專利名稱：具有醛糖還原酶抑制活性的4－氧代－1(4h)－喹啉羧酸類化合物、組合物及其制備方法
技術領域：
本發明涉及具有醛糖還原酶抑制活性的通式I、II的4-氧代-1(4H)-喹啉羧酸類化合物及其衍生物、互變異構體、可藥用的鹽、可藥用的溶劑化物以及含有它們的可藥用的組合物及其制備方法，以及這些化合物在藥物中的用途。本發明還涉及制備上述化合物及其衍生物、類似物、互變異構體、可藥用的鹽、可藥用的溶劑化物以及含有它們的可藥用的組合物的方法。
背景技術：
糖尿病是一種多病因的代謝疾病，特點是慢性高血糖，伴隨因胰島素分泌作用的缺陷引起的糖、脂肪和蛋白質代謝紊亂。
糖尿病本身的治療可以通過控制患者體內血糖的水平得到很好的治療。然而，在長期治療糖尿病的過程中病人往往會發生一些所謂的長期并發癥，即糖尿病并發癥。
目前普遍認為糖尿病并發癥的成因與多元醇代謝通路活性亢進使山梨醇的體內蓄積有關[Drug of the Future 1998，23(5)521-529]。
當血糖濃度維持在正常的生理水平時，醛糖還原酶(AldoseReductase，AR)并不被激活。在高血糖的生理狀況，己糖激酶被飽和，這使多元醇通路被激活，山梨醇生成增加的同時山梨醇脫氫酶的活性并沒有隨醛糖還原酶的活性增加而成比例增加，山梨醇又因自身極性因素影響使之不易通過細胞膜，所以在細胞內造成了蓄積。
大量動物實驗和臨床研究已表明，醛糖還原酶抑制劑可以有效改善糖尿病患者多元醇代謝通路異常，從而達到預防和治療糖尿病并發癥的目的。

發明內容
本發明的目的在于提供一種通式I、II表示的新化合物，其具有抑制醛糖還原酶的作用和治療糖尿病綜合癥(包括糖尿病心腦血管病變、糖尿病腎病、糖尿病神經病變、糖尿病視網膜病變等)的用途。
本發明的另一目的在于提供通式I、II表示的4-氧代-1(4H)-喹啉羧酸類化合物，及其衍生物、互變異構體、可藥用的鹽、可藥用的溶劑化物以及含有它們的可藥用的組合物及其方法。本發明同時提供了如上物質的混合物于適當的載體、溶劑、稀釋劑以及制備這類化合物通常使用的其他介質組合的藥物組合物。
本發明提供的化合物通式如下 其中k為0-4的整數；各R1獨立為氫原子、取代或未取代的直鏈或支鏈的(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C3-C7)環烷基、(C3-C7)環烯基、(C1-C6)烷氧基、環(C3-C7)烷氧基、芳基、芳基氧、芳烷基、芳烷氧基、雜環基、雜芳基、雜環基烷基、雜芳烷基、雜芳基氧、雜芳烷氧基、雜環基烷基氧、酰基、酰基氧、酰胺基、一烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、烷氧基羰基、芳基氧羰基、芳烷氧基羰基、雜環烷氧基羰基、雜芳基氧羰基、雜芳烷氧基羰基、羥基、羥基烷基、氨基烷基、一烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、烷氧基烷基、芳基氧烷基、芳烷氧基烷基、烷氧基羰基氨基、芳基氧羰基氨基、芳烷基氧羰基氨基、鹵素、全鹵化烷基、硝基、氰基、亞甲二氧基；X為氧原子、或硫原子或CH2基團；n為0-3的整數；Y為CH2、CH2CH2或CH2CH2CH2或CH＝CHCH2；Z為CH、CHCH2或CHCH＝CH；m為0-5的整數；
各R2獨立為氫原子、取代或未取代的直鏈或支鏈的(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C3-C7)環烷基、(C3-C7)環烯基、(C1-C6)烷氧基、環(C3-C7)烷氧基、芳基、芳基氧、芳烷基、芳烷氧基、雜環基、雜芳基、雜環基烷基、雜芳烷基、雜芳基氧、雜芳烷氧基、雜環基烷基氧、鹵素、亞甲二氧基、酰基、酰基氧、酰胺基、一烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、烷氧基羰基、芳基氧羰基、芳烷氧基羰基、雜環烷氧基羰基、雜芳基氧羰基、雜芳烷氧基羰基、羥基、羥基烷基、氨基烷基、一烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、烷氧基烷基、芳基氧烷基、芳烷氧基烷基、烷氧基羰基氨基、芳基氧羰基氨基、芳烷基氧羰基氨基、鹵素、全鹵化烷基、硝基、氰基、羥基；C環為脂肪環、雜環、芳環、芳雜環。
該發明還包括如上定義的式I和II化合物的制備方法，任選形成所獲得的式I和II化合物的藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
作為本發明的藥用鹽定義如下，但并不限于此羧酸部分的鹽，如堿金屬鹽如Li、Na和K鹽；堿土金屬鹽如Ca和Mg鹽；有機堿鹽，如賴氨酸、精氨酸、胍、二乙醇胺、膽堿、氨丁三醇等等；銨或取代的銨鹽和鋁鹽。鹽可以是酸加成鹽，其包括但不限于硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、高氯酸鹽、硼酸鹽、氫鹵化物、醋酸鹽、酒石酸鹽、馬來酸鹽、檸檬酸鹽、琥珀酸鹽、棕櫚酸鹽、甲磺酸鹽、苯甲酸鹽、水楊酸鹽、苯磺酸鹽、抗壞血酸鹽、甘油磷酸鹽、酮戊二酸鹽等等。可藥用的溶劑化物可以是水合物，或含有其他結晶溶劑如醇。
通式I和II化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，它們選自2-[6-甲基-3-(4-甲氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，2-[6-甲基-3-苯基甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，2-[6-甲基-3-(4-氯苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，2-[6-甲基-3-(4-氟苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，2-[6-甲基-3-(2，3，4-三甲氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，2-[6-甲基-3-(3，4-亞甲二氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，2-[6-甲基-3-(2-甲氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，2-[6-甲基-3-(3-甲氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，2-[6-甲基-3-(4-甲基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，2-[6-甲基-3-(2-氯苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，2-[6-甲基-3-(呋喃-2-基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，2-[6-甲基-3-(4-乙氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，2-[6-甲基-3-(2-乙氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，2-[6-甲基-3-(4-溴苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，2-[6-甲基-3-(3-羥基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，2-[6-甲基-3-(3，5-二甲氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，2-[6-甲基-3-(2，3-二氯苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，2-[6-甲基-3-(5-甲氧基-2-溴-3，4-亞甲二氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，2-[6-甲基-3-(2-甲氧基-5-溴-3，4-亞甲二氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，2-[6-甲基-3-(3-甲基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，2-[6-甲基-3-(3，5-二甲基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，2-[6-甲基-3-(4-羥基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，2-[6-甲氧基-3-(4-甲氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，2-(6-甲氧基-3-苯基甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基)乙酸，2-[6-甲氧基-3-(4-氯苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，2-[6-甲氧基-3-(4-氟苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，2-[6-甲氧基-3-(2，3，4-三甲氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，2-[6-甲氧基-3-(3，4-亞甲二氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，2-[6-甲氧基-3-(2-氯苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，2-[6-甲氧基-3-(2-甲氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，2-[6-甲氧基-3-(3-甲氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，2-[6-甲氧基-3-(4-甲基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，2-[6-甲氧基-3-(3-羥基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，2-[6-甲氧基-3-(呋喃-2-基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，2-[6-甲氧基-3-(4-乙氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，2-[6-甲氧基-3-(2-乙氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，2-[6-甲氧基-3-(3，5-二甲氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，2-[6-甲氧基-3-(2，3-二氯苯基)甲基-4-氧代-1，4-二氫-1(4H)-喹啉基]乙酸，2-[6-氯-3-(4-甲氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，2-[6-氯-3-(4-氯苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，2-[6-氯-3-(4-氟苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，2-[6-氯-3-(3，4-亞甲二氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，2-[6-氯-3-(3-羥基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，2-[6-氯-3-(2，3，4-三甲氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，2-[6-氯-3-(4-乙氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，2-[6-氯-3-(2-乙氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，2-[6-氯-3-(3-甲氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，2-[6-氯-3-(2-甲氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，2-[6-氯-3-(2-甲氧基-5-溴-3，4-亞甲二氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，2-[6-氯-3-(5-甲氧基-2-溴-3，4-亞甲二氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，2-[6-氯-3-(3，5-二甲氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，2-[6-氯-3-(2，3-二氯苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，2-[6-氯-3-(呋喃-2-基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，
2-[6-氯-3-(3-苯基)丙烯-1-基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，(E)-2-[8-甲基-3-(3-甲基苯基)亞甲基-4-氧代-2，3-二氫-1(4H)-喹啉基]乙酸，(E)-2-[8-甲基-3-(3，5-二甲基苯基)亞甲基-4-氧代-2，3-二氫-1(4H)-喹啉基]乙酸，(E)-2-[8-甲基-3-(2-乙氧基苯基)亞甲基-4-氧代-2，3-二氫-1(4H)-喹啉基]乙酸，(E)-2-[8-甲基-3-(2，3-二甲氧基苯基)亞甲基-4-氧代-2，3-二氫-1(4H)-喹啉基]乙酸，(E)-2-[8-甲基-3-(2，3-二氯苯基)亞甲基-4-氧代-2，3-二氫-1(4H)-喹啉基]乙酸，(E)-2-[8-甲基-3-(3-苯基)亞丙烯基-4-氧代-2，3-二氫-1(4H)-喹啉基]乙酸，(E)-2-[8-甲基-3-(4-甲基苯基)亞甲基-4-氧代-2，3-二氫-1(4H)-喹啉基]乙酸，(E)-2-[8-甲基-3-(3-羥基苯基)亞甲基-4-氧代-2，3-二氫-1(4H)-喹啉基]乙酸，(E)-2-[8-甲基-3-(4-氯苯基)亞甲基-4-氧代-2，3-二氫-1(4H)-喹啉基]乙酸，(E)-2-[8-甲基-3-(呋喃-2-基)亞甲基-4-氧代-2，3-二氫-1(4H)-喹啉基]乙酸，(E)-2-[8-甲基-3-(4-氟苯基)亞甲基-4-氧代-2，3-二氫-1(4H)-喹啉基]乙酸，(E)-2-[8-甲基-3-(3，4-亞甲二氧基苯基)亞甲基-4-氧代-2，3-二氫-1(4H)-喹啉基]乙酸，(E)-2-[8-甲基-3-(4-甲氧基苯基)亞甲基-4-氧代-2，3-二氫-1(4H)-喹啉基]乙酸，(E)-2-[8-甲基-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)亞甲基-4-氧代-2，3-二氫-1(4H)-喹啉基]乙酸，(E)-2-[8-甲基-3-(4-N，N-二甲基苯基)亞甲基-4-氧代-2，3-二氫-1(4H)-喹啉基]乙酸鹽酸鹽，(E)-2-[8-甲基-3-(2-甲氧基苯基)亞甲基-4-氧代-2，3-二氫-1(4H)-喹啉基]乙酸，(E)-2-[8-甲基-3-(2，5-二甲氧基苯基)亞甲基-4-氧代-2，3-二氫-1(4H)-喹啉基]乙酸，(E)-2-[8-甲基-3-(4-乙氧基苯基)亞甲基-4-氧代-2，3-二氫-1(4H)-喹啉基]乙酸，(E)-2-[8-甲基-3-(2，3，4-三甲氧基苯基)亞甲基-4-氧代-2，3-二氫-1(4H)-喹啉基]乙酸，(E)-2-[8-甲基-3-(2，4-二甲氧基苯基)亞甲基-4-氧代-2，3-二氫-1(4H)-喹啉基]乙酸，(E)-2-[8-甲基-3-(2-甲氧基-3，4-二甲氧基苯基)亞甲基-4-氧代-2，3-二氫-1(4H)-喹啉基]乙酸，(E)-2-[8-甲基-3-(2-氯苯基)亞甲基-4-氧代-2，3-二氫-1(4H)-喹啉基]乙酸，(E)-2-(8-甲基-3-苯基)亞甲基-4-氧代-2，3-二氫-1(4H)-喹啉基)乙酸，(E)-2-[8-甲基-3-(3，5-二甲氧基苯基)亞甲基-4-氧代-2，3-二氫-1(4H)-喹啉基]乙酸，2-[8-甲基-3-(3-甲基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，2-[8-甲基-3-(3，5-二甲氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，2-[8-甲基-3-(4-氟苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，2-[8-甲基-3-(4-乙氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，2-[8-甲基-3-(2-甲氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，2-[8-甲基-3-(3-苯丙-1-基)-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，2-[8-甲基-3-(3，4-亞甲二氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，2-[8-甲基-3-(3-丙烯-1-基)-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，2-[8-甲基-3-(2，3-二甲氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，2-[8-甲基-3-(2，3，4-三甲氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，2-[8-甲基-3-(呋喃-2-基)亞甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，2-[8-甲基-3-(2，4-二甲氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，2-[8-甲基-3-(3，5-二甲基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，2-[8-甲基-3-(4-甲基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，2-(8-甲基-3-苯基甲基-4-氧代-1，4-二氫-1(4H)-喹啉基)乙酸，(E)-2-[8-氯-3-(3-甲基苯基)亞甲基-4-氧代-2，3-二氫-1(4H)-喹啉基]乙酸，(E)-2-[8-氯-3-(2-乙氧基苯基)亞甲基-4-氧代-2，3-二氫-1(4H)-喹啉基]乙酸，(E)-2-[8-氯-3-(4-甲基苯基)亞甲基-4-氧代-2，3-二氫-1(4H)-喹啉基]乙酸，(E)-2-[8-氯-3-(4-乙氧基苯基)亞甲基-4-氧代-2，3-二氫-1(4H)-喹啉基]乙酸，(E)-2-[8-氯-3-(2，3，4-三甲氧基苯基)亞甲基-4-氧代-2，3-二氫-1(4H)-喹啉基]乙酸，(E)-2-[8-氯-3-(3-苯基)亞丙烯基-4-氧代-2，3-二氫-1(4H)-喹啉基]乙酸，2-[8-氯-3-(3-甲基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，2-[8-氯-3-(2-乙氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，2-[8-氯-3-(2，3，4-三甲氧基苯基)甲基-4-羥基-1(2H)-喹啉基]乙酸，2-[8-乙氧基-3-(2-氯苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，2-[8-乙氧基-3-(2-甲氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，
