI⁺466.4[MH]⁺，Rt 0.82min(方法A)。手性HPLC方法H：Rt.＝13.2min，ee>99％。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 10.21(br.s.，1H)，8.70-8.75(m，1H)，8.60-8.66(m，1H)，8.18(s，1H)，7.92(td，1H)，7.75(d，1H)，7.50(d，1H)，7.32-7.39(m，1H)，6.90-6.94(m，1H)，6.77-6.89(m，2H)，6.64-6.71(m，2H)，6.56-6.63(m，1H)，6.49(q，1H)，6.40-7.46(m，2H)，1.91(d，3H)。

實施例82：3-(4-氨基-1-{1-[3-(吡(bi)(bi)啶-4-基)吲(yin)嗪-2-基]乙基}-1H-吡(bi)(bi)唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-5-氟苯酚

3-碘-1-{1-[3-(吡啶-4-基)吲嗪-2-基]乙基}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺W4(0.216g，0.45mmol)分在兩個小瓶中(0.108g，每一個)；在80℃下使每一個與(3-氟-5-羥基苯基)硼酸(每一個0.0455g，0.29mmol)，Pd(PPh₃)₄(每一個0.013g，0.011mmol)，DME(每一個15.4mL)，乙醇(每一個2.3mL)和飽和碳酸鈉水溶液(每一個4.2mL)反應過夜。然后，將它們收集并用水淬滅并用DCM萃取。將合并的有機層用硫酸鈉干燥、過濾并濃縮。將殘余物通過快速色譜法在28g Biotage硅膠-NH SNAP柱上純化(DCM至DCM:MeOH＝90:10)，得到標題化合物(0.100g)。MS/ESI⁺466.3[MH]⁺，Rt 0.68min(方法A)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 10.18(br.s.，1H)，8.62-8.68(m，2H)，8.19(s，1H)，8.07(d，1H)，7.48-7.55(m，3H)，6.89-6.93(m，1H)，6.77-6.88(m，2H)，6.76(s，1H)，6.64-6.70(m，1H)，6.55-6.62(m，1H)，6.30(q，1H)，6.20-7.46(m，2H)，1.90(d，3H)。

實施(shi)例83(對映(ying)異構體1)和(he)

實施例(li)84(對映異(yi)構(gou)(gou)體2)：3-(4-氨基-1-{1-[3-(吡啶-4-基)吲嗪-2-基]乙基}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-5-氟苯酚(fen)單(dan)一對映異(yi)構(gou)(gou)體

將在實施例(li)82中所描述的外消旋3-(4-氨基(ji)(ji)-1-{1-[3-(吡(bi)啶-4-基(ji)(ji))吲嗪-2-基(ji)(ji)]乙基(ji)(ji)}-1H-吡(bi)唑并[3,4-d]嘧啶-3-基(ji)(ji))-5-氟苯酚(fen)(0.100g)溶于EtOH(60mL)并通過手(shou)性制備型液相色(se)譜法進行手(shou)性拆(chai)分。條(tiao)件：柱：Chiralpak IC(25x2.0cm)，5μ；流(liu)動相：正己烷/(2-丙(bing)(bing)醇+0.1％異丙(bing)(bing)基(ji)(ji)胺)60/40％v/v；UV檢測：220nM；流(liu)速：16mL/min；注射：8.3mg。

化合物83作為第一洗脫對映異構體得到，為淺黃色粉末(0.030g)。MS/ESI⁺466.4[MH]⁺，Rt 0.68min(方法A)。手性HPLC方法I：Rt＝6.8min，95.2％ee。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 10.19(br.s.，2H)，8.62-8.69(m，2H)，8.19(s，1H)，8.07(d，1H)，7.48-7.55(m，3H)，6.89-6.93(m，1H)，6.77-6.88(m，2H)，6.76(s，1H)，6.64-6.71(m，1H)，6.55-6.62(m，1H)，6.30(q，1H)，6.20-7.47(m，2H)，1.89(d，3H)。

化合物84作為第二洗脫對映異構體得到，為淺黃色粉末(0.032g)。MS/ESI⁺466.3[MH]⁺，Rt 0.69min(方法A)。手性(xing)HPLC方法I：Rt＝8.7min，97.8％ee。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 10.19(br.s.，1H)，8.62-8.68(m，2H)，8.19(s，1H)，8.06(d，1H)，7.48-7.55(m，3H)，6.88-6.93(m，1H)，6.77-6.88(m，2H)，6.76(s，1H)，6.64-6.71(m，1H)，6.55-6.62(m，1H)，6.30(q，1H)，6.20-7.47(m，2H)，1.89(d，3H)。

實施例85：3-{4-氨基(ji)-1-[1-(3-苯(ben)基(ji)吲嗪(qin)-2-基(ji))乙基(ji)]-1H-吡唑(zuo)并[3,4-d]嘧(mi)啶-3-基(ji)}-5-氟(fu)苯(ben)酚

將3-碘-1-[1-(3-苯基吲嗪-2-基)乙基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺W1(0.110g，0.23mmol)，(3-氟-5-羥基苯基)硼酸(0.040g，0.25mmol)和Pd(PPh₃)₄(14.4mg，0.012mmol)在DME(9.5mL)中的混合物，EtOH(1.66mL)和飽和Na₂CO₃水溶液(3.2mL)在80℃下加熱2h。將混合物分配在水和DCM之間，將水相用DCM萃取并將合并的有機層用鹽水洗滌并用硫酸鈉干燥。將溶劑在減壓下除去并將殘余物通過快速色譜法在28g硅膠-NH Biotage SNAP柱上純化(DCM:MeOH＝99:1至80:20)，得到標題化合物，為白色固體(0.077g)。MS/ESI⁺465.3[MH]⁺，Rt 1.09min(方(fang)法(fa)A)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 10.17(br.s.，1H)，8.16(s，1H)，7.83(d，1H)，7.38-7.54(m，6H)，6.91(br.s.，1H)，6.81-6.89(m，1H)，6.62-6.74(m，3H)，6.46-6.53(m，1H)，6.26-7.37(m，2H)，6.21(q，1H)，1.84(d，3H)。

實施例86：3-(4-氨基(ji)-1-{1-[3-(2-氟苯(ben)基(ji))吲(yin)嗪(qin)-2-基(ji)]乙基(ji)}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基(ji))-5-氟-苯(ben)酚

與實施例85類似地制備，從1-{1-[3-(2-氟苯基)吲嗪-2-基]乙基}-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺W3(0.114g)，(3-氟-5-羥基苯基)硼酸(0.039g，0.251mmol)和Pd(PPh₃)₄(0.013g，0.0114mmol)在DME(9.4mL)中的混合物，EtOH(1.6mL)和飽和Na₂CO₃水溶液(3.2mL)起始，在80℃下加熱3h。后處理之后，將粗品通過快速色譜法在硅膠-NH Biotage SNAP柱上純化(DCM:MeOH＝98:2至80:20)，得到標題化合物，為白色固體(0.020g)。MS/ESI⁺483.0[MH]⁺，Rt 1.03min(方法A)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 10.12-10.18(m，1H)，8.02-8.18(m，1H)，7.16-7.62(m，6H)，6.49-6.95(m，6H)，6.09-6.25(m，1H)，6.00-7.5(m，2H)，1.76-1.95(M，3H)

實施例87：3-(4-氨基-1-{1-[6-甲(jia)基-3-(吡(bi)啶(ding)-2-基)吲(yin)嗪-2-基]乙基}-1H-吡(bi)唑(zuo)并[3,4-d]嘧啶(ding)-3-基)-5-氟苯酚

與實施例85類似地制備，從粗3-碘-1-{1-[6-甲基-3-(吡啶-2-基)吲嗪-2-基]乙基}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺W5(0.130g)，(3-氟-5-羥基苯基)硼酸(0.041g，0.26mmol)和Pd(PPh₃)₄(0.015g，0.013mmol)在DME中的混合物(15mL)，EtOH(2.6mL)和飽和Na₂CO₃水溶液(4mL)起始，在80℃下加熱過夜。后處理之后，將粗品通過快速色譜法在11g硅膠-NH Biotage SNAP柱上純化(DCM至DCM:MeOH＝90:10)，得到標題化合物，為灰白色固體(0.012g)。MS/ESI⁺480.3[MH]⁺，Rt 0.88min(方法A)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 10.19(s，1H)，8.70-8.74(m，1H)，8.39(s，1H)，8.16(s，1H)，7.89(td，1H)，7.70(d，1H)，7.41(d，1H)，7.31-7.37(m，1H)，6.89-6.92(m，1H)，6.82-6.88(m，1H)，6.60-6.71(m，3H)，6.45(q，1H)，6.22-7.30(m，2H)，2.15(s，3H)，1.88(d，3H)。

實(shi)施例88：3-(4-氨基-1-{1-[3-(吡啶-2-基)-6-(三氟甲基)吲(yin)嗪-2-基]乙基}-1H-吡唑并(bing)[3,4-d]嘧啶-3-基)-5-氟苯酚

