專利名稱：肉桂油在制備5α-還原酶抑制劑藥物中的用途的制作方法
技術領域：
本發明提供了肉桂油的新用途，具體地，是在制備5a-還原酶抑制劑藥物中的用 途。
背景技術：
5a-還原酶抑制劑是一類重要的治療良性前列腺增生、男性禿頂、女性多毛等癥 狀的藥物。5a-還原酶抑制劑是近年來上市的新型治療前列腺增生藥物。5a-還原酶廣 泛存在于前列腺以及其它組織和器官中，它是睪酮轉變為雙氫睪酮的催化酶，而睪酮和雙 氫睪酮各有不同的作用，5a-還原酶抑制劑能阻止睪酮轉變為雙氫睪酮，從而抑制前列腺 體的增生。目前該類藥物主要有非那雄胺、愛普列特等。近年來，小劑量5a-還原酶抑制 劑還用于男性型脫發的治療。男性型脫發又稱雄激素源性脫發，脂溢性脫發，早禿等。在脫 發中有95%以上屬男性脫發。其發病原因尚未完全明確，現在醫學研究認為遺傳因素和雙 氫睪酮是導致男性型脫發的主要因素。患有男性型脫發的男士中，頭皮毛囊中雙氫睪酮激 素濃度很高，毛囊受其剌激后逐漸萎縮。頭發即出現生長期縮短和頭發變稀疏、脫落，而雙 氫睪酮是睪酮通過5 a -還原酶轉化而成的。5 a -還原酶抑制劑能有效地抑制5 a -還原 酶，減少體內雙氫睪酮的濃度，從而有效防治脫發。(張倫，5a-還原酶抑制劑研究進展及 市場狀況，《中國制藥信息》，2005年21巻2期) 肉桂為樟科常綠喬木植物肉桂Cinnamom咖cassia Presl的樹皮。主產于廣東、廣 西、海南、云南等地。多于秋季剝取，刮去栓皮、陰干。肉桂功效補火助陽，散寒止痛，溫經 通脈。肉桂中含有揮發油，稱桂皮油或肉桂油。油中主要成分為桂皮醛、乙酸桂皮酯、乙酸苯 丙酯等。此外，尚含粘液質、鞣質等。桂皮油、桂皮醛、肉桂酸鈉具有鎮靜、鎮痛、解熱、抗驚 厥等作用。桂皮油對胃粘膜有緩和的剌激作用，并通過剌激嗅覺反射性地促進胃機能，能促 進腸運動，使消化道分泌增加、增強消化機能、排除消化道積氣、緩解胃腸痙攣性疼痛。桂皮 油可引起子宮充血。桂皮油對革蘭氏陽性及陰性菌有抑制作用。申請號200710063201.6， 發明名稱以桂枝(或肉桂)為原料制作用于治療BPH的植物藥，本發明公開一組以桂枝 (或肉桂)為原料制作的可用于抑制前列腺肥大緩解排尿障礙的植物制劑及其制法。可將 這組植物制劑制作為抑制和預防前列腺肥大及緩解排尿障礙的藥物、營養劑和食品。該申 請公開了桂枝油有抑制腺體增生的作用。

發明內容
本發明的技術方案是提供了肉桂油的新用途，具體地，是在制備5 a -還原酶抑制 劑藥物中的用途。本發明還提供了一種5 a -還原酶抑制作用的藥物組合物。
本發明提供了肉桂油在制備5 a -還原酶抑制劑藥物中的用途。
其中，所述的藥物是治療前列腺增生的藥物。 其中，所述的肉桂油中含有桂皮醛30.00% _99.00%，進一步優選地，所述的肉桂 油中含有桂皮醛的重量百分含量為83. 56%。
3
其中，所述的肉桂油的制備方法如下 a、將肉桂粉碎，加水浸泡，再加入15% NaCl溶液為助劑，加熱至沸騰狀態，水蒸汽 蒸餾； b、將蒸出的肉桂油-水乳化液移入離心機中，離心分離；即得肉桂油。 本發明還提供了一種抑制5a-還原酶的藥物組合物，它是由有效量的肉桂油為
活性成分，加入藥學上可接受的輔料或輔助性成分制備而成的藥劑。 其中，所述的肉桂油的制備方法如下 a、將肉桂粉碎，加水浸泡，再加入15% NaCl溶液為助劑，加熱至沸騰狀態，水蒸汽 蒸餾； b、將蒸出的肉桂油-水乳化液移入離心機中，離心分離；即得肉桂油。
本發明還提供了所述的藥物組合物在制備5a-還原酶抑制劑藥物中用途。
其中，所述的藥物是治療前列腺增生的藥物。 本發明肉桂油用于抑制5 a -還原酶，能使前列腺腺體縮小，可迅速解除前列腺增 生的梗阻癥狀，還可治療脂溢性脫發，藥效明確，且質量可控，安全，為臨床提供了一種新的 選擇。 顯然，根據本發明的上述內容，按照本領域的普通技術知識和慣用手段，在不脫離
本發明上述基本技術思想前提下，還可以做出其它多種形式的修改、替換或變更。 以下通過實施例形式的具體實施方式