2-[8-乙氧基-3-(2，3，4-三甲氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，2-[8-乙氧基-3-(4-甲基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，2-[8-乙氧基-3-(4-氟苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，2-[8-乙氧基-3-(3，4-亞甲二氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，2-[7-甲基-3-(2，3，4-三甲氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，2-[7-甲基-3-(2-甲氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，2-[8-甲氧基-3-(3，4-亞甲二氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，2-[3-(2-甲氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，2-[3-(3，5-二甲氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，2-[3-(3-甲基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，2-[3-(4-乙氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，2-[3-(3-甲氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，2-[3-(3，5-二甲基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，2-[3-(4-氟苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，2-[3-(2-乙氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，2-[3-(2，3，4-三甲氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，2-[3-(4-氯苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，2-[3-(4-溴苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，2-[3-(3，4-亞甲二氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，2-[3-苯基甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，2-[3-(2，3-二氯苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，(E)-2-[6-甲基-3-(4-甲氧基苯基)亞甲基-4-氧代-2，3-二氫-1(4H)-喹啉基]乙酸，(E)-2-[6-甲基-3-(4-乙氧基苯基)亞甲基-4-氧代-2，3-二氫-1(4H)-喹啉基]乙酸，(E)-2-[6-甲基-3-(3-甲氧基苯基)亞甲基-4-氧代-2，3-二氫-1(4H)-喹啉基]乙酸，(E)-2-[6-甲基-3-(2，3，4-三甲氧基苯基)亞甲基-4-氧代-2，3-二氫-1(4H)-喹啉基]乙酸，(E)-2-[6-甲基-3-(3，5-二甲氧基苯基)亞甲基-4-氧代-2，3-二氫-1(4H)-喹啉基]乙酸，(E)-2-[6-甲基-3-(4-溴苯基)亞甲基-4-氧代-2，3-二氫-1(4H)-喹啉基]乙酸，(E)-2-[6-甲基-3-(4-氯苯基)亞甲基-4-氧代-2，3-二氫-1(4H)-喹啉基]乙酸，(E)-2-(6-甲基-3-苯基)亞甲基-4-氧代-2，3-二氫-1(4H)-喹啉基)乙酸，(E)-2-[6-甲基-3-(3，4-亞甲二氧基苯基)亞甲基-4-氧代-2，3-二氫-1(4H)-喹啉基]乙酸，(E)-2-[6-甲基-3-(4-氟苯基)亞甲基-4-氧代-2，3-二氫-1(4H)-喹啉基]乙酸，
(E)-2-[6-甲基-3-(3，5-二甲基苯基)亞甲基-4-氧代-2，3-二氫-1(4H)-喹啉基]乙酸，6-甲基-3-(4-甲氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉甲酸，6-甲基-3-(4-乙氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉甲酸，6-甲基-3-(3，5-二甲氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉甲酸，6-甲基-3-(2，3，4-三甲氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉甲酸，6-甲基-3-(2乙氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉甲酸，6-甲基-3-(3，4-亞甲二氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉甲酸，6-甲基-3-苯基甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉甲酸，6-甲基-3-(3-甲基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉甲酸，6-甲基-3-(3，5-二甲基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉甲酸，6-甲基-3-(4-氟苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉甲酸，6-甲基-3-(4-氯苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉甲酸，6-甲基-3-(4-溴苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉甲酸，6-甲基-3-(2-氯苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉甲酸，6-甲基-3-(3-苯基)丙烯-1-基-4-氧代-1(4H)-喹啉甲酸，6-甲基-3-(2，3-二氯苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉甲酸，6-甲基-3-(呋喃-2-基)-4-氧代-1(4H)-喹啉甲酸，3-[6-甲基-3-(4-甲氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]丙酸，3-[6-甲基-3-(4-乙氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]丙酸，3-[6-甲基-3-(3，5-二甲氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]丙酸，3-[6-甲基-3-(2，3，4-三甲氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]丙酸，3-[6-甲基-3-(2乙氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]丙酸，3-[6-甲基-3-(3，4-亞甲二氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]丙酸，3-[6-甲基-3-苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]丙酸，3-[6-甲基-3-(3-甲基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]丙酸，3-[6-甲基-3-(3，5-二甲基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]丙酸，3-[6-甲基-3-(4-氟苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]丙酸，3-[6-甲基-3-(4-氯苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]丙酸，3-[6-甲基-3-(4-溴苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]丙酸，3-[6-甲基-3-(2-氯苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]丙酸，3-[6-甲基-3-(3-羥基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]丙酸，3-[6-甲基-3-(2，3-二氯苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]丙酸，3-[6-甲基-3-(呋喃-2-基)-4-氧代-1(4H)-喹啉基]丙酸，本發明的另一個方面包括一種藥物組合物，其含有至少一種通式I、II的化合物，以及其衍生物、類似物、互變異構體、多晶型物、可藥用的鹽、可藥用的溶劑合物作為活性成分，以及可藥用的載體、稀釋劑等。
含有本發明化合物的藥物組合物可以通過常規方法制備，例如在Remingtonthe Science and Practice of Pharmacy，19th Ed.，1995中描述。該組合物可以是常規的劑型如膠囊、片劑、粉末、溶液、混懸液、糖漿、氣溶膠、或局部給藥形式。它們可以含有適當的固體或液體載體，或在適當的無菌介質中形成注射溶液或混懸液。該組合物可以含有5-20％、優選0.5-10％重量的活性化合物，余量為可藥用的載體、賦型劑、稀釋劑、溶劑等。
典型的組合物含有式I、II的化合物或其可藥用的鹽，以及可藥用的賦型劑，其可以是載體或稀釋劑，或被載體稀釋，或被包裝到載體中，其可以是膠囊、小袋、紙或其它容器的形式。當載體用作稀釋劑時，它可以是固體、半固體或液體物質，其可以用作活性化合物的載體、賦型劑或介質。該活性化合物可以以在容器例如小袋中的顆粒狀固體的形式被吸收。一些適合的載體為水，鹽溶液，醇，聚乙二醇，聚羥基乙氧基化蓖麻油，花生油，椰攬油，明膠，乳糖，石膏粉，蔗糖，環糊精，直鏈淀粉，硬脂酸鎂(magnesium sterate)，滑石，明膠，瓊脂，果膠，阿拉伯膠，硬脂酸或纖維素的低級烷基醚，硅酸，脂肪酸，脂肪酸胺，脂肪酸甘油單酯和甘油二酯，季成四醇脂肪酸酯，聚氧乙烯，羥基甲基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮。同樣地，載體或稀釋劑可以包括任何本領域已知的緩釋材料，如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯，其單獨使用或與蠟混合。制劑中還可以包括潤濕劑，乳化劑，混懸劑，防腐劑，甜味劑或增香劑。可以通過本領域已知的方法配制本發明的制劑，以提供活性成分給藥患者后的快速、持續或延遲釋放。
該藥物組合物可以是無菌的，并且如果需要可以與輔劑、乳化劑、緩沖劑和(或)著色劑等混合，只要其不與活性化合物反應。
可以以任何途徑給藥，只要其有效地將活性藥物傳送到適當的或所需的活性部位，例如口服，鼻腔，經皮，肺部，或腸胃外給藥，例如直腸、貯庫、皮下、靜脈內、尿道內、肌肉內、鼻內、眼用溶液或油膏，優選通過口服途徑給藥。
如果固體載體用于口服給藥，該制劑可以被壓成片劑，或以粉末或小球形式裝入膠囊中，或者制成錠劑或糖錠。如果使用液體載體，該制劑可以是糖漿劑、乳劑、軟明膠膠囊或無菌注射液，如水性或非水性液體混懸液或溶液。
對于鼻內給藥，該制劑可以含有溶解或混懸于液體載體，尤其是水性載體中的式I、II化合物，作為氣溶膠給藥。該載體可以含有添加劑，包括增溶劑如丙二醇，表面活性劑，吸收促進劑如卵磷脂(磷脂酚膽堿)或環糊精，或防腐劑如對羥基苯甲酸酯類。
對于腸胃外給藥，特別適合的是注射溶液或混懸液，優選活性化合物溶劑于多羥基化蓖麻油中的水性溶液。
具有滑石和/或碳水化合物載體或粘合劑等的片劑、糖衣丸或膠囊特別適合于口服給藥。優選地，片劑、糖衣丸或膠囊的載體包括乳糖、玉米淀粉和/或馬鈴薯淀粉。當可以使用加糖載體時，可以使用糖漿劑或酗劑。
可以通過常規壓片技術制備的典型的片劑可以含有芯
活性化合物(游離化合物或其鹽)5.0mg膠體二氧化硅(KCrOSil) 1.5mg微&纖維素(AVicel) 70.0mg改性纖維素膠(Ac-Di-Sol) 7.5mg硬脂酸鎂適量(ad.)包衣層HPMC大約9.0mg*Mywacett 9-40T 大約0.9mg*酚基化單酸甘油酯用作薄膜包衣的增塑劑通式I、II的化合物或其組合物用于治療和/或預防糖尿病綜合癥(包括糖尿病心腦血管病變、糖尿病腎病、糖尿病神經病變、糖尿病視網膜病變等等)。
通過下面的實施例詳細解釋本發明，這些實施例只是舉例說明，絕不是為了限制本發明的范圍。
具體實施例方式
實施例12-[6-甲基-3-(4-甲氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸的制備按照下列流程1的方法制備標題化合物流程1 (i)3-(4-甲基苯胺基)丙酸的制備將對甲基苯胺16.1g(0.15mol)、丙烯酸乙酯16.5g(0.165mol)和冰醋酸0.5mL加入到250mL圓底瓶中，升溫至回流條件下，攪拌反應15小時。反應完畢后減壓蒸去剩余的丙烯酸乙酯，向反應液中加20％的氫氧化鈉水溶液100mL，升溫至回流條件下攪拌反應30分鐘。反應結束后將反應液冷至室溫，加入等體積水。乙酸乙酯150ml(50mL×3)提取，水相先用濃鹽酸調PH6-7，再用冰乙酸調PH值5左右，水層變渾濁，用乙酸乙酯180ml(60ml×3)萃取，合并有機層，用飽和食鹽水100ml(50ml×2)洗滌，分出有機層用無水硫酸鈉干燥。濾去干燥劑，減壓回收乙酸乙酯充分干燥得黃色固體25.5g，收率95％，m.p.80-81℃。(文獻m.p.82℃)(ii)6-甲基-2，3-二氫-4(1H)-喹啉酮的制備將200g多聚磷酸加入到250mL三頸瓶中，升溫120℃后，攪拌條件下分批加入3-(4-甲基苯胺基)丙酸10g(0.056mol)后，升溫至135℃攪拌反應45分鐘。反應完畢后將反應液倒入200g碎冰中，用飽和氫氧化鉀水溶液調PH值10左右。攪拌下放冷析出黃色固體，抽濾，用石油醚重結晶，干燥得到黃色固體6.9g，收率77％，m.p.83-84℃。(文獻m.p.84-85℃)(iii)2-[6-甲基4-氧代-2，3-二氫-4(1H)-喹啉基]乙酸乙酯的制備將6-甲基-2，3-二氫-4(1H)-喹啉酮10g(0.062mol)、溴乙酸乙酯20.7g(0.124mol)、無水碳酸鉀13g(0.093mol)、無水DMF50mL加入到250mL三頸瓶中，升溫至70℃反應24小時。反應結束后將反應液倒入裝有500mL冷水的錐形瓶中，振搖，析出黃色固體，抽濾，干燥得黃色固體14.4g，收率94％。
(iv)2-[6-甲基-3-(4-甲氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸(化合物1)的制備將0.22g(4mmol)99％的甲醇鈉和10mL無水甲醇加入到100mL圓底瓶中，攪拌條件下加入2-[6-甲基-4-羰基-2，3-二氫-1(4H)-喹啉基]乙酸乙酯1g(4mmol)，攪拌至反應液澄清后，向反應液中加入對甲氧基苯甲醛，室溫反應24小時。反應結束后向反應液中加入5％的氫氧化鈉水溶液30mL，升溫至回流條件下反應15分鐘。反應結束后將反應液冷至室溫，加入等體積水。乙酸乙酯(20mL×3)提取，水相用濃鹽酸調PH值2左右，析出黃色固體，抽濾，得黃色固體，用甲醇重結晶，干燥得淺黃色固體0.9g，收率66.2％，m.p.235-237℃.