與實施例85類似地制備，從3-碘-1-{1-[3-(吡啶-2-基)-6-(三氟甲基)吲嗪-2-基]乙基}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺W6(0.085g，0.155mmol)，(3-氟-5-羥基苯基)硼酸(0.029g，0.186mmol)和Pd(PPh₃)₄(9mg，0.008mmol)在DME(7.0mL)中的混合物，EtOH(1.1mL)和飽和Na₂CO₃水溶液(1.7mL)起始，在80℃下加熱3h。添加額外的(3-氟-5-羥基苯基)硼酸(0.029g，0.186mmol)和Pd(PPh₃)₄(9mg，0.008mmol)并繼續加熱過夜。后處理之后，將粗品通過快速色譜法在11g硅膠-NH Biotage SNAP柱上純化(DCM至DCM:MeOH＝95:5)，得到標題化合物，為灰白色固體(20.5mg)。MS/ESI⁺534.3[MH]⁺，Rt 1.09min(方法A)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 10.22(br.s.，1H)，9.09(br.s.，1H)，8.75-8.81(m，1H)，8.20(s，1H)，7.97(td，1H)，7.85(d，1H)，7.75(d，1H)，7.40-7.46(m，1H)，6.98-7.04(m，1H)，6.90-6.95(m，2H)，6.84-6.90(m，1H)，6.65-6.71(m，1H)，6.51(q，1H)，6.40-7.40(m，2H)，1.94(d，3H)。

實施例89：3-(4-氨基(ji)-1-{1-[1-甲(jia)基(ji)-3-(吡啶-2-基(ji))吲嗪-2-基(ji)]乙(yi)基(ji)}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧(mi)啶-3-基(ji))-5-氟苯酚

與實施例85類似地制備，從粗3-碘-1-{1-[1-甲基-3-(吡啶-2-基)吲嗪-2-基]乙基}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺W7(0.106g)，(3-氟-5-羥基苯基)硼酸(0.0233g，0.15mmol)和Pd(PPh₃)₄(6.6mg，0.005mmol)在DME(7.0mL)中的混合物，EtOH(1.3mL)和飽和Na₂CO₃水溶液(2mL)起始，在80℃下加熱過夜。后處理之后，將粗品通過快速色譜法在硅膠-NH Biotage SNAP柱上純化(DCM:MeOH＝99:1至95:5)，得到標題化合物(4.0mg)。MS/ESI⁺480.0[MH]⁺，Rt 81min(方法A)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 10.20(br.s.，1H)，8.74-8.78(m，1H)，8.32(d，1H)，8.11(s，1H)，7.95(td，1H)，7.81(d，1H)，7.46(d，1H)，7.37-7.43(m，1H)，6.92-6.96(m，1H)，6.83-6.89(m，1H)，6.71-6.77(m，1H)，6.63-6.71(m，1H)，6.48-6.56(m，1H)，6.38-6.46(m，1H)，6.36-7.36(m，2H)，2.39(s，3H)，1.94(d，3H)。

實施例90：3-[4-氨基(ji)-1-(1-{3-[5-(嗎(ma)啉(lin)-4-基(ji)甲基(ji))噻吩-2-基(ji)]吲嗪-2-基(ji)}乙基(ji))-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基(ji)]-5-氟苯酚

與實施例85類似地制備，從粗3-碘-1-(1-{3-[5-(嗎啉-4-基甲基)噻吩-2-基]吲嗪-2-基}乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺W8(0.325g)，(3-氟-5-羥基苯基)硼酸(0.095g，0.61mmol)和Pd(PPh₃)₄(0.032g，0.027mmol)在DME(20mL)中的混合物，EtOH(3.8mL)和飽和Na₂CO₃水溶液(7.6mL)起始，在80℃下加熱4h。后處理之后，將粗品通過快速色譜法在Biotage硅膠-NH SNAP柱上純化(DCM至DCM:MeOH＝94:6)，得到標題化合物，為白色固體(0.074g)。MS/ESI⁺570.2[MH]⁺，Rt 1.02min(方法C)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 10.15(s，1H)，8.13(s，1H)，7.94(d，1H)，7.46(d，1H)，7.03(d，1H)，6.99(d，1H)，6.87-6.91(m，1H)，6.80-6.86(m，1H)，6.71-6.78(m，1H)，6.61-6.68(m，2H)，6.56-6.61(m，1H)，6.50-7.43(m，2H)，6.30(q，1H)，3.63-3.73(m，2H)，3.52-3.61(m，4H)，2.35-3.45(m，4H)，1.85(d，3H)。

實(shi)施例91：3-[4-氨基(ji)-1-(1-{3-[4-(嗎啉-4-基(ji)甲基(ji))苯基(ji)]吲嗪-2-基(ji)}乙基(ji))-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基(ji)]-5-氟苯酚

與實施例85類似地制備，從3-碘-1-(1-{3-[4-(嗎啉-4-基甲基)苯基]吲嗪-2-基}乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺W9(0.320g，(3-氟-5-羥基苯基)硼酸(0.094g，0.60mmol)和Pd(PPh₃)₄(0.032g，0.027mmol)在DME中的混合物(21mL)，EtOH(3.9mL)和飽和Na₂CO₃水溶液(7.5mL)起始，在80℃下加熱4h。后處理之后，將粗品通過快速色譜法在11g Biotage硅膠-NH SNAP柱上純化(DCM至DCM:MeOH＝95:5)，得到標題化合物，為淺黃色固體(0.057g)。MS/ESI⁺564.0[MH]⁺，Rt 3.89min(方法D)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 10.18(br.s.，1H)，8.14(s，1H)，7.81(d，1H)，7.45(d，1H)，7.30-7.40(m，4H)，6.86-6.89(m，1H)，6.79-6.85(m，1H)，6.63-6.73(m，3H)，6.46-6.51(m，1H)，6.32-7.30(m，2H)，6.25(q，1H)，3.57-3.66(m，4H)，3.50(s，2H)，2.33-2.42(m，4H)，1.84(d，3H)。

實施例92：3-{4-氨基-1-[1-(3-{4-[(二甲基氨基)甲基]苯(ben)(ben)基}吲(yin)嗪-2-基)乙基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧(mi)啶-3-基}-5-氟苯(ben)(ben)酚

與實施例85類似地制備，從1-[1-(3-{4-[(二甲基氨基)甲基]苯基}吲嗪-2-基)乙基]-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺W10(0.188g，(3-氟-5-羥基苯基)硼酸(0.060g，0.38mmol)和Pd(PPh₃)₄(0.020g，0.017mmol)在DME(13mL)中的混合物，EtOH(2.4mL)和飽和Na₂CO₃水溶液(4.8mL)起始，在80℃下加熱4h。后處理之后，將粗品通過快速色譜法在11g Biotage硅膠-NH SNAP柱上純化(DCM至DCM:MeOH＝95:5)。在堿性條件下通過反相半制備型MDAP進一步純化(方法F)，得到標題化合物，為黃色固體(0.022g)。MS/ESI⁺522.3[MH]⁺，Rt 1.04min(方法C)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 10.38(br.s.，1H)，8.14(s，1H)，7.83(d，1H)，7.44(d，1H)，7.34-7.39(m，4H)，6.87(br.s.，1H)，6.76-6.82(m，1H)，6.59-6.73(m，3H)，6.46-6.52(m，1H)，6.23(q，1H)，6.17-7.30(m，2H)，3.43(s，2H)，2.18(s，6H)，1.83(d，3H)。

實施(shi)例93：3-{4-氨基(ji)-1-[1-(3-{3-[(二甲基(ji)氨基(ji))甲基(ji)]苯基(ji)}吲嗪-2-基(ji))乙基(ji)]-1H-吡唑(zuo)并[3,4-d]嘧啶-3-基(ji)}-5-氟(fu)苯酚

與實施例85類似地制備，從1-[1-(3-{3-[(二甲基氨基)甲基]苯基}吲嗪-2-基)乙基]-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺W11(0.091g)，(3-氟-5-羥基苯基)硼酸(0.029g，0.187mmol)和Pd(PPh₃)₄(0.010g，0.009mmol)在DME中的混合物(6.3mL)，EtOH(1.2mL)和飽和Na₂CO₃水溶液(2.3mL)起始，在80℃下加熱4h。后處理之后，將粗品通過快速色譜法在11g Biotage硅膠-NH SNAP柱上純化(DCM至DCM:MeOH＝95:5)。在堿性條件下通過反相半制備型MDAP進一步純化(方法F)，得到標題化合物，為白色固體(0.032g)。MS/ESI⁺522.3[MH]⁺，Rt 1.07min(方法C)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 10.19(s，1H)，8.15(s，1H)，7.82(d，1H)，7.40-7.49(m，2H)，7.28-7.36(m，2H)，7.23(br.s.，1H)，6.88-6.92(m，1H)，6.82-6.87(m，1H)，6.64-6.74(m，3H)，6.48-6.54(m，1H)，6.20(q，1H)，5.16-7.49(m，2H)，3.39(br.s.，2H)，2.14(s，6H)，1.84(d，3H)。

實施例(li)94：3-(4-氨基(ji)-1-{1-[3-(1,3-噻唑(zuo)-5-基(ji))吲(yin)嗪-2-基(ji)]乙基(ji)}-1H-吡唑(zuo)并[3,4-d]嘧(mi)啶-3-基(ji))-5-氟(fu)苯酚

