布魯頓酪氨酸激酶的抑制劑的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及一種具有布魯頓酪氨酸激酶抑制活性的化合物，及其在醫藥領域中的 應用。
【背景技術】
[0002] 蛋白酪氨酸激酶(protein tyrosine kinase，PTK)能催化多種底物蛋白質酪氨酸 殘基磷酸化，在細胞生長、增殖、分化中具有重要的調控作用。異常的激酶活性與人類的許 多疾病，包括癌癥，自身免疫疾病和炎性疾病有關。由于蛋白質激酶屬于細胞信號傳導的關 鍵調節劑，因此它們可以作為調節細胞功能的小分子激酶抑制劑的靶標，用于藥物設計。
[0003] 通過B細胞受體(BCR)的信號傳導可以控制一系列B細胞應答，包括增殖和分化到 成熟的抗體生成細胞。BCR是B細胞活性的關鍵調節點，異常的信號傳導會導致B細胞失調的 增殖和病原性自身抗體的形成，而引起多種自身免疫疾病和/或炎性疾病。布魯頓酪氨酸激 酶（Br uton ' s tyrosine kinase, Btk)是非受體酪氨酸激酶Tec家族的一員（Vetrie， D.etal.The gene involved in X-Iinked agammaglobulinaemia is a member of the src family of proteintyrosine kinases.Nature 1993,361,226-233. )DBtk在除了T淋 巴細胞、自然殺傷細胞和漿細胞之外的所有造血細胞類型，如B細胞、肥大細胞和巨噬細胞 中都有表達（Smith，C. I.eatl .Expression of Bruton's agammaglobulinemia tyrosine kinase gene,BTK, is selectively down-regulated in T lymphocytes and plasma cells. J. Immuno I. 1994,152,557-565. ) dtk 在連接細胞表面B 細胞受體（B-ce 11 rec印t〇r，BCR)刺激至下游細胞內應答的B細胞信號傳導途徑中扮演至關重要的角色。
[0004] Btk不僅參與屬于獲得性免疫系統的B淋巴細胞介導的信號通路，在巨噬細胞中的 Toll樣受體(Toll like receptor，TLR)介導的信號通路，細胞因子受體介導的TNF-a產生， 在肥大細胞中的免疫球蛋白E受體(FcERI)信號傳導，B-譜系淋巴樣細胞中抑制Fas/APO-1 細胞凋亡的信號傳導以及膠原刺激的血小板聚集中也起到重要作用(細胞凋亡的信號傳導 以及膠原刺激的血小板聚集（Jeffries，C.A.eaal.Bruton's Tyrosine Kinase Is a Tol1/InterIeukin-1 Receptor Domain-binding Protein That Participates in Nuclear FactorKB Activation by Toll-like Receptor 4,J.Biol.Chem.2003,278: 26258-26264；Horwood,N.J.eaal. Bruton J s tyrosine kinase is required for lipopoIysaccharide-induced tumor necrosis factor a production,J.Exp.Med.2003, 197:1603-1611；Iwaki,S.etal.Btk Plays a Crucial Role in the Amplification of FcRI-mediated Mast Cell Activation by Kit，J.Biol.Chem.2005,280(48):40261-40270;Vassilev，A.etal·Bruton's Tyrosine Kinase as an Inhibitor of the Fas/ CD95 Death-inducing Signaling Complex,J.Biol.Chem.1999,274(3):1646-1656；Quek, L.S.etal.A role for Bruton's tyrosine kinase(Btk)in platelet activation by collagen，Curr .Biol .1998,8(20):1137-1140) .Btk的缺乏已經顯示可以阻斷BCR信號傳 導，因此Btk的抑制可以作為阻斷B細胞介導的疾病過程的有效治療方法。

【發明內容】