IR(cm-1)3437，1725，1615，1533，1513，1348，13201H-NMR(DMSO-d6)δ2.40(s，3H，-CH3)，3.69(s，5H，-OCH3，-CH2)，5.03(s，2H，-CH2COOH)，6.80 (d，2H，3’，5’-2H)，7.18(d，2H，2’，6’-2H)，7.48(d，1H，8-H)，7.51(dd，1H，7-H)，7.88(s，1H，olefinicH)，7.98(s，1H，5-H)，13.26(s，1H，-COOH)按照實施例1描述的方法以相應的取代苯甲醛類似地制備下列化合物2-21(表1)表1


實施例222-[6-甲基-3-(4-羥基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸(化合物22)的制備 將10mL乙硫醇(0.14mol)和1.33g無水三氯化鋁(0.01mol)加入到置于冰鹽浴上的100mL圓底瓶中，攪拌條件下加入4.5g碘化鈉(0.03mol)，反應數分鐘。將2-[6-甲基-3-(4-甲氧基苯基)甲基-4-氧代喹啉基-1(4H)-喹啉基]乙酸3.4g(0.01mol)分批加入到反應液中后，撤去冰鹽浴，室溫反應5小時。反應結束后，向反應液中加入50mL水，再加入20％的氫氧化鈉水溶液調PH10左右，攪拌至固體全熔。乙酸乙酯(30mL×3)提取，水相用濃鹽酸調PH2左右，再用乙酸乙酯(30mL×3)提取，無水硫酸鈉干燥。過濾干燥劑，蒸干溶劑得到黃色固體，用甲醇重結晶，干燥得淺黃色固體0.3g，收率31.1％，m.p.249-250℃.
IR(cm-1)3406，1712，1615，1537，1515，1394，13211H-NMR(DMSO-d6)δ2.40(s，3H，-CH3)，3.62(s，2H，-CH2)，5.03(s，2H，-CH2)，6.63(d，2H，3’，5’-H)，7.05(d，2H，2’，6’-2H)，7.35(d，1H，8-H)，7.50(dd，1H，7-H)，7.84(s，1H，olefinicH)，7.98(s，1H，5-H)，9.09(s，1H，-OH)，13.27(s，1H，-COOH)實施例232-[6-甲氧基-3-(4-甲氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸(化合物23)的制備按照下列流程2的方法制備標題化合物流程2 (i)3-(4-甲氧基苯胺基)丙酸的制備將對甲氧基苯胺18.4g(0.15mol)、丙烯酸乙酯16.5g(0.165mol)和冰醋酸0.5mL加入到250mL圓底瓶中，升溫至回流條件下，攪拌反應15小時。反應完畢后減壓蒸去剩余的丙烯酸乙酯，向反應液中加入20％的氫氧化鈉水溶液100mL，升溫至回流條件下攪拌反應30分鐘。反應結束后將反應液冷至室溫，加入等體積水。乙酸乙酯(50mL×3)提取，水相用冰乙酸調PH值5.2左右，乙酸乙酯(100mL×3)提取，用水(50mL×3)洗滌，無水硫酸鈉干燥。濾去干燥劑，減壓蒸去乙酸乙酯，干燥得黃色固體24g，收率83％。
(ii)6-甲氧基-2，3-二氫-4(1H)-喹啉酮的制備將200g多聚磷酸加入到250mL三頸瓶中，升溫至120℃后，攪拌條件下分批加入3-(4-甲氧基苯胺基)丙酸10g后，升溫至135℃攪拌反應45分鐘。反應完畢后將反應液倒入200g碎冰中，用飽和氫氧化鉀水溶液調PH值10左右。乙酸乙酯(100mL×3)提取，合并有機相，用水(50mL×3)洗滌，無水硫酸鈉干燥。濾去干燥劑，減壓回收乙酸乙酯，干燥得到黃色固體8.1g，收率90％。
(iii)2-[4-羰基-6-甲氧基-2，3-二氫-1(4H)-喹啉基]乙酸乙酯的制備將6-甲氧基-2，3-二氫-4(1H)-喹啉酮10g(0.056mol)、溴乙酸乙酯18.7g(0.112mol)、無水碳酸鉀11.6g(0.084mol)、無水DMF50mL加入到250mL三頸瓶中，升溫至70℃反應24小時。反應結束后將反應液倒入裝有500mL冷水的椎形瓶中，振搖，析出黃色固體，抽濾，干燥得黃色固體12.4g，收率84％。
(iv)2-[6-甲氧基-3-(4-甲氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸(化合物23)的制備將0.21g(3.8mmol)99％的甲醇鈉和10mL無水甲醇加入到100mL圓底瓶中，攪拌條件下加入2-[6-甲基-4-羰基-1(4H)-喹啉基]乙酸乙酯1g(3.8mmol)，攪拌至反應液澄清后，向反應液中加入對甲氧基苯甲醛，室溫反應24小時。反應結束后向反應液中加入5％的氫氧化鈉水溶液30mL，升溫至回流條件下反應15分鐘。反應結束后將反應液冷至室溫，加入等體積水。乙酸乙酯(20mL×3)提取，水相用濃鹽酸調PH值2左右，析出黃色固體，抽濾，得黃色固體，用甲醇重結晶，干燥得淺黃色固體0.98g，收率72.3％，m.p.228-230℃.
IR(cm-1)3428，1721，1614，1533，1511，1366，13241H-NMR(DMSO-d6)δ3.69(s，5H，-OCH3，-CH2)，3.83(s，3H，-OCH3)5.06(s，2H，-CH2COOH)，6.80(d，2H，3’，5’-2H)，7.19(d，2H，2’6’-2H)，7.31(dd，1H，7-H)，7.43(d，1H，8-H)，7.61(d，1H，5-H)，7.90(s，1H，olefinicH)，13.30(s，1H，-COOH)。
按照實施例23描述的方法以相應的取代苯甲醛類似地制備下列化合物24-38(表2)

實施例392-[6-氯-3-(4-甲氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸(化合物39)的制備按照下列流程3的方法制備標題化合物流程3 (i)3-(4-氯苯胺基)丙酸的制備將對氯苯胺19.1g(0.15mol)、丙烯酸乙酯16.5g(0.165mol)和冰醋酸0.5mL加入到250mL圓底瓶中，升溫至回流條件下，攪拌反應24小時。反應完畢后減壓蒸去剩余的丙烯酸乙酯，向反應液中加入20％的氫氧化鈉水溶液100mL，升溫至回流條件下攪拌反應30分鐘。反應結束后將反應液冷至室溫，加入等體積水。乙酸乙酯(50mL×3)提取，水相用冰乙酸調PH值5.2左右，用180ml(60ml×3)萃取，合并有機層，用飽和食鹽水100ml(50ml×2)洗滌，分出有機層用無水硫酸鈉干燥。濾去干燥劑，減壓回收乙酸乙酯充分干燥得黃色固體22.5g，收率75％。
(ii)6-氯-2，3-二氫-4(1H)-喹啉酮的制備將200g多聚磷酸加入到250mL三頸瓶中，升溫至120℃后，攪拌條件下分批加入3-(4-氯苯胺基)丙酸10g后，升溫至135℃攪拌反應45分鐘。反應完畢后將反應液倒入200g碎冰中，用飽和氫氧化鈉水溶液調PH值10左右。乙酸乙酯(100mL×3)提取，合并有機相，用水(50mL×3)洗滌，無水硫酸鈉干燥。濾去干燥劑，減壓蒸去乙酸乙酯，干燥得到黃色固體7.9g，收率87％。
(iii)2-[4-羰基-6-氯-2，3-二氫-1(4H)-喹啉基]乙酸乙酯的制備將6-氯-2，3-二氫-4(1H)-喹啉酮10g(0.055mol)、溴乙酸乙酯36.7g(0.22mol)、無水碳酸鉀15g(0.11mol)、無水DMF50mL加入到250mL三頸瓶中，升溫至85℃反應30小時。反應結束后將反應液倒入裝有500mL冷水的椎形瓶中，石油醚(50mL×3)提取，再用乙酸乙酯(50mL×3)提取，合并乙酸乙酯，無水硫酸鈉干燥。濾去干燥劑，減壓蒸去乙酸乙酯，得到棕黃色油狀物11g，收率78％。
(iv)2-[6-氯-3-(4-甲氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸(化合物39)的制備將0.2g(3.75mmol)99％的甲醇鈉和10mL無水甲醇加入到100mL圓底瓶中，攪拌條件下加入2-[4-羰基-6-氯-2，3-二氫-1(4H)-喹啉基]乙酸乙酯1g(3.75mmol)，攪拌至反應液澄清后，向反應液中加入對甲氧基苯甲醛，室溫反應24小時。反應結束后向反應液中加入5％的氫氧化鈉水溶液30mL，升溫至回流條件下反應15分鐘。反應結束后將反應液冷至室溫，加入等體積水。乙酸乙酯(20mL×3)提取，水相用濃鹽酸調PH值2左右，析出黃色固體，抽濾，得黃色固體，用甲醇重結晶，干燥得淺黃色固體0.4g，收率30.2％，m.p.242-243℃.