與實施例85類似地制備，從3-碘-1-{1-[3-(1,3-噻唑-5-基)吲嗪-2-基]乙基}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺W12(0.042g，0.086mmol)，(3-氟-5-羥基苯基)硼酸(0.015g，0.095mmol)和Pd(PPh₃)₄(5.0mg，0.0043mmol)在DME中的混合物(3.5mL)，EtOH(0.62mL)和飽和Na₂CO₃水溶液(1.2mL)起始，在80℃下加熱4h。后處理之后，將粗品通過快速色譜法在28g Biotage硅膠-NH SNAP柱上純化(DCM至DCM:MeOH＝94:6)，得到標題化合物，為白色固體(0.016g)。MS/ESI⁺472.3[MH]⁺，Rt 0.90min(方法A)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 10.20(br.s.，1H)，9.29(s，1H)，8.15(s，1H)，8.02(s，1H)，7.89(d，1H)，7.51(d，1H)，6.89-6.92(m，1H)，6.78-6.88(m，2H)，6.72(s，1H)，6.59-6.69(m，2H)，6.22(q，1H)，6.12-7.72(m，2H)，1.88(d，3H)。

實施例95：1-(2-{1-[4-氨基(ji)-3-(3-氟-5-羥基(ji)苯基(ji))-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基(ji)]乙基(ji)}吲嗪-3-基(ji))吡咯烷-2-酮

與實施例85類似地制備，從1-[2-(1-{4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}乙基)吲嗪-3-基]吡咯烷-2-酮W13(0.034mmol)，(3-氟-5-羥基苯基)硼酸(0.012g，0.076mmol)和Pd(PPh₃)₄(4.0mg，0.003mmol)在DME中的混合物(2.8mL)，EtOH(0.50mL)和飽和Na₂CO₃水溶液(0.95mL)起始，在80℃下加熱4h；添加額外的(3-氟-5-羥基苯基)硼酸(0.012g，0.076mmol)和Pd(PPh₃)₄(0.004g，0.003mmol)并將混合物在相同溫度下加熱過夜。后處理之后，將粗品通過快速色譜法在2g硅膠-NH柱上純化(DCM至DCM:MeOH＝94:6)。在堿性條件下通過反相半制備型MDAP進一步純化(方法F)，得到標題化合物，為粉色固體(非對映異構體的混合物，比例～65/35，通過¹H NMR確定)(0.004g)。MS/ESI⁺472.3[MH]⁺，Rt 0.78min(方法C)。

¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δppm 10.38(br.s.，1H)，8.27(s，1H)，7.86(d，1H)，7.41-7.45(m，1H)，6.82-6.88(m，1H)，6.70-6.81(m，2H)，6.53-6.64(m，3H)，6.39-7.50(m，2H)，6.11(q，1H)，3.57-3.63(m，1H)，2.90-2.97(m，1H)，2.38-2.56(m，2H)，2.12-2.20(m，1H)，1.84-1.94(m，4H)。光譜(pu)是指最(zui)豐富的(de)異構體。

實施例96：3-(4-氨基(ji)-1-{1-[7-(吡(bi)(bi)啶-2-基(ji))吡(bi)(bi)咯并[1,2-b]噠嗪(qin)-6-基(ji)]乙基(ji)}-1H-吡(bi)(bi)唑并[3,4-d]嘧啶-3-基(ji))-5-氟苯(ben)酚

與實施例85類似地制備，從粗3-碘-1-{1-[7-(吡啶-2-基)吡咯并[1,2-b]噠嗪-6-基]乙基}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺W15(0.060g)，(3-氟-5-羥基苯基)硼酸(0.027g，0.17mmol)和Pd(PPh₃)₄(7.0mg，0.006mmol)在DME(12mL)中的混合物，EtOH(1.8mL)和飽和Na₂CO₃水溶液(3.42mL)起始，在80℃下加熱2h。后處理之后，將粗品通過快速色譜法在硅膠-NH Biotage SNAP柱上純化(DCM至DCM:MeOH＝97:3)；通過快速色譜法在10g硅膠Biotage SNAP柱上進一步純化(DCM至DCM:MeOH＝97:3)，得到標題化合物(0.010g)。MS/ESI⁺467.2[MH]⁺，Rt 0.73min(方法(fa)A)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 10.21(s，1H)，8.71-8.75(m，1H)，8.25-8.32(m，2H)，8.13(s，1H)，8.00-8.04(m，1H)，7.92(td，1H)，7.31-7.36(m，1H)，7.04(q，1H)，6.88-6.98(m，2H)，6.79(dd，1H)，6.65-6.71(m，1H)，6.59(s，1H)，6.40-7.50(m，2H)，1.95(d，3H)。

實施例97:3-(4-氨(an)基(ji)-1-{[3-(吡啶-2-基(ji))吲嗪(qin)-2-基(ji)]甲基(ji)}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基(ji))-5-氟苯(ben)酚

與實施例85類似地制備，從3-碘-1-{[3-(吡啶-2-基)吲嗪-2-基]甲基}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺W16(0.020g，0.043mmol)，(3-氟-5-羥基苯基)硼酸(7.3mg，0.047mmol)和Pd(PPh₃)₄(2.5mg，0.0022mmol)在DME(4.5mL)中的混合物，EtOH(0.65mL)和飽和Na₂CO₃水溶液(1.2mL)起始，在80℃下加熱過夜。添加額外的(3-氟-5-羥基苯基)硼酸(7.3mg，0.047mmol)和Pd(PPh₃)₄(2.5mg，0.0022mmol)并繼續加熱另外的2h。在后處理之后，將粗品通過快速色譜法在硅膠-NH Biotage SNAP柱上純化(DCM至DCM:MeOH＝85:15)，得到標題化合物(0.012g)。MS/ESI⁺452.2[MH]⁺，Rt 0.78min(方法A)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 10.17(br.s.，1H)，8.91-8.95(m，1H)，8.75-8.80(m，1H)，8.28(s，1H)，7.93-8.03(m，2H)，7.44(d，1H)，7.36-7.42(m，1H)，6.90-6.93(m，1H)，6.79-6.89(m，2H)，6.61-6.70(m，2H)，6.35-7.46(m，2H)，6.26(s，1H)，5.79(s，2H)。

實施例(li)98：3-(4-氨基(ji)(ji)-1-{[3-(吡啶(ding)-3-基(ji)(ji))吲(yin)嗪-2-基(ji)(ji)]甲(jia)基(ji)(ji)}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(ding)-3-基(ji)(ji))-5-氟苯酚(fen)

與實施例85類似地制備，從3-碘-1-{[3-(吡啶-3-基)吲嗪-2-基]甲基}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺W17(0.035g，0.075mmol)，(3-氟-5-羥基苯基)硼酸(0.015g，0.097mmol)和Pd(PPh₃)₄(4.3mg，0.0037mmol)在DME中的混合物(7.5mL)，EtOH(1.2mL)和飽和Na₂CO₃水溶液(2.1mL)起始，在80℃下加熱過夜。后處理之后，將粗品通過快速色譜法在Biotage硅膠-NH SNAP柱上純化(DCM至DCM:MeOH＝80:20)，得到標題化合物(0.011g)。MS/ESI⁺452.3[MH]⁺，Rt 0.74min(方法A)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 10.18(br.s.，1H)，8.84(d，1H)，8.63-8.66(m，1H)，8.26(s，1H)，8.04-8.09(m，1H)，8.01(d，1H)，7.54-7.59(m，1H)，7.44(d，1H)，6.88-6.91(m，1H)，6.81-6.87(m，1H)，6.74-6.80(m，1H)，6.63-6.70(m，1H)，6.54-6.60(m，1H)，6.45(s，1H)，6.20-7.53(m，2H)，5.59(s，2H)。

實施例99：3-(4-氨(an)基(ji)-1-{[3-(吡(bi)啶-4-基(ji))吲嗪-2-基(ji)]甲基(ji)}-1H-吡(bi)唑并[3,4-d]嘧(mi)啶-3-基(ji))-5-氟(fu)苯酚

與實施例85類似地制備，從3-碘-1-{[3-(吡啶-4-基)吲嗪-2-基]甲基}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺W18(0.055g，0.118mmol)，(3-氟-5-羥基苯基)硼酸(0.020g，0.130mmol)和Pd(PPh₃)₄(6.8mg，0.006mmol)在DME(8mL)中的混合物，EtOH(1.2mL)和飽和Na₂CO₃水溶液(2.2mL)起始，在80℃下加熱過夜。添加額外的(3-氟-5-羥基苯基)硼酸(1eq)和Pd(PPh₃)₄(6.8mg，0.006mmol)并繼續加熱另外的2h。后處理之后，將粗品通過快速色譜法在g Biotage硅膠-NH SNAP柱上純化(DCM至DCM:MeOH＝90:10)；在SCX柱(1g)上進一步純化，用1M氨的MeOH溶液洗脫，得到標題化合物(0.009g)。MS/ESI⁺452.3[MH]⁺，Rt 0.61min(方法(fa)A)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 10.19(br.s.，1H)，8.70-8.76(m，2H)，8.21-8.31(m，2H)，7.71-7.77(m，2H)，7.43-7.49(m1H)，6.89-6.93(m，1H)，6.77-6.88(m，2H)，6.59-6.70(m，2H)，6.40(s，1H)，6.00-7.70(m，2H)，5.66(s，2H)。

實施例100：3-(4-氨基(ji)-1-{[7-(吡啶-2-基(ji))吡咯并[1,2-b]噠嗪-6-基(ji)]甲基(ji)}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基(ji))-5-氟(fu)苯酚(fen)