[0005] 本發明的目的是提供一種具有布魯頓酪氨酸激酶抑制活性的化合物。
[0006] 本發明描述的化合物是包括具有下述通式（I)中任意一個結構化合物，及其藥學 上可接受的鹽，
[0008] 其中：
[0009] L選自 CH2、0、NR3或S(0)x，其中 X是0，1 或2;
[0010] 其中R3是H或取代或未取代的C1-C5烷基。
[0011] Ar1，Ar2選自任意取代或未取代的芳基、或任意取代或未取代的雜芳基；
[0012] Zi 選自 N或 CR4;
[0013] 其中R4選自^鹵素，取代或未取代的C1-C5烷基，取代或未取代的C 1-C8雜烷基，氰 基，C(O) (C1-Cd^ShC(O)O(C1-CdjIS)t3
[0014] Y選自取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C1-C8雜烷基、取代或未取代的 C3-C1Q環烷基、取代或未取代的C2-C1Q雜環烷基，取代或未取代的C 1-C5烷基(C3-C1Q)環烷基。
[0015] Z2 選自 N或 CR5;
[0016] 其中R5選自H，鹵素，取代或未取代的C1-C8烷基，取代或未取代的C 1-C8雜烷基，羥 基。
[0017] W選自取代或未取代的C1-C5烷基、取代或未取代的C1-C5雜烷基，C(O) (Co-C3)烷基， OC(O) ,N(R6)C(O)，C(0)S，C(S)N(R6)，C(R7)=N，C2-C4烯基。
[0018] 其中R6選自H，取代或未取代的&-(：8烷基，取代或未取代的C 3-Ciq環烷基;R7選自H， NH2，NH(C1-C8烷基），NH( C3-C7環烷基）。
[0019] X選自以0)、0(：(0)、冊3(：(0)、(：(3)、3(0)2、03(0) 2、順33(0)2;其中1?3選自!1，取代或未 取代的C 1-C5烷基。
[0020] RdPR2獨立地選自H，鹵素，取代或未取代的C1-C8烷基，取代或未取代的C 1-C8雜烷 基，取代或未取代的C3-C6環烷基、取代或未取代的C 2-C6雜環烷基，取代或未取代的芳基，取 代或未取代的雜芳基，C1-C 4烷基(芳基）、C1-C4烷基(雜芳基），C1-C 4烷基(C3-C7環烷基），C1-C4烷基(C2-C 7雜環烷基）。
[0021] 在任意的和所有的實施方式中，取代基可以選自所列出的供選擇項目的子集合。 例如，在一些實施方式中，21是1
[0022]在一些實施方式中，L是0。在進一步的實施方式中，21是1^兒是0。
[0023]在一些實施方式中，An，Ar2是取代或未取代的芳基。在進一步的一些實施方式中， 八^是苯基，Ar2是取代或未取代的苯基。在再進一步的一些實施方式中，An，Ar2均是苯基。 [0024]在一些實施方式中，21是1六。，Ar2是取代或未取代的芳基。在進一步的一些實施 方式中，Z^N，Ar^苯基，Ar 2是取代或未取代的苯基。在再進一步的一些實施方式中， N，An，Ar2均是苯基。
[0025] 在一些實施方式中，21是化L是0; An，Ar2是取代或未取代的芳基。在進一步的一些 實施方式中，21是化1^是04^是苯基，Ar2是取代或未取代的苯基。在再進一步的一些實施方 式中，Z^N; L是0; Ar1，Ar2均是苯基。
[0026] 在一些實施方式中，RjPR2獨立選自H，甲基，CH2N(CH3) 2t3在進一步的一些實施方式 中，Rd，中的一個為CH2N(CH3)2,另一個為H。在進一步的另外一些實施方式中，Rd，均為 H0
[0027] 在一些實施方式中，Z^N5RjPR2獨立選自H，甲基，CH2N(CH 3)2t3在進一步的一些實 施方式中，Z^N5RjPR2中的一個為CH2N(CH3) 2,另一個為H。在進一步的另外一些實施方式 中，Z^N ,RjPR2 均為H。
[0028] 在一些實施方式中，Z^N; L是0; RjPR2獨立選自H，甲基，CH2N(CH3 )2。在進一步的 一些實施方式中，Z^N;L是O5RjPR2中的一個為CH2N(CH 3)2,另一個為H。在進一步的另外一 些實施方式中，21是1^兒是0，RjPR 2均為H。
[0029] 在一些實施方式中，六^是苯基，Ar2是取代或未取代的苯基，RjPR2獨立選自H、甲 基、CH2N(CH3)2t3在進一步的一些實施方式中，Ar1、Ar 2均是苯基，RjPR2中的一個為CH2N (CH3)2,另一個為H。在進一步的另外一些實施方式中，An、Ar2均是苯基，RjPR 2均為H。