，對本發明的上述內容再作進一步的詳細說
明。但不應將此理解為本發明上述主題的范圍僅限于以下的實例。凡基于本發明上述內容
所實現的技術均屬于本發明的范圍。


圖1本發明肉桂油HPLC圖譜
具體實施例方式
實施例1本發明肉桂油的制備 將肉桂粉碎后，稱取500g置于2000ml燒瓶中，加入3倍水浸泡60min，再加入15% NaCl溶液為助劑，加熱使體系保持沸騰狀態。將蒸出的肉桂油-水乳化液移入離心機中， 4000r/min離心分離。排去上層的水，即得肉桂油的體積數。肉桂揮發油得率為2. 13%。經 HPLC檢測，肉桂醛含量為83. 56%。其HPLC譜圖如圖1所示。 除了采用本發明肉桂油提取方法制備以外，還可以采用超臨界流體(C02)萃取法 (何翠薇，正交試驗優選肉桂中桂皮醛的超臨界流體C02)萃取及GC-MS分析，廣西中醫學院 學報，2007年第10巻第1期)，也可以采用水蒸氣蒸餾法提取肉桂揮發油(李京晶，等，丁香 和肉桂揮發油的提取、主要成分測定及其抗菌活性研究，食品科學，2006年第8期65頁)， 均具有本發明所述的藥效。 以下通過具體藥效學試驗證明本發明的有益效果。 試驗例1本發明肉桂油對5 a -還原酶的抑制作用 1、采用分光光度計法測定肉桂油對5 a -還原酶的抑制作用。 空白對照組(系列濃度的睪丸酮、11型5 a -還原酶、依賴還原輔酶II (NADPH)和tris緩沖液)，陽性對照組(系列濃度非那甾胺、系列濃度的睪丸酮、11型5 a -還原酶、依 賴還原輔酶II (NADPH)和tris緩沖液)，肉桂油組(系列濃度肉桂油、系列濃度的睪丸酮、 II型5 a -還原酶、依賴還原輔酶II (NADPH)和tris緩沖液) 一起作37。C連續孵育，用紫 外光柵分光光度計在340nm處連續測定NADPH的特征吸收波長OD值的時間變化曲線。根 據NADra標準曲線折算出作為酶學反應底物NADPH 10min內的濃度下降速率，扣除空白對 照管的下降速率，測定酶活性。見表l。 表1分光光度計法測定肉桂油對5 a -還原酶的活性
分組1T2T3T4T5T6T7
(umol/L )(0.5)(0.8)(1.2)(1.6)(2.0)(2.4)(2.8)
空白0.0670.0930.1700.2180.3370.4800.820
非那甾胺 (10umol/L)0細0.1270.2050.2950.3850.4880.844
非那甾胺 (24umol/L)0細0.1460.2350.3050,4260.5130.893
肉桂油 (6.25畫1/L)0細0.1990.3200.4440.5100.6110.96O
肉桂油 (15漏1/L)0.0950.2000.3330.4500.4980.6300.981 通過測定NADPH的結果，說明肉桂油對5 a -還原酶的活性有明顯抑制作用。 2、采用DHT試劑盒測定DHT的濃度變化，可以反映5 a -還原酶的活性，同時也反 映藥物對5 a -還原酶的抑制作用。 空白對照組(系列濃度的睪丸酮、11型5 a -還原酶、依賴還原輔酶II (NADPH)和 tris緩沖液)，陽性對照組(系列濃度非那甾胺、系列濃度的睪丸酮、11型5 a -還原酶、依 賴還原輔酶II (NADPH)和tris緩沖液)，肉桂油組(系列濃度肉桂油、系列濃度的睪丸酮、 II型5 a _還原酶、依賴還原輔酶II (NADPH)和tris緩沖液) 一起作37。C孵育30分鐘，采 用DHT試劑盒測定DHT的濃度。見表2。
表2DHT試劑盒測定DHT濃度
分組空白非那甾胺非那甾胺肉桂油肉桂油
(10 umol/L)(24umol/L)(6.25umol/L)(15umol/L)
DHT (umol/L)1.8250.8200.7130.7620.665 通過產物DHT濃度變化，說明肉桂油對5 a -還原酶的活性有明顯抑制作用。
試驗例2本發明肉桂油對前列腺增生的作用