與實施例85類似地制備，由3-碘-1-{[7-(吡啶-2-基)吡咯并[1,2-b]噠嗪-6-基]甲基}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺W19(0.026g，0.05mmol)，(3-氟-5-羥基苯基)硼酸(0.0113g，0.072mmol)和Pd(PPh₃)₄(2.9mg，0.0025mmol)在DME(5mL)中的混合物，EtOH(0.75mL)和飽和Na₂CO₃水溶液(1.42mL)起始，在80℃下加熱3h。后處理之后，將粗品通過快速色譜法在10g Biotage硅膠SNAP柱上純化(DCM至DCM:MeOH＝95:5)，得到標題化合物(0.012g)。MS/ESI⁺453.3[MH]⁺，Rt 0.66min(方法A)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 10.20(s，1H)，8.74-8.77(m，1H)，8.50(d，1H)，8.30-8.34(m，1H)，8.23(s，1H)，7.93-8.00(m，2H)，7.32-7.38(m，1H)，6.90-6.95(m，1H)，6.85-6.91(m，1H)，6.81(dd，1H)，6.63-6.69(m，1H)，6.20-7.77(m，2H)，6.12(s，1H)，6.06(s，2H)。

實施例101：3-(4-氨(an)基(ji)-1-{1-[3-(1,2,3,6-四氫吡啶(ding)-4-基(ji))吲嗪(qin)-2-基(ji)]乙(yi)基(ji)}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(ding)-3-基(ji))-5-氟苯酚

在0℃下向4-(2-{1-[4-氨基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]乙基}吲嗪-3-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-1-甲酸叔丁基酯X(0.021g，0.037mmol)在DCM(0.5mL)中的溶液中，緩慢添加三氟乙酸(0.017mL，0.22mmol)并將溶液在室溫下攪拌3天。將混合物分配在飽和NaHCO₃水溶液和DCM之間，將水相進一步用DCM:MeOH(5:1)的混合物萃取并將合并的有機層用鹽水洗滌，用無水MgSO₄干燥并濃縮。將粗品通過反相快速色譜在1g C-18柱上純化(H₂O+0.1％甲酸:CH₃CN+0.1％甲酸＝95:5至50:50)。在堿性條件下通過反相半制備型MDAP進一步純化(方法F)，得到標題化合物，為橙色固體(2mg)。MS/ESI⁺570.2[MH]⁺，Rt 1.17min(方(fang)法C)。

¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)δppm 8.27(s，1H)，7.83(d，1H)，7.33(d，1H)，6.87-6.90(m，1H)，6.80-6.85(m，1H)，6.59-6.66(m，3H)，6.46(t，1H)，6.37(q，1H)，5.73-5.78(m，1H)，3.35-3.38(m，2H)，2.90-2.98(m，1H)，2.80-2.90(m，1H)，2.25-2.35(m，1H)，1.94-2.05(m，4H)。

OH，NH和NH₂由于與(yu)MeOH的化學交(jiao)換而不可見。

實施例(li)102：3-(4-氨基(ji)(ji)-1-{1-[3-(吡啶-2-基(ji)(ji))吲嗪-2-基(ji)(ji)]乙基(ji)(ji)}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基(ji)(ji))丙-2-炔-1-醇

將3-碘-1-{1-[3-(吡啶-2-基)吲嗪-2-基]乙基}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺W2(0.060g，0.125mmol)，炔丙醇(0.036mL，0.625mmol)，CuI(8.3mg，0.044mmol)和二乙基胺(0.13mL，1.25mmol)在DMF(0.5mL)中的混合物脫氣，然后添加Pd(PPh₃)₂Cl₂(0.015g，0.021mmol)并將反應在室溫下攪拌2h。將混合物用EtOAc稀釋并通過C鹽墊過濾；將濾液用水和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。將粗品通過快速色譜法在11g Biotage硅膠-NH SNAP柱上純化(DCM至DCM:MeOH 90:10)。在SCX(1g)柱上進一步純化，用1M氨的MeOH溶液洗脫，得到標題化合物(9.7mg)。MS/ESI⁺410.3[MH]⁺，Rt 0.67min(方(fang)法A)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 8.71-8.75(m，1H)，8.64(d，1H)，8.15(s，1H)，7.93(td，1H)，7.72(d，1H)，7.51(d，1H)，7.34-7.39(m，1H)，6.79-6.86(m，1H)，6.57-6.66(m，2H)，6.44(q，1H)，6.00-8.00(m，2H)，5.45(t，1H)，4.40(d，2H)，1.87(d，3H)。

實(shi)施(shi)例103：5-(4-氨基(ji)-1-{1-[3-(吡啶-2-基(ji))吲嗪-2-基(ji)]乙基(ji)}-1H-吡唑(zuo)并[3,4-d]嘧啶-3-基(ji))-1,3-噻唑(zuo)-2-胺

在0℃下向N-[5-(4-氨基-1-{1-[3-(吡啶-2-基)吲嗪-2-基]乙基}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-1,3-噻唑-2-基]氨基甲酸叔丁基酯Y(0.060g，0.108mmol)在DCM(2mL)中的溶液中，緩慢添加TFA(0.050mL，0.650mmol)，讓后將反應在室溫下攪拌3h。添加額外的TFA(0.648mmol)并將反應混合物在室溫下攪拌過夜。在減壓下除去揮發物并將粗品通過反相快速色譜在12g Biotage C18 SNAP柱上純化(H₂O+0.1％甲酸:乙腈+0.1％甲酸＝95:5至70:30)，得到標題化合物(0.014g)。MS/ESI⁺454.3[MH]⁺，Rt 0.59min(方法A)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 8.72-8.76(m，1H,)8.64(d，1H)，8.15(s，1H)，7.94(td，1H)，7.75(d，1H)，7.49(d，1H)，7.35-7.40(m，1H)，7.29(s，1H)，7.27(br.s，2H)，6.99(br.s.，2H)，6.78-6.85(m，1H)，6.65(s，1H)，6.57-6.63(m，1H)，6.42(q，1H)，1.88(d，3H)。

實施例(li)117：3-(4-氨基(ji)(ji)(ji)-1-{1-[3-(5-{[雙(shuang)(2-羥基(ji)(ji)(ji)乙(yi)基(ji)(ji)(ji))氨基(ji)(ji)(ji)]甲基(ji)(ji)(ji)}吡啶(ding)-2-基(ji)(ji)(ji))吲嗪-2-基(ji)(ji)(ji)]乙(yi)基(ji)(ji)(ji)}-1H-吡唑(zuo)并[3,4-d]嘧啶(ding)-3-基(ji)(ji)(ji))-5-氟苯酚

將粗3-碘-1-[1-(3-{5-[(2,2,3,3,11,11,12,12-八甲基-4,10-二氧雜-7-氮雜-3,11-二硅雜十三烷-7-基)甲基]吡啶-2-基}吲嗪-2-基)乙基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺W32(0.214)，(3-氟-5-羥基苯基)硼酸(0.044g，0.285mmol)和Pd(PPh₃)₄(0.015g，0.013mmol)在DME(9.3ml)中的混合物，EtOH(1.7mL)和飽和Na₂CO₃水溶液(3.5ml)在80℃下加熱3h。將混合物分配在水和DCM之間并將水相用DCM萃取；將合并的有機層用鹽水洗滌并用硫酸鈉干燥并將溶劑在減壓下除去。將殘余物溶于1M的HCl水溶液在EtOH中的溶液(從37％HCl水溶液的EtOH溶液制備)(3.5mL)并將混合物在室溫下攪拌3h。在減壓下除去揮發物并將粗品溶于MeOH，裝入SCX柱(1g)，用MeOH洗滌，然后用1M NH₃的MeOH溶液洗脫。將堿性級分蒸發并將殘余物通過快速色譜法在硅膠柱上純化(DCM至DCM:MeOH＝85:15)，得到標題化合物，為黃色固體(0.040g)。MS/ESI⁺583.3[MH]⁺，Rt 0.62min(方法A)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 10.18(s，1H)，8.65-8.68(m，1H)，8.60(d，1H)，8.17(s，1H)，7.87(dd，1H),7.70(d，1H)，7.46-7.50(m，1H)，6.90-6.93(m，1H)，6.83-6.89(m，1H)，6.76-6.82(m，1H)，6.64-6.69(m，2H)，6.55-6.61(m，1H)，6.49(q，1H)，6.20-7.30(m，2H)，4.43(t，2H)，3.76(s，2H)，3.46-3.56(m，4H)，2.60(t，4H)，1.90(d，3H)。

實施(shi)例124：3-(4-氨基(ji)-1-{1-[3-(吡啶(ding)-2-基(ji))-1-(三氟甲基(ji))吲嗪-2-基(ji)]乙(yi)基(ji)}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(ding)-3-基(ji))-5-氟苯酚

步驟1：3-{3-[(叔丁基(ji)(ji)二甲(jia)(jia)基(ji)(ji)甲(jia)(jia)硅烷基(ji)(ji))氧基(ji)(ji)]-5-氟(fu)苯(ben)基(ji)(ji)}-1-{1-[3-(吡(bi)啶(ding)-2-基(ji)(ji))-1-(三(san)氟(fu)甲(jia)(jia)基(ji)(ji))吲嗪-2-基(ji)(ji)]乙基(ji)(ji)}-1H-吡(bi)唑并(bing)[3,4-d]嘧啶(ding)-4-胺124a