IR(cm-1)3426，1716，1627，1538，1511，1393，13141H-NMR(DMSO-d6)3.69(s，5H，-OCH3，-CH2)，5.09(s，2H，-CH2)，6.81(d，2H，3’，5’-2H)，7.18(d，2H，2’，6’-2H)，7.55(d，1H，8-H)，7.73(dd，1H，7-H)，7.99(s，1H，olefinicH)，8.11(d，1H，5-H)按照實施例39描述的方法以相應的取代苯甲醛類似地制備下列化合物40-54(表3)表3

實施例55(E)-2-[8-甲基-3-(3-甲基苯基)亞甲基-4-氧代-2，3-二氫-1(4H)-喹啉基]乙酸的制備按照下列流程4的方法制備標題化合物流程4 (i)3-(2-甲基苯胺基)丙酸乙酯的制備將重蒸的53.5mL(0.5mol)鄰甲基苯胺和59.8mL(0.55mol)丙烯酸乙酯加入到250mL圓底燒瓶中，反應液呈現無色透明液體。加入1.5mL冰醋酸攪拌。油浴升至外溫為160℃回流16小時點板監測(TLC乙醚∶石油醚＝3∶2，Rf0.75)，原料基本反應完畢。反應液呈淡紅色透明。水泵減壓，外浴150℃蒸出丙烯酸乙酯。油泵減壓，736mmHg，油浴190℃棄去108-140℃的前餾分。736mmHg，油浴235℃收集170-180℃的餾分，得產品75g淡黃色油狀物，收率72.5％。
(ii)3-(2-甲基苯胺基)丙酸的制備將75g 3-(2-甲基苯胺基)丙酸乙酯和300mL甲醇加入到1000mL圓底燒瓶中，攪拌成透明淡黃色溶液。攪拌條件下緩慢滴加200mL10％KOH水溶液，40min滴加完畢，反應液顏色變淺，有少量白色固體析出在瓶壁上。室溫條件下攪拌2小時，點板監測(TLC乙酸乙酯∶石油醚∶冰醋酸＝5∶10∶1.5，Rf0.35)，反應完畢。加入400mL水攪拌10min，用200mL乙醚萃取，保留水層。用10％的稀鹽酸調至PH4-4.5，有大量白色固體析出，用500mL乙酸乙酯萃取，飽和食鹽水(50mL×4)洗洗，硫酸鎂干燥，減壓回收乙酸乙酯得白色微紅固體60.0g，用四氫呋喃和石油醚(3∶10)重結晶，得白色純品55.0g，收率86％。
(iii)8-甲基-2，3-二氫喹啉-4(1H)-酮的制備將550gPPA加入到500mL三頸瓶中，機械攪拌升溫至內溫125℃。快速攪拌條件下分批加入55g3-鄰甲基苯氨基丙酸，反應液呈黃色發紅溶液。130℃左右，攪拌點板監測(TLC乙醚∶石油醚＝6∶4)，有在365nm下呈黃綠色熒光生成物，原料在底部254nm下呈紅色熒光，3.5h反應完畢。.將4Kg碎冰加入到10L膠桶中，待反應液溫度降至60℃左右，攪拌條件下倒入碎冰中成黃色溶液。用30％的冷至氫氧化鈉水溶液調至pH10，劇烈放熱冰融化同時有大量黃色固體析出，水溶液溫度約為40℃左右。用1200mL乙酸乙酯萃取，飽和食鹽水(50mL×3)洗滌有機層，硫酸鎂干燥，減壓濃縮得黃色蠟狀固體39.6g，收率80％。
(iv)2-[8-甲基-4-氧代-2，3-二氫-1(4H)-喹啉基]乙酸乙酯的制備將上述不經純化的鄰甲基酮39g加入到250mL圓底燒瓶中，加入未重蒸的108.5mL溴乙酸乙酯和66.8g無水碳酸鉀，回流冷凝管加干燥管，油浴溫度控制在125℃左右，攪拌反應，有氣體和細粉狀溴化鉀生成，點板監測(TLC乙醚∶石油醚＝6∶4)，有在365nm下呈黃綠色，產品點在原料上方(用鋁箔高效板可以分開)。18h反應完畢。冷至室溫，加入350mL乙酸乙酯充分溶解固體粉末里的產品，抽濾，除去固體。減壓油浴50℃蒸去乙酸乙酯，得紅色油狀物。(不要用旋轉蒸發儀，因空氣中含有微量溴乙酸乙酯就對眼睛極度刺激，眼淚直流！以上操作在通風櫥內進行！)擦凈瓶子外面的油漬，改用空氣浴加熱，空氣浴180℃左右，745mmHg收集80-130℃的餾分溴乙酸乙酯，空氣浴升溫200-280℃左右，收集130-180℃左右餾分，得黃綠色油狀物(長時間放置會成黃色固體略有油狀物)50.5g，收率85％。
(v)(E)-2-[8-甲基-3-(3-甲基苯基)亞甲基-4-氧代-2，3-二氫-1(4H)-喹啉基]乙酸(化合物55)的制備將1.0g(0.004mol)上步制備的喹啉酮酯加入到20mL無水甲醇中加干燥管攪拌5min至全溶成淺黃色透明溶液。將0.55g(0.024mol)新切的金屬鈉加入到反應液中，攪拌至金屬鈉被完全消耗，TLC(乙醚∶石油醚＝6∶4)監測，酮式完全轉化為了烯醇式。反應液顏色略微加深，稍降溫加入0.48g(0.004mol)3-甲基苯甲醛。反應液無明顯升溫，顏色進一步變深。TLC監測，15h反應完畢。向反應液中加入50mL水，反應液呈黃色混濁，室溫攪拌6h，水解完畢。將反應液傾入100mL水中，用乙醚(50mL×2)萃取水層。棄去有機層，水層用10％鹽酸水溶液調至pH 4.5～5.0，至黃色固體析出完全為止。攪拌12h，抽濾得粗品1.6g。用80％甲醇水40mL重結晶，放冷有黃色固體析出，抽濾，70℃真空干燥10h，得純品1.0g，m.p.154～156℃，收率78.0％。
IR(cm-1)3454.3，2950.6，1720.7，1661.9，1597.6，1475.0，1239.1，1207.5，982.3，784.7，761.5，694.81H-NMR(DMSO-d6)δ2.26[3H，s，-CH3]，2.35[3H，s，-CH3]，3.65[2H，s，-CH2COOH]，4.41[2H，s，2-CH2]，4.09[1H，t，6-ArH]，7.24[1H，d，4’-ArH]，7.26[1H，6’-ArH]，7.29[1H，s，2’-ArH]，7.36[1H，t，5’-ArH]，7.43[1H，d，7-ArH]，7.67[1H，s，olefinicH]，7.74[1H，d，5-ArH]，12.53[1H，Sbr，-COOH]按照實施例4描述的方法以相應的取代苯甲醛類似地制備下列化合物56-78(表4)表4



實施例792-[8-甲基-3-(3-甲基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸(化合物79)制備按照下列流程5的方法制備標題化合物流程5 將0.7g化合物55加入到250mL圓底燒瓶中，加入100mL水和7.0g甲酸胺。加熱至回流狀態，反應液呈黃色略濁，加入1.5g5％Pd/C劇烈攪拌呈黑色混濁。TLC(甲醇∶氯仿＝1∶10)監測，新生成點在原料點下方254nm下有熒光，8h反應完畢。熱濾除去催化劑，水層放冷，用10％鹽酸水溶液調至pH2.0～2.5，至白色固體完全析出。室溫攪拌6h，抽濾，濾餅用10mL甲醇重結晶得白色固體。70℃真空干燥10h，得純品0.6g，m.p.235～237℃，收率85.7％。
IR(cm-1)3437.5，2920.7，1718.71627.6，1604.1，1536.9，1484.8，1325.9，1225.4，1207.8，1189.2，1111.3，999.3，754.2，639.31H-NMR(DMSO-d6)δ2.24[3H，s，-CH3]，δ2.64[3H，s，-CH3]，δ3.69[2H，s，-COOH]，δ5.20[2H，s，-CH2COOH]，δ6.95[1H，d，4’-ArH]，δ7.09[3H，m，2’，5’，6’-ArH]，δ7.22[1H，t，6-ArH]，δ7.47[1H，d，7-ArH]，δ7.92[1H，s，olefinieH]，δ8.13[1H，d，5-ArH]，δ13.40[1H，Sbr，-COOH]按照實施例5描述的方法以相應的化合物55-78類似地制備下列化合物80-93(表5)表5

實施例94(E)-2-[8-氯-3-(3-甲基苯基)亞甲基-4-氧代-2，3-二氫-1(4H)-喹啉基]乙酸的制備按照下列流程6的方法制備標題化合物流程6
(i)3-(2-氯苯胺基)丙腈的制備將240g(1.90mol)鄰氯苯胺和700mL冰醋酸加入2L圓底燒瓶中，再將120g(2.26mol)丙烯腈和9.5g氯化亞銅加入到反應液中。攪拌成淺綠色透明溶液，油浴升溫至140℃至反應液成回流狀態。反應液漸成溶棕色略有混濁。TLC監測(乙醚∶石油醚＝2∶1)，18h反應完畢。緩慢降溫至70℃左右，水泵減壓蒸去冰醋酸，得黑褐色油狀物。冷至室溫，加入800g碎冰攪拌5min。用濃氨水調至pH9-10，水層呈藍色溶液，有大量油狀物沉于底部。用乙酸乙酯(500mL×2)萃取水層，合并有機層，用飽和食鹽水(200mL×2)洗滌有機層。無水硫酸鈉干燥，靜止，過濾，加入5g活性碳回流30min。濾去活性碳，減壓回收乙酸乙酯，得紅色油狀物粗品294g，收率86.0％。不經純化直接做下步反應。
(ii)3-(2-氯苯胺基)丙酸的制備將上步制備的294g(1.63mol)3-(2-氯苯胺基)丙腈和1000mL溶有119g氫氧化鉀的水溶液加入2L圓底燒瓶中，油浴升溫至反應液成回流狀態。反應液中油狀物漸漸減少，冷凝管口有大量氨氣放出，用酸液吸收。TLC監測(乙醚∶石油醚＝2∶1)，24h反應完畢。冷至室溫，用乙酸乙酯(300mL×2)萃取水層，水層用10％鹽酸水溶液調至pH 4.0-4.5有大量白色固體析出，抽濾所得固體用60mL乙醚洗滌。水層用乙酸乙酯(600mL×2)萃取，合并有機層，用飽和食鹽水(100mL×2)洗滌有機層。適量硫酸鈉鎂干燥，靜止，過濾，減壓回收乙酸乙酯，合并抽濾的固體干燥得白色微紅固體粗品220g，收率69.0％。不經純化直接做下步反應。
(iii)8-氯-2，3-二氫喹啉-4(1H)-酮的制備將2000g PPA加入到干燥的三頸瓶中，升溫至內溫125～145℃。開動機械攪拌，緩慢加入將上步制備的120g(0.6mol)3-(2-氯苯胺基)丙酸，反應漸成黃色微紅油狀物。TLC監測(乙醚∶石油醚＝6∶4)，5h反應完畢。稍降溫，傾入加入1000g氫氧化鈉的10Kg碎冰中，反應液劇烈放熱。用40％氫氧化鈉冰水溶液調至pH 12～13，水層呈黃色乳狀，有黃色絮狀物出現。稍冷水層用乙酸乙酯(1500mL×2)萃取，合并有機層，用飽和食鹽水(300mL×2)洗滌有機層。無水硫酸鈉干燥，靜止，過濾，減壓回收乙酸乙酯，得黃色膠狀粘稠固體，干燥得粗品81g，收率75.0％。不經純化直接做下步反應。
(v)2-[8-氯-4-氧代-2，3-二氫-1(4H)-喹啉基]乙酸乙酯的制備將上步制備的80g(0.44mol)喹啉酮、157mL(1.41mol)溴乙酸乙酯和113g干燥的無水碳酸鉀加入500mL圓底燒瓶中，油浴升溫至反應液回流狀態。反應液中漸有白色粉末狀固體出現，有少量氣體放出，顏色漸深。TLC監測很難分出產品點和原料的區別，回流反應約16h，取少量反應液用40％氫氧化鈉水溶液加熱水解，TLC(乙醚∶石油醚∶氨水＝5mL∶5mL∶3滴)監測，原料基本消失反應完畢。冷至室溫，加入200mL干燥的乙酸乙酯攪拌5min，抽濾除去固體，并用100mL乙酸乙酯洗滌濾餅。合并有機層，水泵減壓回收乙酸乙酯，油泵減壓回收溴乙酸乙酯。進一步升溫，空氣浴約為270℃，10mmHg接收210～260℃餾分，得淡黃色油狀產品79g，收率67.0％。產品不經純化做下步反應。