1.實驗材料 1. l實驗動物雄性SD大鼠，初始體重127.46士15. 23g，由四川大學華西醫學實驗 動物中心提供，合格證號046。 1. 2實驗藥物肉桂油，由成都醫學院藥學院提供，使用時用大豆油配制灌胃；丙 酸睪酮注射液，2ml/支，含丙酸睪酮25mg'ml，上海通用藥業股份有限公司生產，批號090202 ;保列治0. 5mg/片，杭州默沙東制藥有限公司生產，批號284979。
2.方法 2. 1劑量設計肉桂油高劑量，相當于2. 25g kg—1生藥量，肉桂油中劑量，相當于 1. 13g kg—1生藥量，肉桂油低劑量，相當于0. 56g kg生藥量。保列治劑量為lmg kg—、
2. 2模型制備參照文獻[徐叔云 藥理實驗方法學[M] 北京人民衛生出版 社，2005 :1553]。取雄性SD大鼠60只，體重127. 46±15. 23g，隨機分成6組，每組10只， 除正常組外，其余各組皮下注射丙酸睪酮5mg kg d，連續30天。灌胃量按1ml kg—1給 藥。其中正常組(生理鹽水1ml kg—、灌胃)；模型組(生理鹽水1ml kg—、灌胃)；陽性 組(非那雄胺lmg kg—、灌胃)；高劑量組(肉桂油48mg kg—、灌胃)；中劑量組(肉桂油 24mg*kg—、灌胃)；低劑量組(肉桂油12mg*kg—、灌胃)；灌胃給藥，1次/d，共30d。第31 天禁食12h，斷頭處死，迅速摘取完整前列腺，電子天平稱重，計算前列腺臟/體重比值。
3.實驗數據以均數±標準差G±s)表示，實驗結果用SPSS 11. 5統計軟件進行 方差分析，以P < 0. 05為差異有統計學意義。各組兩兩比較采用最小差異LSD方法，結果 見表3。 表3肉桂油對大鼠前列腺濕重和指數的影響
組別 劑量(mg/kg) 例數 體重g 前列腺濕重mg 前列腺指數mg/g
正常組 10 262.25±34.07 0.281士0.039A # 1.078±0.1365A #
模型組 5 10 249.3±38.92 0.720±0.0831 * △ 2.919土0.294 * △
陽性組 1 10 229.9±30.73 0.502±0.078 * # 2.206±0.360 * #
高劑量組 48 10 263.1±39.20 0.478士.142 * # 1.890±0.779 * #※
中劑量組 24 10 248.38±43.01 0.531±.075 * # 2.178±0.327 * #
低劑量組 12 10 237,20±44.31 0.549±0.106 * # 2.395±0.644 * # 注與正常組比較:* :P < 0. 01 ;
與模型組比較# :P < 0. 01 ;
與陽性藥比較△ :P < 0. 01 ;
與低劑量比較※P < 0. 01 ;
4.結果 連續給藥30天后，各組與模型組大鼠前列腺濕重比較，除低劑量組外，差異有統 計學意義(P < 0. 01)，各組均較模型組降低；各組與模型組大鼠前列腺指數比較，差異有統 計學意義(P〈0.01)，各組均較模型組降低。陽性藥組與肉桂油各劑量組在前列腺濕重及 指數方面比較，差異無統計學意義(P > 0. 05)。肉桂油大劑量組與肉桂油低劑量組在前列 腺指數方面比較，差異有統計學意義(P<0.01)。說明肉桂油對丙酸睪丸酮所致大鼠前列 腺增生有明顯的抑制作用，與陽性藥比較無統計學差異。肉桂油抑制前列腺增生呈劑量依 賴關系。 實施例3本發明肉桂油治療脂溢性脫發臨床觀察及其對血清二氫睪酮測定 [OO53] 1.病例選擇入選標準20 45歲脂溢性脫發患者，Norwood/Hamilton分級I11 V級，均有頭頂部脫發。排除標準具有高血壓(連續3個時點的血壓超過140/90mmHg)或 有心臟、肝臟、腎、內分泌、心理疾病病史的患者；頭皮有脂溢性皮炎，銀屑病或頭皮感染的 患者；在前6個月內接受此項研究內的藥物，生發劑及可能干擾毛發生長的藥物(抗高血壓 藥物，系統性使用皮質類固醇，細胞毒制劑，抗癲癇藥物，支氣管和血管擴張藥物)的患者。