向1-[3-(吡啶-2-基)-1-(三氟甲基)吲嗪-2-基]乙-1-醇M41(0.065g，0.21mmol)，3-{3-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-5-氟苯基}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺AA7(0.091g，0.25mmol)和PPh3(0.072g，0.27mmol)在干THF(3mL)中的混合物中，逐滴添加DIAD(0.049ml，0.25mmol)在THF(1mL)中的溶液并將反應在室溫下攪拌1h。將溶劑除去并將粗品通過快速色譜法在Biotage硅膠柱上純化(DCM至DCM:MeOH＝95:5)，得到標題化合物，(0.100g)，將其未經任何額外的純化而使用。MS/ESI⁺648.4[MH]⁺，Rt 1.56(方法A)。

步驟(zou)2：3-(4-氨基-1-{1-[3-(吡啶(ding)-2-基)-1-(三氟甲(jia)基)吲嗪-2-基]乙基}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(ding)-3-基)-5-氟苯酚124

向粗3-{3-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-5-氟苯基}-1-{1-[3-(吡啶-2-基)-1-(三氟甲基)吲嗪-2-基]乙基}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺124a(0.100g)在THF(1.7ml)中的溶液中，添加氟化四丁基銨1M在THF中(0.23ml，0.23mmol)的溶液并將所得混合物在室溫下攪拌30分鐘，然后用DCM稀釋并用NH₄Cl飽和水溶液淬滅。分離各相，將有機層用硫酸鈉干燥、過濾并濃縮。將粗品通過快速色譜法在Biotage硅膠柱上純化(DCM至DCM:MeOH＝98:3)。將所得產物通過制備型TLC進一步純化(DCM:MeOH＝95:5)，得到標題化合物(4.5mg)。MS/ESI⁺534.3[MH]⁺，Rt 1.00(方法A)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 10.23(br.s.，1H)，8.58-8.61(m，1H)，8.12(s，1H)，7.74-7.83(m，2H)，7.64-7.69(m，1H)，7.47-7.51(m，1H)，7.29-7.34(m，1H)，7.13-7.18(m，1H)，6.73-6.81(m，2H)，6.67-6.72(m，1H)，6.64(dt，1H)，6.31(q，1H)，6.00-7.73(m，2H)，1.91(d，3H)。

實施(shi)例143：3-(4-氨基(ji)(ji)-1-{1-[3-({9-甲基(ji)(ji)-3,9-二氮雜(za)螺(luo)[5.5]十一烷-3-基(ji)(ji)}甲基(ji)(ji))吲嗪(qin)-2-基(ji)(ji)]乙基(ji)(ji)}-1H-吡(bi)唑并[3,4-d]嘧(mi)啶-3-基(ji)(ji))-5-氟(fu)苯酚

步驟(zou)1：9-[(2-{1-[4-氨基(ji)(ji)(ji)(ji)-3-(3-氟-5-羥基(ji)(ji)(ji)(ji)苯基(ji)(ji)(ji)(ji))-1H-吡唑(zuo)并[3,4-d]嘧啶-1-基(ji)(ji)(ji)(ji)]乙基(ji)(ji)(ji)(ji)}吲嗪-3-基(ji)(ji)(ji)(ji))甲基(ji)(ji)(ji)(ji)]-3,9-二氮雜(za)螺[5.5]十一烷-3-甲酸叔丁基(ji)(ji)(ji)(ji)酯(zhi)143a

與實施例85類似地制備，從粗9-{[2-(1-{4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}乙基)吲嗪-3-基]甲基}-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸叔丁基酯W56(0.370g)，(3-氟-5-羥基苯基)硼酸(0.129g，0.828mmol)和Pd(PPh₃)₄(0.032g，0.028mmol)在DME(18ml)中的混合物，EtOH(3mL)和飽和Na₂CO₃水溶液(5.5ml)起始，在80℃下加熱過夜；后處理之后，將粗品通過快速色譜法在Biotage硅膠-NH SNAP柱上純化(DCM至DCM:MeOH＝95:5)，得到標題化合物(0.017g，0.026mmol)。MS/ESI⁺655.5[MH]⁺，Rt 1.46min(方法J)。

步驟2：3-(4-氨基(ji)-1-{1-[3-({9-甲(jia)基(ji)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基(ji)}甲(jia)基(ji))吲嗪-2-基(ji)]乙基(ji)}-1H-吡唑(zuo)并[3,4-d]嘧啶-3-基(ji))-5-氟苯酚143

在氮氣下將9-[(2-{1-[4-氨基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]乙基}吲嗪-3-基)甲基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸叔丁基酯143a(17mg，0.026mmol)和1M LiAlH₄的THF溶液(0.156mL，0.156mmol)在干THF(8mL)中的混合物在65℃下攪拌2h。將反應冷卻至0℃，添加硫酸鈉十水合物并將混合物在室溫下攪拌0.5h，然后將固體過濾掉并將濾液蒸發。將所得粗品通過色譜法在硅膠-NH柱上純化(DCM至DCM:MeOH＝90:10)，得到標題化合物，為白色固體(5mg)。MS/ESI⁺569.6[MH]⁺，Rt 1.09min(方法J)。

¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δppm 10.20(br.s.，1H)，8.29(s，1H)，8.08(d，1H)，7.39(d，1H)，6.75-6.87(m，2H)，6.60-6.71(m，3H)，6.55(t，1H)，6.36(q，1H)，6.85(br.s，2H)，3.82(d，1H)，3.67(d，1H)，2.12-2.22(m，4H)，2.09(s，3H)，1.90(d，3H)，1.85-2.03(m，4H)，1.10-1.29(m，8H)。

實施例144：3-(4-氨(an)基-1-{1-[3-({7-甲基-2,7-二氮(dan)雜螺[3.5]壬(ren)-2-基}甲基)吲嗪-2-基]乙基}-1H-吡(bi)唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-5-氟(fu)苯酚

步驟1：2-[(2-{1-[4-氨基(ji)(ji)-3-(3-氟-5-羥基(ji)(ji)苯(ben)基(ji)(ji))-1H-吡(bi)唑并[3,4-d]嘧啶-1-基(ji)(ji)]乙基(ji)(ji)}吲(yin)嗪-3-基(ji)(ji))甲基(ji)(ji)]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁基(ji)(ji)酯144a

與實施例85類似地制備，從粗2-{[2-(1-{4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}乙基)吲嗪-3-基]甲基}-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁基酯W57(0.056g)，(3-氟-5-羥基苯基)硼酸(0.027g，0.174mmol)和Pd(PPh₃)₄(0.010g，0.0087mmol)在DME(4ml)中的混合物，EtOH(0.5mL)和飽和Na₂CO₃水溶液(1.4ml)起始，在80℃下加熱過夜；后處理之后，將粗品通過快速色譜法在Biotage硅膠-NH SNAP柱上純化(DCM至DCM:MeOH＝85:15)，得到標題化合物，為淺棕色固體(0.024g，0.038mmol)。MS/ESI⁺627.6[MH]⁺，Rt 0.77min(方法A)。

步(bu)驟2：3-(4-氨(an)基(ji)-1-{1-[3-({7-甲(jia)基(ji)-2,7-二氮雜螺(luo)[3.5]壬-2-基(ji)}甲(jia)基(ji))吲(yin)嗪-2-基(ji)]乙基(ji)}-1H-吡唑并(bing)[3,4-d]嘧啶-3-基(ji))-5-氟苯酚144

與實施例143步驟2類似地制備，從2-[(2-{1-[4-氨基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]乙基}吲嗪-3-基)甲基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁基酯144a(24mg，0.038mmol)起始，在65℃下加熱過夜并通過快速色譜法在硅膠-NH柱上純化(DCM至DCM:MeOH＝90:10)，得到標題化合物，為白色固體(6mg)。MS/ESI⁺541.5[MH]⁺，Rt 0.88min(方法J)。

¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δppm 10.15(br.s.，1H)，8.30(s，1H)，8.11(d，1H)，7.39(d，1H)，6.85-6.91(m，1H)，6.78-6.83(m，1H)，6.60-6.71(m，3H)，6.51-6.57(m，1H)，6.41(q，1H)，6.32-8.39(m，2H)，3.69-4.07(m，2H)，2.52-2.63(m，4H)，1.80-2.22(m，10H)，1.36-1.51(m，4H)。

實施例145：3-{1-[1-(3-{[(3aR,6aS)-5-甲(jia)基(ji)-八氫(qing)吡咯(ge)并[3,4-c]吡咯(ge)-2-基(ji)]甲(jia)基(ji)}吲嗪-2-基(ji))乙基(ji)]-4-氨基(ji)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基(ji)}-5-氟(fu)苯酚

步驟1：(3aR,6aS)-5-[(2-{1-[4-氨基-3-(3-氟-5-羥基苯(ben)基)-1H-吡(bi)(bi)唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]乙基}吲嗪-3-基)甲(jia)基]-八氫(qing)吡(bi)(bi)咯并[3,4-c]吡(bi)(bi)咯-2-甲(jia)酸叔(shu)丁基酯145a