(VI)(E)-2-[8-氯-3-(3-甲基苯基)亞甲基-4-氧代-2，3-二氫-1(4H)-喹啉基]乙酸(化合物94)的制備將4.2g(0.016mol)喹啉酮酯加入到40mL無水甲醇中攪拌5min。將2.2g(0.096mol)新切的金屬鈉加入到40mL無水甲醇中至金屬鈉被完全消耗，稍降溫傾入反應液中。攪拌10min，加入1.92g(0.016mol)3-甲基苯甲醛，室溫攪拌。TLC(乙醚∶石油醚＝6∶4)監測，14h反應完畢。向反應液中加入100mL水，室溫攪拌6h。將反應液傾入200mL水中，用乙醚(50mL×2)萃取水層。棄去有機層，水層用10％鹽酸水溶液調至pH4.5～5.0，至黃色混濁完全析出為止。攪拌12h，油狀混濁物漸成固體，抽濾得粗品1.5g。用75％甲醇水25mL重結晶，室溫靜止12h有黃色固體析出，抽濾，70℃真空干燥12h，得純品1.1g，m.p.167～168℃，收率21.0％。
IR(cm-1)3457.5，1720.2，1197.0，1667.6，1473.3，1437.8，1282.0，1244.4，1218.8，1165.3，1141.2，981.5，963.7，826.1，785.7，748.1，692.71H-NMR(DMSO-d6)δ2.36[3H，s，-CH3]，δ4.00[2H，s，-CH2COOH]，δ4.54[2H，s，-CH2]，δ7.14[1H，t，6-phH]，δ7.27[3H，m，6’，4’，2’-phH]，δ7.37[1H，t，5’-ArH]，δ7.62[1H，s，olefinicH]，δ7.66[1H，dd，7-ArH]，δ7.85[1H，dd，5-ArH]，δ12.561H，Sbr，-COOH]按照實施例94描述的方法以相應的取代苯甲醛類似地制備下列化合物95-99(表6)表6
實施例1002-[8-氯-3-(3-甲基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸(化合物100)的制備按照下列流程7的方法制備標題化合物流程7 2-[8-氯-3-(3-甲基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸的制備將0.25g化合物94(E)-2-[(8-氯-3-(3-甲基苯基)亞甲基-4-氧代-2，3-二氫-1(4H)-喹啉基]乙酸加入到250mL圓底燒瓶中，加入100mL水和3.0g甲酸胺。加熱至回流狀態，反應液呈黃色略濁，加入0.75g 5％Pd/C劇烈攪拌呈黑色混濁。TLC(甲醇∶氯仿＝1∶10)監測，8h反應完畢。熱濾除去催化劑，水層放冷，用10％鹽酸水溶液調至pH2.0～2.5，至黃白色固體完全析出。室溫攪拌6h，抽濾，得黃色綠固體0.15g。用95％甲醇水溶液10mL重結晶得白色固體。70℃真空干燥12h，得純品0.12g，m.p.219～221℃，收率48.0％。
IR(cm-1)3443.6，2918.4，1730.1，1617.7，1562.1，1537.3，1494.4，1437.2，1389.8，1322.3，1184.3，99.1，881.1，764.4，695.3，657.11H-NMR(DMSO-d6)δ2.24[3H，s，-CH3]，δ3.72[2H，s，-CH2]，δ5.08[2H，s，-CH2COOH]，δ6.95[1H，d，4’-phH]，7.11[2H，m，6’，2’-phH]，7.35[1H，t，5’-phH]，7.45[1H，d，7-ArH]，7.68[1H，m，6-ArH]，7.99[1H，s，olefinicH]，8.19[1H，d，5-ArH]，13.33[1H，Sbr，-COOH]按照實施例100描述的方法以相應的化合物95類似地制備下列化合物101(表7)表7 實施例1022-[8-氯-3-(2，3，4-三甲氧基苯基)甲基-4-羥基-1(2H)-喹啉基]乙酸(化合物102)的制備按照下列流程8的方法制備標題化合物流程8 將0.3gLYZ036和0.1g5％Pd/C加入到50mL圓底燒瓶中，加入30mL冰醋酸，攪拌。水泵減壓抽去燒瓶中的空氣，插上氫氣球，1hTLC(甲醇∶氯仿＝1∶10)監測一次，有副產物生成，3h反應完畢。濾去固體，將醋酸傾入100mL水中，用80mL乙酸乙酯萃取，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸去溶劑，得淡綠色油狀物。柱層析硅膠拌樣，流動相用氯仿過度到氯仿和甲醇(氯仿∶甲醇＝100∶1)，梯度洗脫，得淺綠色油狀物0.15g，收率5.0％。
IR(cm-1)3427.3，1735.1，1656.5，1606.5，1473.1，1435.21291.1，1173.6，1035.2，762.41H-NMR(DMSO-d6)δ2.09[2H，s，-CH2]，3.74[4H，s，-CH2and-CH2COOH]，3.77[9H，d，-OCH3]，6.25[1H，sbr，4-OH]，6.55[1H，t，6-ArH]，6.74[1H，d，5’-ph]，6.89[1H，d，6’-phH]，7.18[1H，d，7-ArH]，7.52[1H，d，5-ArH]實施例1032-[8-乙氧基-3-(2-氯苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸的制備按照下列流程9的方法制備標題化合物流程9 (i)3-(2-乙氧基苯胺基)丙酸乙酯的制備將120g(0.88mol)油泵減壓重蒸的鄰乙氧基苯胺和10mL冰醋酸加入1L圓底燒瓶中，再將106g(1.06mol)無色透明的丙烯酸乙酯加入到反應液中。油浴升溫回流。反應略成微紅色透明溶液。TLC監測(乙醚∶石油醚＝3∶2)，16h反應完畢。緩慢降溫至70℃左右，水泵減壓蒸去未反應的丙烯酸乙酯，油泵減壓先除去未反應完全的2-乙氧基苯胺，再將油浴升溫至170℃左右，10mmHg接收產品得無色油狀產品150g，收率72.0％。不經純化直接做下步反應。
(ii)3-(2-乙氧基苯胺基)丙酸的制備將上步制得的150g(0.63mol)3-(2-乙氧基苯胺基)丙酸乙酯溶于500mL甲醇里，轉移至1L圓底燒瓶中，攪拌條件下緩慢滴加20％氫氧化鈉水溶液250mL，有白色混濁出現，反應放熱。2h滴加完畢。攪拌，TLC監測(乙醚∶石油醚＝3∶2)，4h反應完畢。加入1500mL水，用200mL乙醚萃取水層，棄去有機層，水層用10％鹽酸調至pH 4～5，固體完全析出。抽濾所得固體用30mL水洗，水層用乙酸乙酯(1000mL×2)萃取，合并有機層，飽和食鹽水洗滌，適量無水硫酸鈉干燥。減壓回收乙酸乙酯，合并抽濾所得固體自然干燥，得白色微紅固體100g，收率76.0％。
(iii)8-乙氧基-2，3-二氫-4(1H)-喹啉酮的制備將2000g PPA加入到干燥的三頸瓶中，升溫至內溫125～145℃。機械攪拌，緩慢加入將上步制備的100g(0.48mol)3-(2-乙氧基苯胺基)丙酸，反應漸成黃色微紅油狀物。TLC監測(乙醚∶石油醚＝3∶2)，4h反應完畢。稍降溫，頃入加入1000g氫氧化鈉的10Kg碎冰中，反應液劇烈放熱。用40％氫氧化鈉冰水溶液調至pH 12～13，水層呈黃色乳狀，有黃色絮狀物出現。稍冷水層用乙酸乙酯(1500mL×2)萃取，合并有機層，用飽和食鹽水(300mL×2)洗滌有機層。適量無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓回收乙酸乙酯，得黃色膠狀物，干燥得粗品49.5g，收率54.0％。不經純化直接做下步反應。
(iv)2-[8-乙氧基-4-氧代-2，3-二氫-1(4H)-喹啉基]乙腈的制備將上步制備的48g(0.25mol)鄰乙氧基喹啉酮、100g(1.41mol)氯乙腈和69g(0.50mol)干燥的無水碳酸鉀加入500mL圓底燒瓶中，油浴升溫至反應液回流狀態。反應液中漸成黑色粘稠狀，TLC(乙醚∶石油醚＝3∶2)監測，34h反應完畢，加入200mL乙酸乙酯回流抽濾得黑色油狀物。柱層析硅膠拌樣，流動相用石油醚過渡到石油醚和乙醚(石油醚∶乙醚＝10∶1)，梯度洗脫，得白色微黃固體25g，收率43.0％。
(v)2-[8-乙氧基-3-(2-氯苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸(化合物103)的制備將1.0g(0.004mol)上步制備的喹啉酮基乙腈加入到20mL無水甲醇中加干燥管攪拌5min至全溶成無色透明溶液。將0.55g(0.024mol)新切的金屬鈉加入到30mL無水甲醇中至金屬鈉被完全消耗，稍降溫傾入反應液中。反應液顏色略微加深，攪拌10min，TLC(乙醚∶石油醚＝7∶4)監測酮完全轉化為了烯醇式。加入0.56g(0.004mol)鄰氯苯甲醛，反應液無明顯升溫，顏色幾乎沒有變化。TLC監測，30h反應不再進行。向反應液中加入100mL水，攪拌5min。抽濾將所得固體轉移至100mL圓底燒瓶中，加入40％氫氧化鈉水溶液回流水解，固體漸漸減少，有氨氣放出。TLC(乙醚∶石油醚＝7∶4)監測，5h反應完畢。放冷，用10％稀鹽酸調至pH 2.0～2.5，至黃白色固體完全析出。抽濾，得白色微黃固體0.2g。用制備TLC(氯仿∶甲醇＝70∶5)純化產品，得白色微產品0.1g，m.p.113-115℃，收率6.7％。
IR(cm-1)3419.9，1623.8，1547.8，1493.7，1474.4，1442.1，1266.3，1244.6，1114.3，1068.5，800.0，754.81H-NMR(DMSO-d6)δ1.39[3H，t，-CH3]，3.82[2H，s，-CH2]，4.06[2H，q，-OCH2]，δ4.78[2H，s，-CH2COOH]，7.19[5H，m，7-ArH，3’，4’，5’，6’-phH]，7.41[1H，t，6-ArH]，7.59[1H，s，olefinicH]，7.78[1H，dd，5-ArH]按照實施例103描述的方法以相應的取代苯甲醛類似地制備下列化合物104-108(見表8)表8

實施例1092-[7-甲基-3-(2，3，4-三甲氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸(化合物109)的制備按照下列流程10的方法制備標題化合物流程10
(i)3-(3-甲基苯胺基)丙酸乙酯的制備將重蒸的30g(0.28mol)間甲基苯胺和32.6mL(0.30mol)丙烯酸乙酯加入到250mL圓底燒瓶中，反應液呈現無色透明液體。加入0.5mL冰醋酸攪拌。油浴升至外溫為160℃回流18h，點板監測(TLC乙醚∶石油醚＝3∶2，Rf0.75)，原料基本反應完畢。反應液呈淡紅色透明。水泵減壓，外浴150℃蒸出丙烯酸乙酯。油泵減壓，740mmHg，油浴190℃棄去100-130℃的前餾分。740mmHg，油浴230℃收集150-180℃的餾分，得產品43g淡黃色油狀物，收率74.1％。
(ii)3-(3-甲基苯氨基)丙酸的制備將42g 3-(3-甲基苯氨基)丙酸乙酯和250mL甲醇加入到1000mL圓底燒瓶中，攪拌成透明淡黃色溶液。攪拌條件下緩慢滴加180mL10％KOH水溶液，40min滴加完畢，反應液顏色變淺，有少量白色固體析出在瓶壁上。室溫條件下攪拌2小時，點板監測(TLC乙酸乙酯∶石油醚∶冰醋酸＝5∶10∶1.5，Rf0.35)，反應完畢。加入400mL水攪拌10min，用200mL乙醚萃取，保留水層。用10％的稀鹽酸調至PH 4-4.5，有大量白色固體析出，用500mL乙酸乙酯萃取，飽和食鹽水(50mL×4)洗洗，硫酸鎂干燥，減壓濃縮得白色微紅固體60.0g，用四氫呋喃和石油醚(3∶10)重結晶，得白色純品28.0g，收率77.2％。