2. —般情況 61例患者按就診先后隨機分為兩組。肉桂油軟膠囊組31例，男26例，女5例。年 齡20 45歲，平均(31.29±7. 22)歲，病程平均(1. 65±0. 95)年。非那雄胺組31例，男 25例，女5例。年齡21 45歲，平均(30. 20±6. 79)歲，病程平均(1.63±1.06)年。兩組 在性別、年齡、病程等方面均無統計學差異。
3.治療方法 將患者隨機分為肉桂油軟膠囊組(每粒含桂皮醛5mg)，每次1粒，每日2次。非那 雄胺組(杭州默沙公司生產)，每次lmg，每日l次。連用6個月。治療前后照片比較。同 時采用酶聯免疫吸附試驗(ELISA法)測定治療前后患者血液二氫睪酮。
4.療效判斷標準參考《中藥新藥臨床研究指導原則》 (1)臨床痊愈毛發停止脫落，脫發全部長出，其分布密度、粗細、色澤與健發區相 同，皮脂分泌恢復正常。 (2)顯效毛發停止脫落，脫法再生達70%以上，其密度、粗細及色澤均接近健發 區，皮脂分泌明顯減少。 (3)有效毛發停止脫落，脫發再生達30%以上。包括毳毛及白發長出。
(4)無效脫發再生不足30%或加重。 5.療效結果比較見表1，2。 表1臨床療效比較
痊愈顯效有效無效
肉桂油組 (N=31)15 (48.4%)8 (25.8%)4 (12.9%)4 (12.9%)
非那雄胺組 (N=30)13 (43.30/o)7 (23.3%)7 (23.3%)3 (10.0%)
x21.154
P0.764 注兩種治療方法臨床療效比較無統計學差異(P > 0. 05)。 表2血清.二氫睪酮比較
組別治療時間例數血清二氫睪酮
肉桂油組治療前 治療后31 31353.78±34.31 213.23±55.13
非那雄胺組治療前 治療后30 30356.99±40.42 206.37±53.49 注兩組間比較無統計學差異(P > 0. 05);兩組治療前后比較有統計學差異(P < 0. 01)。
7
綜上所述，本發明肉桂油用于抑制5 a -還原酶，能使前列腺腺體縮小，可迅速解 除前列腺增生的梗阻癥狀，還可治療脂溢性脫發，藥效明確，且質量可控，安全，為臨床提供 了一種新的選擇。
權利要求
肉桂油在制備5α-還原酶抑制劑藥物中的用途。
2. 根據權利要求1所述的用途，其特征在于所述的藥物是治療前列腺增生的藥物。
3. 根據權利要求1所述的用途，其特征在于所述的藥物是治療脂溢性脫發的藥物。
4. 根據權利要求l-3任意一項所述的用途，其特征在于所述的肉桂油中含有桂皮醛 30. 00% -99. 00%。
5. 根據權利要求4所述的用途，其特征在于所述的肉桂油中含有桂皮醛的重量百分 含量為83. 56%。
6. 根據權利要求l-5任意一項所述的用途，其特征在于所述的肉桂油的制備方法如下a、 將肉桂粉碎，加水浸泡，再加入15% NaCl溶液為助劑，加熱至沸騰狀態，水蒸汽蒸餾；b、 將蒸出的肉桂油-水乳化液移入離心機中，離心分離，即得肉桂油。
7. —種抑制5 a -還原酶的藥物組合物，它是由有效量的肉桂油為活性成分，加入藥學 上可接受的輔料或輔助性成分制備而成的藥劑。
8. 根據權利要求7所述的藥物組合物，其特征在于所述的肉桂油的制備方法如下a、 將肉桂粉碎，加水浸泡，再加入15% NaCl溶液為助劑，加熱至沸騰狀態，水蒸汽蒸餾；b、 將蒸出的肉桂油-水乳化液移入離心機中，離心分離，即得肉桂油。
9. 權利要求7或8所述的藥物組合物在制備5 a -還原酶抑制劑藥物中用途。
10. 根據權利要求9所述的用途，其特征在于所述的藥物是治療前列腺增生或脂溢性 脫發的藥物。
全文摘要
本發明提供了肉桂油在制備5α-還原酶抑制劑藥物中的用途。本發明還提供了一種5α-還原酶抑制作用的藥物組合物。本發明肉桂油用于5α-還原酶抑制劑，藥效明確，可控性強，為臨床提供了一種新的選擇。
文檔編號A61K36/54GK101744885SQ201010100520
公開日2010年6月23日 申請日期2010年1月25日 優先權日2010年1月25日
發明者劉冬戀, 廖昌軍, 馬松濤 申請人:成都醫學院