與實施例85類似地制備，從粗(3aR,6aS)-5-{[2-(1-{4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}乙基)吲嗪-3-基]甲基}-八氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸叔丁基酯W58(0.152g)，(3-氟-5-羥基苯基)硼酸(0.041g，0.266mmol)和Pd(PPh₃)₄(0.014g，0.012mmol)在DME(8.6ml)中的混合物，EtOH(1.6mL)和飽和Na₂CO₃水溶液(3.3ml)起始，在80℃下加熱3h；后處理之后，將粗品通過快速色譜法在Biotage硅膠-NH SNAP柱上純化(DCM至DCM:MeOH＝90:10)，得到標題化合物，為黃色固體(0.032g)。MS/ESI⁺613.3[MH]⁺，Rt 1.23min(方法C)。

步(bu)驟2：3-{1-[1-(3-{[(3aR,6aS)-5-甲(jia)基(ji)(ji)-八氫(qing)吡咯并(bing)[3,4-c]吡咯-2-基(ji)(ji)]甲(jia)基(ji)(ji)}吲嗪-2-基(ji)(ji))乙基(ji)(ji)]-4-氨基(ji)(ji)-1H-吡唑并(bing)[3,4-d]嘧啶-3-基(ji)(ji)}-5-氟苯(ben)酚(fen)145

與實施例143步驟2類似地制備，從(3aR,6aS)-5-[(2-{1-[4-氨基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]乙基}吲嗪-3-基)甲基]-八氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸叔丁基酯145a(18mg，0.029mmol)起始，在65℃下加熱過夜并通過色譜法在硅膠-NH柱上純化(DCM:MeOH＝99:1至90:10)，得到標題化合物，為玻璃體固體(2.8mg)。MS/ESI⁺527.3[MH]⁺，Rt 0.99min(方法C)。

¹H NMR(400MHz，甲醇(chun)-d4)δppm 8.28(s，1H)，8.17(d，1H)，7.34(d，1H)，6.86-6.89(m，1H)，6.80-6.85(m，1H)，6.59-6.71(m，3H)，6.42-6.53(m，2H)，3.84-4.09(m，2H)，2.74-2.88(m，2H)，2.52-2.69(m，2H)，2.28-2.39(m，2H)，2.27(s，3H)，2.18-2.24(m，1H)，1.99(d，3H)，1.96-2.16(m，3H)。

實施例149：3-(4-氨基(ji)-1-{1-[3-(1-{2-[雙(shuang)(2-羥基(ji)乙(yi)(yi)基(ji))氨基(ji)]乙(yi)(yi)基(ji)}-1H-吡唑-3-基(ji))吲嗪(qin)-2-基(ji)]乙(yi)(yi)基(ji)}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基(ji))-5-氟苯酚

與制備實施例117類似地，從3-碘-1-[1-(3-{1-[2-(2,2,3,3,11,11,12,12-八甲基-4,10-二氧雜-7-氮雜-3,11-二硅雜十三烷-7-基)乙基]-1H-吡唑-3-基}吲嗪-2-基)乙基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺W62(0.180g)和(3-氟-5-羥基苯基)硼酸(39.7mg，0.25mmol)起始。后處理之后，將粗品溶于MeOH并裝入SCX柱(10g)，用MeOH洗滌，然后用1M NH₃的甲醇MeOH溶液洗脫。將堿性級分蒸發并將殘余物通過快速色譜法在硅膠柱上純化(DCM至DCM:MeOH＝90:10)，得到標題化合物，為黃色固體(8.7mg)。MS/ESI⁺586.5[MH]⁺，Rt 0.63min(方法A)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 8.69-8.73(m，1H)，8.22(s，1H)，7.97(d，1H)，7.41-7.45(m，1H)，6.94-6.97(m，1H)，6.87-6.92(m，1H)，6.78(d，1H)，6.69-6.75(m，1H)，6.66(dt，1H)，6.56-6.62(m，2H)，6.50(q，1H)，6.46-7.30(m，2H)，4.19-4.43(m，4H)，3.39(t，4H)，2.99(t，2H)，2.60(t，4H)，1.88(d，3H)。

實施例(li)93a(對映異構體1)和

實(shi)施例93b(對(dui)映異構體2)：3-{4-氨基-1-[1-(3-{3-[(二(er)甲基氨基)甲基]苯(ben)(ben)基}吲嗪-2-基)乙基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧(mi)啶-3-基}-5-氟苯(ben)(ben)酚

將在(zai)實(shi)施例93中所描述的外消旋3-{4-氨基(ji)-1-[1-(3-{3-[(二甲(jia)基(ji)氨基(ji))甲(jia)基(ji)]苯基(ji)}吲(yin)嗪-2-基(ji))乙(yi)基(ji)]-1H-吡(bi)唑并(bing)[3,4-d]嘧啶-3-基(ji)}-5-氟苯酚(0.330g)溶于EtOH/MeOH 1/1(140ml)并(bing)通過手性(xing)制備型(xing)液相色譜法進行手性(xing)拆分。條件：柱：Chiralpak AD-H(25x3.0cm)，5μ；流(liu)動相：正己烷(wan)/(乙(yi)醇+0.1％異丙基(ji)胺)85/15％v/v；UV檢測：220nm；流(liu)速：34mL/min；注射：10.8mg。

化合物93a作為第一洗脫對映異構體得到，為淺棕色固體(0.105g)。MS/ESI⁺522.3[MH]⁺，Rt 0.70min(方法A)。手性(xing)HPLC方法K：Rt＝7.3min，100％ee。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 10.16(br.s.，1H)，8.14(s，1H)，7.78-7.83(m，1H)，7.40-7.48(m，2H)，7.28-7.34(m，2H)，7.22(s，1H)，6.88-6.92(m，1H)，6.80-6.87(m，1H)，6.62-6.74(m，3H)，6.54-8.10(m，2H)，6.47-6.53(m，1H)，6.20(q，1H)，3.32-3.40(m，2H)，2.12(s，6H)，1.83(d，3H)。

化合物93b作為第二洗脫對映異構體得到，為淺棕色固體(0.103g)。MS/ESI⁺522.3[MH]⁺，Rt 0.69min(方法(fa)A)。手(shou)性HPLC方法(fa)K：Rt＝10.5min，100％ee。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 10.15(br.s.，1H)，8.14(s，1H)，7.78-7.83(m，1H)，7.40-7.48(m，2H)，7.28-7.34(m，2H)，7.22(s，1H)，6.88-6.92(m，1H)，6.80-6.87(m，1H)，6.62-6.74(m，3H)，6.54-8.10(m，2H)，6.47-6.53(m，1H)，6.20(q，1H)，3.32-3.40(m，2H)，2.12(s，6H)，1.83(d，3H)。

實施例(li)108a(對映異構體1)和

實施例(li)108b(對(dui)映異構體(ti)2)：3-[4-氨基(ji)(ji)(ji)-1-(1-{3-[5-(嗎啉-4-基(ji)(ji)(ji)甲基(ji)(ji)(ji))吡(bi)啶-2-基(ji)(ji)(ji)]吲嗪-2-基(ji)(ji)(ji)}乙基(ji)(ji)(ji))-1H-吡(bi)唑(zuo)并[3,4-d]嘧啶-3-基(ji)(ji)(ji)]-5-氟苯酚

將在(zai)實施例108中所描述(shu)的(de)外消(xiao)旋3-[4-氨(an)基(ji)(ji)(ji)-1-(1-{3-[5-(嗎啉-4-基(ji)(ji)(ji)甲基(ji)(ji)(ji))吡啶-2-基(ji)(ji)(ji)]吲嗪-2-基(ji)(ji)(ji)}乙基(ji)(ji)(ji))-1H-吡唑并(bing)[3,4-d]嘧(mi)啶-3-基(ji)(ji)(ji)]-5-氟苯酚(0.063g)溶于EtOH(8ml)并(bing)通(tong)過手性(xing)(xing)制備型(xing)液相(xiang)(xiang)色(se)譜法進行手性(xing)(xing)拆分。條件：柱：Chiralpak AD-H(25x2cm)，5um；流動相(xiang)(xiang)：正己烷/(乙醇+0.1％異丙基(ji)(ji)(ji)胺)70/30％v/v；UV檢測：220nm；流速：14mL/min；注射(she)：9mg。

化合物108a作為第一洗脫對映異構體得到(23mg)。MS/ESI⁺565.4[MH]⁺，Rt 0.65min(方(fang)法A)。手(shou)性(xing)HPLC方(fang)法L：Rt＝12.8min，100％ee。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 10.18(br.s.，1H)，8.57-8.62(m，2H)，8.17(s，1H)，7.77(dd，1H)，7.68(d，1H)，7.48-7.53(m，1H)，6.86-6.90(m，1H)，6.77-6.86(m，2H)，6.71(s，1H)，6.66(dt，1H)，6.57-6.63(m，1H)，6.52(q，1H)，6.10-7.44(m，2H)，3.59-3.65(m，4H)，3.51-3.59(m，2H)，2.36-2.44(m，4H)，1.92(d，3H)。

化合物108b作為第二洗脫對映異構體得到(19mg)。MS/ESI⁺565.4[MH]⁺，Rt 0.64min(方法(fa)A)。手性(xing)HPLC方法(fa)L：Rt＝16.0min，97.6％ee。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 10.20(br.s.，1H)，8.57-8.62(m，2H)，8.17(s，1H)，7.77(dd，1H)，7.68(d，1H)，7.48-7.53(m，1H)，6.86-6.90(m，1H)，6.77-6.86(m，2H)，6.71(s，1H)，6.66(dt，1H)，6.57-6.63(m，1H)，6.52(q，1H)，6.10-7.44(m，2H)，3.59-3.66(m，4H)，3.51-3.59(m，2H)，2.36-2.45(m，4H)，1.92(d，3H)。