(iii)7-甲基-2，3-二氫-4(1H)-喹啉酮的制備將300gPPA加入到500mL三頸瓶中，機械攪拌升溫至內溫125℃。快速攪拌條件下分批加入28g 3-(3-甲基苯氨基)丙酸，反應液呈黃色發紅溶液。130℃左右，攪拌點板監測(TLC乙醚∶石油醚＝6∶4)，有在365nm下呈黃綠色熒光生成物，原料在底部254nm下呈紅色熒光，3.5h反應完畢。將4Kg碎冰加入到10L膠桶中，待反應液溫度降至60℃左右，攪拌條件下倒入碎冰中成黃色溶液。用30％的冷至氫氧化鈉水溶液調至pH10，劇烈放熱冰融化同時有大量黃色固體析出，水溶液溫度約為40℃左右。用1200mL乙酸乙酯萃取，飽和食鹽水(50mL×3)洗滌有機層，硫酸鎂干燥，，得紅色油狀物20g，收率79.4％，不經重結晶，直接做下步反應。
(iv)2-[7-甲基-4-羰基-2，3-二氫-1(4H)-喹啉基]乙酸乙酯的制備將間甲基酮20g加入到250mL圓底燒瓶中，加入未重蒸的75mL溴乙酸乙酯和34.3g無水碳酸鉀，回流冷凝管加干燥管，油浴溫度控制在125℃左右，攪拌反應，18h反應完畢。冷至室溫，加入350mL乙酸乙酯充分溶解固體粉末里的產品，抽濾，除去固體。減壓油浴50℃蒸去乙酸乙酯，得紅色油狀物。改用空氣浴加熱，空氣浴180℃左右，745mmHg收集80-130℃的餾分溴乙酸乙酯，空氣浴升溫200-280℃左右，收集130-180℃左右餾分，得淡黃色油狀物20g，收率65.0％。
(v)2-[7-甲基-3-(2，3，4-三甲氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸(化合物109)的制備將1.2g(0.0049mol)喹啉酮酯加入到20mL無水甲醇中加干燥管攪拌5mi n至全溶成淺黃色透明溶液。將0.79g(0.0343mol)新切的金屬鈉加入到反應液中，攪拌至金屬鈉被完全消耗，TLC(乙醚∶石油醚＝6∶4)監測，酮式完全轉化為了烯醇式。反應液顏色略微加深，稍降溫加入0.78g(0.0049mol)2，3，4-三甲氧基苯甲醛，反應液無明顯升溫，顏色進一步變深。TLC監測，15h反應完畢。向反應液中加入50mL水，反應液呈黃色混濁，室溫攪拌6h，水解完畢。將反應液傾入100mL水中，用乙醚(50mL×2)萃取水層。棄去有機層，水層用10％鹽酸水溶液調至pH4.5～5.0，至黃色固體析出完全為止。攪拌12h，抽濾得粗品0.4g。加入100mL水和4.0g甲酸胺。加熱至回流狀態，反應液呈黃色略濁，加入0.8g5％Pd/C劇烈攪拌呈黑色混濁。TLC(甲醇∶氯仿＝1∶10)監測，新生成點在原料點下方254nm下有熒光，8h反應完畢。熱濾除去催化劑，水層放冷，用10％鹽酸水溶液調至pH2.0～2.5，至白色固體完全析出。室溫攪拌6h，抽濾，得白色微灰固體0.2g。用10mL甲醇重結晶得白色固體。70℃真空干燥10h，得純品0.12g，m.p.222～225℃，收率6.2％。
IR(cm-1)3453.4，2927.8，1710.5，1623.2，15.0，1471.01227.1，1195.1，1096.2，1046.8，790.21H-NMR(DMSO-d6)δ2.43[3H，s，-CH3]，δ3.64[2H，s，-CH2]，δ3.73[9H，t，-CH3]，δ5.07[2H，s，-CH2COOH]，δ6.68[1H，d，5’-ArH]，δ6.84[1H，d，6’-ArH]，δ7.18[1H，d，6-ArH]，δ7.26[1H，s，8-ArH]，δ7.72[1H，s，olefinicH]，δ8.07[1H，d，5-ArH]，δ13.27[1H，Sbr，-COOH]按照實施例109描述的方法以相應的取代苯甲醛類似地制備下列化合物110(見表9)表9

實施例1112-[8-甲氧基-3-(3，4-亞甲二氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸(化合物111)的制備按照下列流程11的方法制備標題化合物流程11 (i)3-(2-甲氧基苯氨基)丙酸乙酯的制備將重蒸的35g(0.285mol)鄰甲氧基苯氨和32.6mL(0.30mol)丙烯酸乙酯加入到250mL圓底燒瓶中，反應液呈現無色透明液體。加入1.0mL冰醋酸攪拌。油浴回流24h，點板監測(TLC乙醚∶石油醚＝3∶2，Rf0.75)，原料基本反應完畢。水泵減壓，外浴150℃蒸出丙烯酸乙酯。油泵減壓，740mmHg，油浴190℃棄去100-130℃的前餾分。740mmHg，油浴220℃收集160-200℃的餾分，得產品40g淡黃色油狀物，收率62.9％。
(ii)3-(2-甲氧基苯氨基)丙酸的制備將40g 3-(2-甲氧基苯氨基)丙酸乙酯和250mL甲醇加入到1000mL圓底燒瓶中，攪拌成透明淡黃色溶液。攪拌條件下緩慢滴加170mL10％KOH水溶液，室溫條件下攪拌2小時，點板監測(TLC乙酸乙酯∶石油醚∶冰醋酸＝5∶10∶1.5，Rf0.35)，反應完畢。加入400mL水攪拌10min，用200mL乙醚萃取，保留水層。用10％的稀鹽酸調至PH 4-4.5，有大量白色固體析出，用500mL乙酸乙酯萃取，飽和食鹽水(50mL×4)洗洗，硫酸鎂干燥，用四氫呋喃和石油醚(3∶10)重結晶，得白色純品26g，收率74.3％。
(iii)8-甲氧基-2，3-二氫-4(1H)-喹啉酮的制備將300gPPA加入到500mL三頸瓶中，機械攪拌升溫至內溫125℃。快速攪拌條件下分批加入26g3-(2-甲氧基苯氨基)丙酸，反應液呈黃色發紅溶液。1.30℃左右，攪拌點板監測(TLC乙醚∶石油醚＝6∶4)，有在365nm下呈黃綠色熒光生成物，原料在底部254nm下呈紅色熒光，3.5h反應完畢。.將4Kg碎冰加入到10L膠桶中，待反應液溫度降至60℃左右，攪拌條件下倒入碎冰中成黃色溶液。用30％的冷氫氧化鈉水溶液調至pH10，劇烈放熱冰融化同時有大量黃色固體析出，水溶液溫度約為40℃左右。用1200mL乙酸乙酯萃取，飽和食鹽水(50mL×3)洗滌有機層，硫酸鎂干燥，減壓濃縮得得紅色油狀物18g，收率76.3％，不經重結晶，直接做下步反應。
(iv)2-[8-甲氧基-4-氧代-2，3-二氫-1(4H)-喹啉基]乙腈的合成將18g(0.102mol)鄰甲氧基喹啉酮、100mL氯乙腈和41.4g(0.3mol)干燥的無水碳酸鉀加入500mL圓底燒瓶中，油浴升溫至反應液回流狀態。反應液中漸成黑色粘稠狀，TLC(乙醚∶石油醚＝3∶2)監測，37h反應完畢，加入200mL乙酸乙酯回流抽濾得黑色油狀物。柱層析硅膠拌樣，流動相用石油醚過渡到石油醚和乙醚(石油醚∶乙醚＝10∶1)，梯度洗脫，得白色微黃固體8.5g，收率38.3％。
(v)2-[8-甲氧基-3-(3，4-亞甲二氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸(化合物110)的制備將1.0g(0.005mol)喹啉酮基乙腈加入到20mL無水甲醇中加干燥管攪拌5min至全溶成無色透明溶液。將0.6g(0.026mol)新切的金屬鈉加入到30mL無水甲醇中至金屬鈉被完全消耗，稍降溫傾入反應液中。反應液顏色略微加深，攪拌10min，TLC(乙醚∶石油醚＝7∶4)監測酮完全轉化為了烯醇式。加入0.5g(0.005mol)胡椒醛，反應液無明顯升溫，顏色幾乎沒有變化。TLC監測，30h反應不再進行。向反應液中加入100mL水，攪拌5min。抽濾將所得固體轉移至100mL圓底燒瓶中，加入40％氫氧化鈉水溶液回流水解，固體漸漸減少，有氨氣放出。TLC(乙醚∶石油醚＝7∶4)監測，5h反應完畢。放冷，用10％稀鹽酸調至pH2.0～2.5，至黃白色固體完全析出。抽濾，得白色微黃固體0.6g。甲醇重結晶，得白色微灰產品0.4g，收率21.7％。
IR(cm-1)3423.8，2914.3，1738.0，1541.0，1489.3，1442.8，1245.8，1187.0，1037.0，755.61H-NMR(DMSO-d6)δ3.64[2H，s，-CH2]，3.80[2H，s，-CH2]，5.09[2H，s，-CH2COOH]，5.93[2H，s，-CH2]，6.75[2H，m，7，6’-CH2]，6.85[1H，s，2’-ArH]，7.26[2H，m，6，5’-ArH]，7.82[1H，dd，5-ArH]，7.86[1H，s，olefinicH]，12.97[1H，Sbr，-COOH]實施例1122-[3-(2-甲氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸的制備按照下列流程12的方法制備標題化合物流程12
(i)3-苯胺基丙酸的制備將重蒸的苯胺55.8g(0.15mol)、丙烯酸乙酯60g(0.165mol)和冰醋酸3mL加入到1000mL圓底瓶中，升溫至回流條件下，攪拌反應17小時。反應完畢后水泵減壓抽去剩余的丙烯酸乙酯，向反應液中加入20％的氫氧化鈉水溶液360mL，升溫至回流條件下攪拌反應50分鐘。反應結束后將反應液冷至40～50℃，加入等體積水。乙酸乙酯300ml(100mL×3)提取，水相用冰乙酸調PH值5左右，水層變渾濁，用450ml(150ml×3)萃取，合并有機層，用飽和食鹽水100ml(50ml×2)洗滌，分出有機層用無水硫酸鈉干燥。濾去干燥劑，減壓回收乙酸乙酯充分干燥得油狀物靜置變成固化的灰色固體70.3g，收率71％。
(ii)2，3-二氫-4(1H)-喹啉酮的制備將1000g多聚磷酸加入到1000mL三頸瓶中，升溫至120℃后，攪拌條件下分批加入3-苯胺基丙酸66g后，升溫至135℃攪拌反應45分鐘。反應完畢后將反應液倒入碎冰中，用飽和氫氧化鉀水溶液調PH值10左右。攪拌下放冷至30-40℃，用乙酸乙酯萃取(100ml×3)，合并有機層，用飽和食鹽水洗至中性，用無水硫酸鈉干燥，回收乙酸乙酯干燥得到棕紅色油狀物47g，收率80％。
(iii)2-[4-羰基-2，3-二氫-1(4H)-喹啉基]乙酸乙酯的制備將2，3-二氫-4(1H)-喹啉酮20g(0.136mol)、溴乙酸乙酯68.2g(0.408mol)、無水碳酸鉀18.8g(0.136mol)加入到250mL三頸瓶中，升溫至120℃反應16小時。反應結束后向反應液中加入乙醚150ml×3，過濾合并乙醚液，先常壓蒸除乙醚然后用油泵減壓蒸出溴乙酸乙酯，最后蒸出產品的淡黃色液體15g，收率47.3％。
(iv)2-[3-(2-甲氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸(化合物112)的制備將0.54g(10mmol)99％的甲醇鈉和20mL無水甲醇加入到100mL圓底瓶中，攪拌條件下加入4-羰基-2，3-二氫-1(4H)-喹啉基乙酸乙酯2.33g(10mmol)，攪拌至反應液澄清后，向反應液中加入鄰甲氧基苯甲醛1.5g(11mmol)，室溫反應24小時。反應結束后向反應液中加入10％的氫氧化鈉水溶液30mL，升溫至回流條件下反應15分鐘。反應結束后將反應液冷至室溫，加入等體積水。乙酸乙酯(20mL×3)提取，水相用濃鹽酸調PH值2左右，析出淡黃色固體，抽濾，得淡黃色固體，用甲醇重結晶，干燥得淡黃色粉末0.41g，收率66.2％，m.p.214-216℃.