[0030] 在一些實施方式中，21是化六^是苯基，Ar2是取代或未取代的苯基;RjPR2獨立選自 H、甲基、CH2N(CH3)2t3在進一步的一些實施方式中，Z^N;An，Ar 2均是苯基;RjPR2中的一個 為CH2N( CH3) 2，另一個為H。在進一步的另外一些實施方式中，Z^N; Ar1，Ar2均是苯基;RdPR2 均為H。
[0031] 在一些實施方式中，21是化1^是〇4^是苯基，Ar2是取代或未取代的苯基;RjPR 2獨 立選自H、甲基、CH2N(CH3)2t3在進一步的一些實施方式中，Z^N;L是0;An，Ar 2均是苯基;R! 和辦中的一個為CH2N(CH3) 2,另一個為Η。在進一步的另外一些實施方式中，Z^N;L是0;Αη， Ar2均是苯基;RjPR2均為Η。
[0032] 在一些實施方式中，An，Ar2均是苯基;RjPR2中的一個為CH2N(CH 3)2,另一個為Η; Y 是&-(：3烷基;Z2是N或CH;X是C(0)、0C(0)和％(0);1是&-(： 3烷基。在進一步的實施方式中，Z1 是N，Ar1，Ar2均是苯基;RjPR2中的一個為CH2N( CH3) 2，另一個為H; ￥是&-(：3烷基;Z2是N或CH; X是C(0)、0C(0)和％(0);1是(：1-(：3烷基。在進一步的另外一些實施方式中，2 1是11^是0;八^， Ar2均是苯基;RjPR2中的一個為CH2N( CH3) 2，另一個為H; ￥是&-(：3烷基;Z2是N或CH; X是C (0)、 OC(O)和NC(O);W是Ci-C3烷基。
[0033] 在一些實施方式中，Ar1，Ar2均是苯基;RjPR2中的一個為CH 2N(CH3)2,另一個為H; Y 是&-(：3烷基;Z2是N或CH;X是C(O)或％(0);1是(： 1-(：3烷基。在進一步的實施方式中4^八〇 均是苯基;Ri和R2中的一個為CH2N(CH 3)2,另一個為烷基;Z2是CH;X是NC(O) ;W是 C1-C2烷基。在進一步的另外一些實施方式中，An，Ar2均是苯基；RjPR 2中的一個為CH2N (CH3) 2，另一個為H; ￥是&-(：3烷基;Z2是N; X是C (0); W是C2-C3烷基。
[0034] 在一些實施方式中，Z^N;An，Ar2均是苯基;RjPR2中的一個為CH2N(CH 3)2,另一個 為出￥是&-(：3烷基;Z2是N或CH;X是C(O)或NC(O) ;1是&-(：3烷基。在進一步的實施方式中，Z1 是N; Ar1，Ar2均是苯基;RjPR2中的一個為CH2N( CH3) 2，另一個為H; ￥是&-(：2烷基;Z2是CH; X是 NC(O) ;1是&-(：2烷基。在進一步的另外一些實施方式中，Z^N;An，Ar2均是苯基;RjPR 2中 的一個為CH2N(CH3) 2，另一個為H; ￥是&-(：3烷基;Z2是N; X是C(0); W是C2-C3烷基。
[0035] 在一些實施方式中，Z^N;L是0;An，Ar2均是苯基;RjPR2中的一個為CH 2N(CH3)2, 另一個為出￥是&-(：3烷基;Z^N或CH;X是C(O)或％(0);1是&-(：3烷基。在進一步的實施方式 中，Z^N;L是0;An，Ar 2均是苯基;RjPR2中的一個為CH2N(CH3) 2,另一個為出￥是&-(：2烷基； Z2是CH;X是NC(O) 烷基。在進一步的另外一些實施方式中，Z^N;L是0;An，Ar2均 是苯基也和R2中的一個為CH2N(CH3)2,另一個為烷基;Z 2是N;X是C(O)5W^C2-C3 烷基。
[0036]在本發明的一個優選實施方案中，至少一種通式(Ia)表示的化合物，
[0038]其中：
[0039] Y選自取代或未取代的C1-C5烷基。
[0040] Z2 選自 N或 CR5;
[0041 ] 其中R5選自H，鹵素，C1-C3烷基，C1-C 3雜烷基，羥基。
[0042] W選自取代或未取代的C1-C5烷基、取代或未取代的&_(：5雜烷基，C(O) (Co-C3)烷基， OC(O) ,N(R6)C(O)，C(0)S，C(S)N(R6)，C(R7)=N，C2-C4烯基。
[0043] 其中R6選自H，取代或未取代的(^_(：3烷基，取代或未取代的C3-C 6環烷基;R7選自H， NH2，NH(C1-C3烷基），NH( C3-C6環烷基）。
[0044] X選自以0)、0以0)、冊3(：(0)、(：(3)、3(0)2、03(0) 2、順33(0)2;其中1?3選自!1，取代或未 取代的C 1-C3烷基。
[0045] 在一些實施方式中，X選自以0)、0以0)、冊3(：(0)、(：(3)、3(0)2、03(0) 2、置33(0)2，其 中R3選自H、甲基、乙基、丙基、異丙基。在進一步的實施方式中，X選