實施(shi)例114a(對映(ying)異構體1)和

實施(shi)例114b(對映異構體2)：3-{4-氨(an)基(ji)(ji)(ji)-1-[1-(3-{5-[(4-甲基(ji)(ji)(ji)哌嗪(qin)-1-基(ji)(ji)(ji))甲基(ji)(ji)(ji)]吡(bi)啶-2-基(ji)(ji)(ji)}吲嗪(qin)-2-基(ji)(ji)(ji))乙基(ji)(ji)(ji)]-1H-吡(bi)唑并[3,4-d]嘧(mi)啶-3-基(ji)(ji)(ji)}-5-氟苯酚

將(jiang)實施例(li)114中(zhong)所描(miao)述的(de)外消旋3-{4-氨基(ji)-1-[1-(3-{5-[(4-甲基(ji)哌嗪-1-基(ji))甲基(ji)]吡啶-2-基(ji)}吲嗪-2-基(ji))乙(yi)基(ji)]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基(ji)}-5-氟苯(ben)酚(fen)(0.266g)溶于10ml乙(yi)醇+4ml正己烷(wan)并通過手性制備型液相(xiang)色(se)譜法進行手性拆分。條件：柱：Chiralpak AD-H(25x2.0cm)，5μm；流(liu)動相(xiang)：正己烷(wan)/(乙(yi)醇+0.1％異丙(bing)基(ji)胺(an))80/20％v/v；UV檢測：220nm；流(liu)速：18mL/min；注射：28.5mg。

化合物114a作為第一洗脫對映異構體得到，黃色固體(0.091g)。MS/ESI⁺578.4[MH]⁺，Rt 0.64min(方法(fa)A)。手(shou)性HPLC方法(fa)M：Rt＝8.8min，100％ee。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 10.18(br.s.，1H)，8.54-8.60(m，2H)，8.15(s，1H)，7.72(dd，1H)，7.64(d，1H)，7.47-7.51(m，1H)，6.86-6.89(m，1H)，6.76-6.84(m，2H)，6.69(s，1H)，6.64(dt，1H)，6.55-6.60(m，1H)，6.51(q，1H)，6.10-7.30(m，2H)，3.48-3.58(m，2H)，2.22-2.49(m，8H)，2.16(s，3H)，1.90(d，3H)。

化合物114b作為第二洗脫對映異構體得到，黃色固體(0.091g)。MS/ESI⁺578.4[MH]⁺，Rt 0.64min(方(fang)法(fa)A)。手性HPLC方(fang)法(fa)M：Rt＝15.3min，100％ee。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 10.17(br.s.，1H)，8.54-8.60(m，2H)，8.15(s，1H)，7.72(dd，1H)，7.64(d，1H)，7.47-7.51(m，1H)，6.86-6.89(m，1H)，6.76-6.84(m，2H)，6.69(s，1H)，6.64(dt，1H)，6.55-6.60(m，1H)，6.51(q，1H)，6.10-7.30(m，2H)，3.48-3.58(m，2H)，2.22-2.49(m，8H)，2.16(s，3H)，1.90(d，3H)。

實(shi)施例117a(對映異構體1)和

實施例(li)117b(對映異構體(ti)2)：3-(4-氨基-1-{1-[3-(5-{[雙(2-羥基乙基)氨基]甲(jia)基}吡啶(ding)-2-基)吲(yin)嗪-2-基]乙基}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(ding)-3-基)-5-氟苯酚

將實(shi)施例117中所描(miao)述(shu)的外消(xiao)旋3-(4-氨基(ji)(ji)-1-{1-[3-(5-{[雙(2-羥基(ji)(ji)乙基(ji)(ji))氨基(ji)(ji)]甲(jia)基(ji)(ji)}吡啶-2-基(ji)(ji))吲嗪-2-基(ji)(ji)]乙基(ji)(ji)}-1H-吡唑并(bing)[3,4-d]嘧啶-3-基(ji)(ji))-5-氟苯酚(0.030g)溶于3ml(乙醇(chun)/正己烷(wan)1/1)并(bing)通過手性(xing)制備型液相(xiang)色(se)譜法進行手性(xing)拆(chai)分。條件：柱：Chiralpak AD-H(25x2.0cm)，5μm；流動(dong)相(xiang)：正己烷(wan)/(乙醇(chun)/甲(jia)醇(chun)1/1+0.1％異丙基(ji)(ji)胺(an))75/25％v/v；UV檢(jian)測：220nm；流速：17mL/min；注(zhu)射：8mg。

化合物117a作為第一洗脫對映異構體得到(0.012g)。MS/ESI⁺583.4[MH]⁺，Rt 0.60min(方(fang)(fang)法A)。手性HPLC方(fang)(fang)法N：Rt＝5.3min，100％ee。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 9.75-10.50(m，1H)，8.65-8.68(m，1H)，8.58-8.62(m，1H)，8.17(s，1H)，7.87(dd，1H)，7.70(d，1H)，7.46-7.50(m，1H)，6.88-6.91(m，1H)，6.76-6.86(m，2H)，6.62-6.68(m，2H)，6.55-6.61(m，1H)，6.49(q，1H)，6.20-7.30(m，2H)，4.45(br.s.，2H)，3.76(s，2H)，3.51(t，4H)，2.60(t，4H)，1.90(d，3H)。

化合物117b作為第二洗脫對映異構體得到(0.012g)。MS/ESI⁺583.4[MH]⁺，Rt 0.60min(方法A)。手性HPLC方法N：Rt＝7.7min，100％ee。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 10.17(s，1H)，8.65-8.68(m，1H)，8.58-8.62(m，1H)，8.17(s，1H)，7.87(dd，1H)，7.70(d，1H)，7.46-7.50(m，1H)，6.90-6.93(m，1H)，6.84-6.89(m，1H)，6.76-6.82(m，1H)，6.64-6.69(m，2H)，6.55-6.61(m，1H)，6.49(q，1H)，6.20-7.30(m，2H)，4.43(t，2H)，3.76(s，2H)，3.47-3.55(m，4H)，2.60(t，4H)，1.90(d，3H)。

實施例(li)121a(對映異構體1)和

實施例121b(對映異構體2)：4-(2-{1-[4-氨基(ji)(ji)-3-(3-氟-5-羥基(ji)(ji)苯(ben)基(ji)(ji))-1H-吡唑并(bing)[3,4-d]嘧啶-1-基(ji)(ji)]乙基(ji)(ji)}吲嗪(qin)-3-基(ji)(ji))-1-[2-(嗎啉(lin)-4-基(ji)(ji))乙基(ji)(ji)]-1,2-二(er)氫吡啶-2-酮

將(jiang)實(shi)施例121中所描述(shu)的外消旋4-(2-{1-[4-氨基(ji)(ji)(ji)(ji)-3-(3-氟(fu)-5-羥基(ji)(ji)(ji)(ji)苯(ben)基(ji)(ji)(ji)(ji))-1H-吡唑并(bing)[3,4-d]嘧啶-1-基(ji)(ji)(ji)(ji)]乙基(ji)(ji)(ji)(ji)}吲嗪-3-基(ji)(ji)(ji)(ji))-1-[2-(嗎啉-4-基(ji)(ji)(ji)(ji))乙基(ji)(ji)(ji)(ji)]-1,2-二氫吡啶-2-酮(tong)(0.225g)溶(rong)于50ml(乙醇/正己烷1/1)并(bing)通過手性(xing)制備型液相(xiang)色譜法進行手性(xing)拆分。條件：柱：Chiralpak IC(25x2.0cm)，5μm；流動(dong)相(xiang)：正己烷/(乙醇+0.1％異丙基(ji)(ji)(ji)(ji)胺)75/25％v/v；UV檢測：220nm；流速：19mL/min；注(zhu)射(she)：22mg。

化合物121a作為第一洗脫對映異構體得到(0.074g)。MS/ESI⁺595.4[MH]⁺，Rt 0.67min(方(fang)法J)。手性(xing)HPLC方(fang)法O：Rt＝14.9min，98％ee。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 10.17(br.s.，1H)，8.16(s，1H)，8.02-8.06(m，1H)，7.73(d，1H)，7.45-7.50(m，1H)，6.89-6.92(m，1H)，6.84-6.89(m，1H)，6.75-6.81(m，1H)，6.63-6.71(m，2H)，6.57-6.63(m，1H)，6.42-6.46(m，1H)，6.29-6.37(m，2H)，6.00-7.40(m，2H)，3.98-4.05(m，2H)，3.54-3.62(m，4H)，2.55-2.61(m，2H)，2.43-2.50(m，4H)，1.89(d，3H)。

化合物121b作為第二洗脫對映異構體得到(0.076g)。MS/ESI⁺595.4[MH]⁺，Rt 0.64min(方法J)。手(shou)性HPLC方法O：Rt＝17.9min，98％ee。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 10.19(br.s.，1H)，8.16(s，1H)，8.02-8.06(m，1H)，7.73(d，1H)，7.45-7.50(m，1H)，6.89-6.92(m，1H)，6.84-6.89(m，1H)，6.75-6.81(m，1H)，6.63-6.71(m，2H)，6.57-6.63(m，1H)，6.42-6.46(m，1H)，6.29-6.37(m，2H)，6.00-7.40(m，2H)，3.98-4.06(m，2H)，3.54-3.62(m，4H)，2.55-2.62(m，2H)，2.43-2.50(m，4H)，1.89(d，3H)。