IR(cm-1)2838.5，1728.2，1625.2，1537.3，1494.4，1469.8，1247.1，1188.9，1024.4，757.61H-NMR(DMSO-d6)δ3.70[s，2H，-CH2]，3.80[s，3H，-OCH3]，5.09[s，2H，-CH2COOH]，6.81[m，1H，5’-phH]，6.96[d，1H，3’-phH]，7.11[dd，1H，6’-phH]，7.16[m，1H，4’-phH]，7.36[t，1H，6-ArH]，7.44[d，1H，8-ArH]，7.68[m，1H，7-ArH]，7.82[s，1H，olefinicH]，8.20[dd，1H，5-ArH]，13.31[sbr，1H，COOH]按照實施例112描述的方法以相應的取代苯甲醛類似地制備下列化合物113-125(表10)表10

實施例126(E)-2-[6-甲基-3-(4-甲氧基苯基)亞甲基-4-氧代-2，3-二氫-1(4H)-喹啉基]乙酸(化合物126)的制備按照下列流程13的方法制備標題化合物流程13 (i)3-(4-甲基苯胺基)丙酸的制備將對甲基苯胺16.1g(0.15mol)、丙烯酸乙酯16.5g(0.165mol)和冰醋酸0.5mL加入到250mL圓底瓶中，升溫至回流條件下，攪拌反應15小時。反應完畢后減壓蒸去剩余的丙烯酸乙酯，向反應液中加入20％的氫氧化鈉水溶液100mL，升溫至回流條件下攪拌反應30分鐘。反應結束后將反應液冷至室溫，加入等體積水。乙酸乙酯150ml(50mL×3)提取，水相用冰乙酸調PH值5左右，水層變渾濁，用180ml(60ml×3)萃取，合并有機層，用飽和食鹽水100ml(50ml×2)洗滌，分出有機層用無水硫酸鈉干燥。濾去干燥劑，減壓回收乙酸乙酯充分干燥得黃色固體25.5g，收率95％，m.p.80-81℃。(文獻m.p.82℃)(ii)6-甲基-2，3-二氫-4(1H)-喹啉酮的制備將200g多聚磷酸加入到250mL三頸瓶中，升溫至120℃后，攪拌條件下分批加入3-(4-甲基苯胺基)丙酸10g(0.056mol)后，升溫至135℃攪拌反應45分鐘。反應完畢后將反應液倒入200g碎冰中，用飽和氫氧化鉀水溶液調PH值10左右。攪拌下放冷析出黃色固體，抽濾，用石油醚重結晶，干燥得到黃色固體6.9g，收率77％，m.p.83-84℃。(文獻m.p.84-85℃)(iii)2-[6-甲基-4-氧代-2，3-二氫-1(4H)-喹啉基]乙酸乙酯的制備將6-甲基-2，3-二氫-4(1H)-喹啉酮10g(0.062mol)、溴乙酸乙酯20.7g(0.124mol)、無水碳酸鉀13g(0.093mol)、無水DMF50mL加入到250mL三頸瓶中，升溫至70℃反應24小時。反應結束后將反應液倒入裝有500mL冷水的椎形瓶中，振搖，析出黃色固體，抽濾，干燥得黃色固體14.4g，收率94％。
(iv)2-[6-甲基-3-(4-甲氧基苯基)亞甲基-4-氧代-2，3-二氫-1(4H)-喹啉基]乙酸乙酯的制備將0.37g(16mmol)新切的鈉和25mL無水甲醇加入到100mL圓底瓶中，攪拌帶產氣結束恢復至室溫加入4-羰基-6-甲基-2，3-二氫-1(4H)-喹啉基乙酸乙酯2g(8mmol)，攪拌至反應液澄清后，向反應液中加入對甲氧基苯甲醛1.09g(8mmol)，10℃反應隨反應進行有固體析出24小時反映達平衡，抽濾得黃色固體0.65g，收率22.0％(v)(E)-2-[6-甲基-3-(4-甲氧基苯基)亞甲基-4-氧代-2，3-二氫-1(4H)-喹啉基]乙酸(化合物126)的制備將0.65g2-[6-甲基-3-(4-甲氧基苯基)亞甲基-4-氧代-2，3-二氫-1(4H)-喹啉基]乙酸乙酯于室溫下加入10ml10％NaOH中，加THF至原料大部分溶解，室溫反應至原料消失，將反應液加入100ml水中，過濾出去不溶物，水層用鹽酸調至PH1-2，析出紅色固體，抽濾，干燥后用甲醇重結晶的紅色針狀結晶0.47g，收率78.3％，mp172.2-173.8℃。
IR(cm-1)3445.2，2939.6，1750.4，1621.0，1603.2，1556.1，1508.4，1423.5，1252.6，1172.6，1031.0，981.0，829.7，798.41H-NMR(DMSO-d6)2.22[s，3H，-CH3]，3.82[s，3H，-OCH3]，4.20[s，2H，-CH2COOH]，4.65[s，2H，-CH2]，6.57[d，1H，8-ArH]，7.03[d，2H，3’，5’-phH]，7.23[dd，5H，7-ArH]，7.46[d，1H，2’，6’-phH]，7.60[s，1H，olefinicH]，7.63[d，1H，5-ArH]，12.85[sbr，1H，-COOH]按照實施例126描述的方法以相應的取代苯甲醛類似地制備下列化合物127-136(表11)表11

實施例1376-甲基-3-(4-甲氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉甲酸(化合物137)的制備按照下列流程14的方法制備標題化合物流程14 (i)3-(4-甲基苯胺基)丙酸的制備將對甲基苯胺16.1g(0.15mol)、丙烯酸乙酯16.5g(0.165mol)和冰醋酸0.5mL加入到250mL圓底瓶中，升溫至回流條件下，攪拌反應15小時。反應完畢后減壓蒸去剩余的丙烯酸乙酯，向反應液中加入20％的氫氧化鈉水溶液100mL，升溫至回流條件下攪拌反應30分鐘。反應結束后將反應液冷至室溫，加入等體積水。乙酸乙酯150ml(50mL×3)提取，水相用冰乙酸調PH值5左右，水層變渾濁，用180ml(60ml×3)萃取，合并有機層，用飽和食鹽水100ml(50ml×2)洗滌，分出有機層用無水硫酸鈉干燥。濾去干燥劑，減壓回收乙酸乙酯充分干燥得黃色固體25.5g，收率95％，m.p.80-81℃。(文獻m.p.82℃)(ii)6-甲基-2，3-二氫-4(1H)-喹啉酮的制備將200g多聚磷酸加入到250mL三頸瓶中，升溫至120℃后，攪拌條件下分批加入3-(4-甲基苯胺基)丙酸10g(0.056mol)后，升溫至135℃攪拌反應45分鐘。反應完畢后將反應液倒入200g碎冰中，用飽和氫氧化鉀水溶液調PH值10左右。攪拌下放冷析出黃色固體，抽濾，用石油醚重結晶，干燥得到黃色固體6.9g，收率77％，m.p.83-84℃。(文獻m.p.84-85℃)(iii)6-甲基-4-羰基-2，3-二氫-1(4H)-喹啉甲酸甲酯的制備將6-甲基-2，3-二氫-4(1H)-喹啉酮40g(0.248mol)、氯甲酸甲酯35.2g(0.373mol)、丙酮60mL加入到250mL茄形瓶中，升溫至回流反應2小時。反應結束后將反應液倒入裝有500mL冷水的椎形瓶中，振搖，用NaHCO3調至PH為7-8，析出棕黃色固體，抽濾，干燥得棕黃色固體50g，收率91.9％。
(iv)6-甲基-3-(4-甲氧基苯基)亞甲基-4-氧代-2，3-二氫-1(4H)-喹啉甲酸甲酯的制備將1.6g(30mmol)甲醇鈉和25mL無水甲醇加入到100mL圓底瓶中，攪拌10min，加入6-甲基-4-羰基-2，3-二氫-1(4H)-喹啉乙酸乙酯2.18g(10mmol)，攪拌，反應液呈渾濁，向反應液中加入對甲氧基苯甲醛1.5g(11mmol)，25℃反應10小時結束，抽濾濾餅用水洗后再用少量甲醇洗，得黃色固體2.0g，收率59.5％(vi)6-甲基-3-(4-甲氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉甲酸的制備將2.0g 6-甲基-3-(4-甲氧基苯基)亞甲基-4-氧代-2，3-二氫-1(4H)-喹啉甲酸甲酯與10％NaOH40ml混合加熱至回流后加入20ml乙醇，回流反應10min，將反應液迅速倒入150ml冷水中，待冷卻后抽濾，濾液用鹽酸調制PH1～2，析出淡黃微帶綠色的絮狀固體，靜置1小時使析晶完全，抽濾，干燥得0.2g，用9ml甲醇重結晶得0.18g，mp.227-228℃，收率9.4％。
IR(cm-1)2911.6，1617.5，1552.7，1507.9，1385.6，1248.3，1210.2，1031.8，822.3，578.41H-NMR(DMSO-d6)2.36[s，3H，-CH3]，3.66[s，5H，-OCH3and-CH2]，6.78[d，2H，3’，5’-CH2]，7.15[d，2H，2’，6’-CH2]，7.39[m，2H，5，8-ArH]，7.70[d，1H，7-phH]，7.87[s，1H，olefinic-H]，11.55[sbr，1H，-COOH]按照實施例137描述的方法以相應的取代苯甲醛類似地制備下列化合物138-152(表12)表12


實施例1533-[6-甲基-3-(4-甲氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]丙酸(化合物153)的制備按照下列流程15的方法制備標題化合物流程15 (i)3-(4-甲基苯胺基)丙酸的制備將對甲基苯胺16.1g(0.15mol)、丙烯酸乙酯16.5g(0.165mol)和冰醋酸0.5mL加入到250mL圓底瓶中，升溫至回流條件下，攪拌反應15小時。反應完畢后減壓蒸去剩余的丙烯酸乙酯，向反應液中加入20％的氫氧化鈉水溶液100mL，升溫至回流條件下攪拌反應30分鐘。反應結束后將反應液冷至室溫，加入等體積水。乙酸乙酯150ml(50mL×3)提取，水相用冰乙酸調PH值5左右，水層變渾濁，用180ml(60ml×3)萃取，合并有機層，用飽和食鹽水100ml(50ml×2)洗滌，分出有機層用無水硫酸鈉干燥。濾去干燥劑，減壓回收乙酸乙酯充分干燥得黃色固體25.5g，收率95％，m.p.80-81℃。(文獻m.p.82℃)(ii)6-甲基-2，3-二氫-4(1H)-喹啉酮的制備將200g多聚磷酸加入到250mL三頸瓶中，升溫至120℃后，攪拌條件下分批加入3-(4-甲基苯胺基)丙酸10g(0.056mol)后，升溫至135℃攪拌反應45分鐘。反應完畢后將反應液倒入200g碎冰中，用飽和氫氧化鉀水溶液調PH值10左右。攪拌下放冷析出黃色固體，抽濾，用石油醚重結晶，干燥得到黃色固體6.9g，收率77％，m.p.83-84℃。(文獻m.p.84-85℃)(III)3-[4-羰基-6-甲基-2，3-二氫-1(4H)-喹啉基]丙酸乙酯的制備將5g6-甲基-2，3-二氫-4(1H)-喹啉酮、4ml冰乙酸和10ml丙烯酸乙酯加熱到回流反應3days，反應結束后水泵減壓蒸出丙烯酸乙酯，殘余的丙烯酸乙酯直接水泵抽出，得棕紅色油狀物，放至室溫用70ml乙醚充分溶解后轉入150ml分液漏斗中，先用10％稀鹽酸洗滌至無原料，再用5％氫氧化鈉隙地，最后用飽和食鹽水洗至近中性，分出有機層用無水硫酸鈉干燥，除去干燥劑，回收溶劑得5g，收率61.7％。
(IV)3-[6-甲基-3-(4-甲氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]丙酸的制備將2.0g(7.7mmol)2-[4-羰基-6-甲基-2，3-二氫-1(4H)-喹啉]丙酸乙酯溶于30mL無水甲醇，攪拌條件下將0.88g(38mmol)新切鈉屑加入，產生大量氣泡并放熱，產氣結束后攪拌15min，向反應液中加入對甲氧基苯甲醛1.1g(8mmol)，室溫反應24小時。反應結束后向反應液中加入10％的氫氧化鈉水溶液30mL，升溫至回流條件下反應15分鐘。反應結束后將反應液冷至室溫，加入等體積水。乙酸乙酯(50mL×3)提取，水相用濃鹽酸調PH值4左右，析出淡黃色固體，抽濾，得淡黃色固體，用甲醇重結晶，干燥得淡黃色粉末0.5g，mp.203-204℃，收率18.6％。
IR(cm-1)2919.4，2471.3，1917.7，1702.7，1616.6，1539.5，1507.1，1424.7，1314.0，1283.8，1243.71186.0，1025.8，907.5，848.0，812.3，796.6，761.91H-NMR(DMSO-d6)2.38[s，3H，-CH3]，2.72[t，2H，-NCH2]，3.63[s，2H，-CH2]，3.67[s，3H，-OCH3]，4.40[t，2H，-CH2COOH]，6.76[d，2H，3’，5’-ArH]，7.16[d，2H，2’，6’-ArH]，7.50[dd，1H，7-ArH]，7.58[d，1H，8-ArH]，7.92[s，1H，olefinic-H]，7.95[s，1H，5-ArH]，12.50[sbr，1H，-COOH]按照實施例153描述的方法以相應的取代苯甲醛類似地制備下列化合物154-168(表13)表13


實施例169醛糖還原酶活性檢測試劑NADPH(Roche)、DL-甘油醛(SIGMA)儀器SPECTRAmax Plus 384 reader(Molecular Devices)方法參照以下文獻。取大鼠晶狀體置于勻漿緩沖液(135mM KH2PO4-NaH2PO4、120mM Li2SO4、pH7.0)中，勻漿后10000g，40C離心20min，吸取上清，為酶粗提液。酶活性和樣品活性檢測方法如下，在200ul的反應體系中加入緩沖液(0.1M KH2PO4、pH7.0)、適量的酶和待檢測樣品，混勻，340nm測定藥物本底OD值(記為OD0值)，然后37℃，10min，再加入0.15mM NADPH和5mM DL-甘油醛，37℃，20min，340nm測定OD值(記為OD1值)，計算抑制率和IC50。測定活性時，首先用濃度為10ug/ml的樣品進行初步檢測，抑制率大于50％的樣品進一步進行IC50檢測，檢測IC50時，樣品進行3倍等比稀釋，起始濃度為10ug/ml，共稀釋8個濃度。計算公式如下抑制率＝(樣品OD2-陰性對照OD2)/(空白OD2-陰性對照OD2)*100％，其中OD2＝OD1-OD0，根據抑制率，應用Xlfit軟件中的4Parameter Logistic Model計算IC50。
參考文獻Bovine lens aldehyde reductase(aldose reductase)Purification，kineticsand mechanism Anjana Basak HALDER and M.James C.CRABBEt.Biochem.J.1984，219，33-39.