實施例127a(對(dui)映異構(gou)體(ti)1)和

實(shi)施例127b(對映異構體2)：2-{1-[4-氨(an)基(ji)(ji)-3-(3-氟-5-羥基(ji)(ji)苯基(ji)(ji))-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基(ji)(ji)]乙基(ji)(ji)}-3-{3-[(二甲基(ji)(ji)氨(an)基(ji)(ji))甲基(ji)(ji)]苯基(ji)(ji)}吲嗪-1-甲腈

將實施(shi)例127中所描述的外消旋2-{1-[4-氨(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)-3-(3-氟-5-羥基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)苯基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji))-1H-吡唑并(bing)[3,4-d]嘧(mi)啶(ding)-1-基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)]乙(yi)(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)}-3-{3-[(二甲(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji))甲(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)]苯基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)}吲(yin)嗪-1-甲(jia)腈(0.146g)溶(rong)于7ml乙(yi)(yi)醇/正(zheng)己烷1/1并(bing)通(tong)過手性制備型液相(xiang)色譜(pu)法(fa)進行(xing)手性拆分。條件：柱：Chiralpak AD-H(25x2.0cm)，5μm；流動相(xiang)：正(zheng)己烷/(乙(yi)(yi)醇+0.1％異丙基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)胺)75/25％v/v；UV檢測：220nm；流速：17mL/min；注射(she)：10.4mg。

化合物127a作為第一洗脫對映異構體得到(53.7mg)。MS/ESI⁺547.4[MH]⁺，Rt 0.64min(方(fang)法A)。手性HPLC方(fang)法P：Rt＝5.7min，100％ee。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 10.19(br.s.，1H)，8.12(s，1H)，7.89(d，1H)，7.67(d，1H)，7.43-7.49(m，1H)，7.37-7.42(m，1H)，7.27-7.33(m，1H)，7.17-7.26(m，2H)，6.84-6.92(m，3H)，6.64(dt，1H)，6.17(q，1H)，6.10-7.80(m，2H)，3.30-3.40(m，2H)，2.10(s，6H)，1.93(d，3H)。

化合物127b作為第二洗脫對映異構體得到(52.8mg)。MS/ESI⁺547.3[MH]⁺，Rt 0.64min(方法A)。手性HPLC方法P：Rt＝7.5min，99.6％ee。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 10.19(br.s.，1H)，8.12(s，1H)，7.89(d，1H)，7.67(d，1H)，7.43-7.49(m，1H)，7.37-7.42(m，1H)，7.27-7.33(m，1H)，7.17-7.26(m，2H)，6.84-6.92(m，3H)，6.64(dt，1H)，6.17(q，1H)，6.10-7.80(m，2H)，3.30-3.40(m，2H)，2.10(s，6H)，1.93(d，3H)。

實施例133a(對映異構體1)和

實(shi)施例133b(對映異構體2)：4-(2-{1-[4-氨基(ji)(ji)-3-(3-氟-5-羥基(ji)(ji)苯基(ji)(ji))-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(ding)-1-基(ji)(ji)]乙基(ji)(ji)}吲嗪-3-基(ji)(ji))-1-[2-(二(er)甲基(ji)(ji)氨基(ji)(ji))乙基(ji)(ji)]-1,2-二(er)氫吡啶(ding)-2-酮

將實施例133中(zhong)所(suo)描述的(de)外消旋4-(2-{1-[4-氨(an)基(ji)(ji)-3-(3-氟-5-羥基(ji)(ji)苯基(ji)(ji))-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(ding)-1-基(ji)(ji)]乙基(ji)(ji)}吲(yin)嗪-3-基(ji)(ji))-1-[2-(二(er)甲基(ji)(ji)氨(an)基(ji)(ji))乙基(ji)(ji)]-1,2-二(er)氫吡啶(ding)-2-酮(55.0mg)溶(rong)于(yu)11ml乙醇并通過(guo)手(shou)性制備型液相色譜法進行(xing)手(shou)性拆分。條件：柱：Chiralpak IC(25x2.0cm)，5μ；流動(dong)相：正己烷(wan)/(乙醇+0.1％異丙基(ji)(ji)胺(an))70/30％v/v；UV檢測：220nm；流速(su)：15mL/min；注射：5mg。

化合物133a作為第一洗脫對映異構體得到(17.3mg)。MS/ESI⁺553.5[MH]⁺，Rt 0.63min(方(fang)法A)。手性HPLC方(fang)法Q：Rt＝7.7min，100％ee。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 10.17(br.s.，1H)，8.16(s，1H)，8.04(d，1H)，7.72(d，1H)，7.45-7.49(m，1H)，6.90-6.92(m，1H)，6.84-6.89(m，1H)，6.75-6.81(m，1H)，6.63-6.70(m，2H)，6.57-6.62(m，1H)，6.45(d，1H)，6.28-6.36(m，2H)，6.00-7.40(m，2H)，3.99(t，2H)，2.51-2.55(m，2H)，2.22(s，6H)，1.89(d，3H)。

化合物133b作為第二洗脫對映異構體得到(19.7mg)。MS/ESI⁺553.5[MH]⁺，Rt 0.63min(方(fang)法A)。手性HPLC方(fang)法Q：Rt＝8.9min，96.8％ee。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 10.19(br.s.，1H)，8.16(s，1H)，8.04(d，1H)，7.72(d，1H)，7.45-7.49(m，1H)，6.90-6.92(m，1H)，6.84-6.89(m，1H)，6.75-6.81(m，1H)，6.63-6.70(m，2H)，6.57-6.62(m，1H)，6.45(d，1H)，6.28-6.36(m，2H)，6.00-7.40(m，2H)，3.99(t，2H)，2.51-2.55(m，2H)，2.22(s，6H)，1.89(d，3H)。

本發明(ming)化(hua)合物的藥理(li)學活性

PI3K酶(mei)抑(yi)制(zhi)活性在無細胞測定中的體外(wai)測定

人重組蛋白PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kγ和PI3Kδ購自Millipore Ltd(Billerica，MA)。將化合物以0.5mM溶于DMSO，使用ADP-Glo^TM激(ji)酶測定法(Promega，Madison WI)，根據制造(zao)商(shang)的說明(ming)，在不同濃度下測試其對PI3Ks的活(huo)性(xing)。

簡言之，激酶反應在384-孔白色平板(Greiner Bio-One GmbH，Frickenhausen)上進行。給每個孔載入0.1μl測試化合物和2.5μl 2x反應緩沖液(40mM Tris pH7.5、0.5mM EGTA、0.5mM Na₃VO₄、5mMβ-甘油磷(lin)酸(suan)、0.1mg/ml BSA、1mM DTT)，其包含50μM PI和(he)PS底物(L-α-磷(lin)脂(zhi)酰肌醇鈉鹽和(he)L-α-磷(lin)脂(zhi)酰-L-絲氨酸(suan)，Sigma-Aldrich，St.Louis MO)和(he)PI3K重(zhong)組蛋白(bai)(PI3Kγ0.25ng/μl、PI3Kδ1ng/μl、PI3Kα0.125ng/μl、PI3Kβ1ng/μl)。

通過向每個孔中添加2.5μl 2x ATP溶液啟動反應(終濃度：PI3KγATP 30μM；PI3KδATP 80μM；PI3KαATP 50μM；PI3KβATP 100μM)，在室溫溫育60min。隨后，將每個激酶反應體系與5μl ADP-Glo^TM試劑一起溫(wen)育(yu)40min，從(cong)而(er)能夠(gou)耗盡未消耗的(de)ATP。然后(hou)向每個孔中加入(ru)激酶(mei)檢測(ce)試劑(10μl)，以(yi)便(bian)將ADP轉(zhuan)化成(cheng)(cheng)ATP，并且允(yun)許使用熒光(guang)素(su)酶(mei)/熒光(guang)素(su)反應測(ce)定(ding)(ding)新合成(cheng)(cheng)的(de)ATP。60min溫(wen)育(yu)后(hou)，使用Wallac 多標記讀出器(qi)(PerkinElmer，Waltham MA)測(ce)定(ding)(ding)發光(guang)信號(hao)。

使用應用于Microsoft Excel(Microsoft，Redmont，WA)的(de)(de)XLfit(IDBS，Guilford，UK)中的(de)(de)4-參數邏輯(ji)模型進行曲線擬合和IC50計(ji)算。

根據(ju)本發(fa)明的代表(biao)性(xing)化合(he)物(wu)顯示IC50<1μM，一些甚至低(di)于10nM，特(te)別是在上文所述(shu)的PI3Kδ抑制測定(ding)中。

各化合物的結果如下表1中所示。

表1：PI3K酶抑制活性在無細胞測定中的體外(wai)測定結果

其中化合物(wu)根據在(zai)其對PI3K-α、-β、-γ和-δ的抑制活(huo)性方(fang)面的效(xiao)能分類如下：

+++：IC50<10nM

++：IC50在(zai)10-1000nM范圍內

+：IC50>1000nM