槲皮素等中藥提取物對醛糖還原酶的抑制作用.毛曉明，張家慶.中國中藥雜志，1993，18(10)623-624。
依帕司他 分子量319.4IC50＝0.075μmol/L




















動物試驗證明，通式I、II的化合物或其組合物對糖尿病綜合癥(包括糖尿病心腦血管病變、糖尿病腎病、糖尿病神經病變、糖尿病視網膜病變等等)具有較好的預防和治療作用。
權利要求
1.一種如通式I和II的化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物， 其中k為0-4的整數；各R1獨立為氫原子、取代或未取代的直鏈或支鏈的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C7環烷基、C3-C7環烯基、C1-C6烷氧基、環C3-C7烷氧基、芳基、芳基氧、芳烷基、芳烷氧基、雜環基、雜芳基、雜環基烷基、雜芳烷基、雜芳基氧、雜芳烷氧基、雜環基烷基氧、酰基、酰基氧、酰胺基、一烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、烷氧基羰基、芳基氧羰基、芳烷氧基羰基、雜環烷氧基羰基、雜芳基氧羰基、雜芳烷氧基羰基、羥基、羥基烷基、氨基烷基、一烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、烷氧基烷基、芳基氧烷基、芳烷氧基烷基、烷氧基羰基氨基、芳基氧羰基氨基、芳烷基氧羰基氨基、鹵素、全鹵化烷基、硝基、氰基、亞甲二氧基；X為氧原子、或硫原子或CH2基團；n為0-3的整數；Y為CH2、CH2CH2或CH2CH2CH2或CH＝CHCH2；Z為CH、CHCH2或CHCH＝CH；m為0-5的整數；各R2獨立為氫原子、取代或未取代的直鏈或支鏈的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C7環烷基、C3-C7環烯基、C1-C6烷氧基、環C3-C7烷氧基、芳基、芳基氧、芳烷基、芳烷氧基、雜環基、雜芳基、雜環基烷基、雜芳烷基、雜芳基氧、雜芳烷氧基、雜環基烷基氧、鹵素、亞甲二氧基、酰基、酰基氧、酰胺基、一烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、烷氧基羰基、芳基氧羰基、芳烷氧基羰基、雜環烷氧基羰基、雜芳基氧羰基、雜芳烷氧基羰基、羥基、羥基烷基、氨基烷基、一烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、烷氧基烷基、芳基氧烷基、芳烷氧基烷基、烷氧基羰基氨基、芳基氧羰基氨基、芳烷基氧羰基氨基、鹵素、全鹵化烷基、硝基、氰基、羥基；C環為脂肪環、雜環、芳環、芳雜環。
2.根據權利要求1所述的通式I和II的化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，它們選自2-[6-甲基-3-(4-甲氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，2-[6-甲基-3-苯基甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，2-[6-甲基-3-(4-氯苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，2-[6-甲基-3-(4-氟苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，2-[6-甲基-3-(2，3，4-三甲氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，2-[6-甲基-3-(3，4-亞甲二氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，2-[6-甲基-3-(2-甲氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，2-[6-甲基-3-(3-甲氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，2-[6-甲基-3-(4-甲基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，2-[6-甲基-3-(2-氯苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，2-[6-甲基-3-(呋喃-2-基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，2-[6-甲基-3-(4-乙氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，2-[6-甲基-3-(2-乙氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，2-[6-甲基-3-(4-溴苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，2-[6-甲基-3-(3-羥基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，2-[6-甲基-3-(3，5-二甲氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，2-[6-甲基-3-(2，3-二氯苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，2-[6-甲基-3-(5-甲氧基-2-溴-3，4-亞甲二氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，2-[6-甲基-3-(2-甲氧基-5-溴-3，4-亞甲二氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，2-[6-甲基-3-(3-甲基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，2-[6-甲基-3-(3，5-二甲基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，2-[6-甲基-3-(4-羥基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，2-[6-甲氧基-3-(4-甲氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，2-(6-甲氧基-3-苯基甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基)乙酸，2-[6-甲氧基-3-(4-氯苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，2-[6-甲氧基-3-(4-氟苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，2-[6-甲氧基-3-(2，3，4-三甲氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，2-[6-甲氧基-3-(3，4-亞甲二氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，2-[6-甲氧基-3-(2-氯苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，2-[6-甲氧基-3-(2-甲氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，2-[6-甲氧基-3-(3-甲氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，2-[6-甲氧基-3-(4-甲基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，2-[6-甲氧基-3-(3-羥基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，2-[6-甲氧基-3-(呋喃-2-基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，2-[6-甲氧基-3-(4-乙氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，2-[6-甲氧基-3-(2-乙氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，2-[6-甲氧基-3-(3，5-二甲氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，2-[6-甲氧基-3-(2，3-二氯苯基)甲基-4-氧代-1，4-二氫-1(4H)-喹啉基]乙酸，2-[6-氯-3-(4-甲氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，2-[6-氯-3-(4-氯苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，2-[6-氯-3-(4-氟苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，2-[6-氯-3-(3，4-亞甲二氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，2-[6-氯-3-(3-羥基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，2-[6-氯-3-(2，3，4-三甲氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，2-[6-氯-3-(4-乙氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，2-[6-氯-3-(2-乙氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，2-[6-氯-3-(3-甲氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，2-[6-氯-3-(2-甲氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，2-[6-氯-3-(2-甲氧基-5-溴-3，4-亞甲二氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，2-[6-氯-3-(5-甲氧基-2-溴-3，4-亞甲二氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，2-[6-氯-3-(3，5-二甲氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，2-[6-氯-3-(2，3-二氯苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，2-[6-氯-3-(呋喃-2-基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，2-[6-氯-3-(3-苯基)丙烯-1-基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，(E)-2-[8-甲基-3-(3-甲基苯基)亞甲基-4-氧代-2，3-二氫-1(4H)-喹啉基]乙酸，(E)-2-[8-甲基-3-(3，5-二甲基苯基)亞甲基-4-氧代-2，3-二氫-1(4H)-喹啉基]乙酸，(E)-2-[8-甲基-3-(2-乙氧基苯基)亞甲基-4-氧代-2，3-二氫-1(4H)-喹啉基]乙酸，(E)-2-[8-甲基-3-(2，3-二甲氧基苯基)亞甲基-4-氧代-2，3-二氫-1(4H)-喹啉基]乙酸，(E)-2-[8-甲基-3-(2，3-二氯苯基)亞甲基-4-氧代-2，3-二氫-1(4H)-喹啉基]乙酸，(E)-2-[8-甲基-3-(3-苯基)亞丙烯基-4-氧代-2，3-二氫-1(4H)-喹啉基]乙酸，(E)-2-[8-甲基-3-(4-甲基苯基)亞甲基-4-氧代-2，3-二氫-1(4H)-喹啉基]乙酸，(E)-2-[8-甲基-3-(3-羥基苯基)亞甲基-4-氧代-2，3-二氫-1(4H)-喹啉基]乙酸，(E)-2-[8-甲基-3-(4-氯苯基)亞甲基-4-氧代-2，3-二氫-1(4H)-喹啉基]乙酸，(E)-2-[8-甲基-3-(呋喃-2-基)亞甲基-4-氧代-2，3-二氫-1(4H)-喹啉基]乙酸，(E)-2-[8-甲基-3-(4-氟苯基)亞甲基-4-氧代-2，3-二氫-1(4H)-喹啉基]乙酸，(E)-2-[8-甲基-3-(3，4-亞甲二氧基苯基)亞甲基-4-氧代-2，3-二氫-1(4H)-喹啉基]乙酸，(E)-2-[8-甲基-3-(4-甲氧基苯基)亞甲基-4-氧代-2，3-二氫-1(4H)-喹啉基]乙酸，(E)-2-[8-甲基-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)亞甲基-4-氧代-2，3-二氫-1(4H)-喹啉基]乙酸，(E)-2-[8-甲基-3-(4-N，N-二甲基苯基)亞甲基-4-氧代-2，3-二氫-1(4H)-喹啉基]乙酸鹽酸鹽，(E)-2-[8-甲基-3-(2-甲氧基苯基)亞甲基-4-氧代-2，3-二氫-1(4H)-喹啉基]乙酸，(E)-2-[8-甲基-3-(2，5-二甲氧基苯基)亞甲基-4-氧代-2，3-二氫-1(4H)-喹啉基]乙酸，(E)-2-[8-甲基-3-(4-乙氧基苯基)亞甲基-4-氧代-2，3-二氫-1(4H)-喹啉基]乙酸，(E)-2-[8-甲基-3-(2，3，4-三甲氧基苯基)亞甲基-4-氧代-2，3-二氫-1(4H)-喹啉基]乙酸，(E)-2-[8-甲基-3-(2，4-二甲氧基苯基)亞甲基-4-氧代-2，3-二氫-1(4H)-喹啉基]乙酸，(E)-2-[8-甲基-3-(2-甲氧基-3，4-二甲氧基苯基)亞甲基-4-氧代-2，3-二氫-1(4H)-喹啉基]乙酸，(E)-2-[8-甲基-3-(2-氯苯基)亞甲基-4-氧代-2，3-二氫-1(4H)-喹啉基]乙酸，(E)-2-(8-甲基-3-苯基)亞甲基-4-氧代-2，3-二氫-1(4H)-喹啉基)乙酸，(E)-2-[8-甲基-3-(3，5-二甲氧基苯基)亞甲基-4-氧代-2，3-二氫-1(4H)-喹啉基]乙酸，2-[8-甲基-3-(3-甲基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，2-[8-甲基-3-(3，5-二甲氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，2-[8-甲基-3-(4-氟苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，2-[8-甲基-3-(4-乙氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，2-[8-甲基-3-(2-甲氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，2-[8-甲基-3-(3-苯丙-1-基)-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，2-[8-甲基-3-(3，4-亞甲二氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，2-[8-甲基-3-(3-丙烯-1-基)-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，2-[8-甲基-3-(2，3-二甲氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，2-[8-甲基-3-(2，3，4-三甲氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，2-[8-甲基-3-(呋喃-2-基)亞甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，2-[8-甲基-3-(2，4-二甲氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，2-[8-甲基-3-(3，5-二甲基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，2-[8-甲基-3-(4-甲基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，2-(8-甲基-3-苯基甲基-4-氧代-1，4-二氫-1(4H)-喹啉基)乙酸，(E)-2-[8-氯-3-(3-甲基苯基)亞甲基-4-氧代-2，3-二氫-1(4H)-喹啉基]乙酸，(E)-2-[8-氯-3-(2-乙氧基苯基)亞甲基-4-氧代-2，3-二氫-1(4H)-喹啉基]乙酸，(E)-2-[8-氯-3-(4-甲基苯基)亞甲基-4-氧代-2，3-二氫-1(4H)-喹啉基]乙酸，(E)-2-[8-氯-3-(4-乙氧基苯基)亞甲基-4-氧代-2，3-二氫-1(4H)-喹啉基]乙酸，(E)-2-[8-氯-3-(2，3，4-三甲氧基苯基)亞甲基-4-氧代-2，3-二氫-1(4H)-喹啉基]乙酸，(E)-2-[8-氯-3-(3-苯基)亞丙烯基-4-氧代-2，3-二氫-1(4H)-喹啉基]乙酸，2-[8-氯-3-(3-甲基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，2-[8-氯-3-(2-乙氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，2-[8-氯-3-(2，3，4-三甲氧基苯基)甲基-4-羥基-1(2H)-喹啉基]乙酸，2-[8-乙氧基-3-(2-氯苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，2-[8-乙氧基-3-(2-甲氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，2-[8-乙氧基-3-(2，3，4-三甲氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，2-[8-乙氧基-3-(4-甲基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，2-[8-乙氧基-3-(4-氟苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，2-[8-乙氧基-3-(3，4-亞甲二氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，2-[7-甲基-3-(2，3，4-三甲氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，2-[7-甲基-3-(2-甲氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，2-[8-甲氧基-3-(3，4-亞甲二氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，2-[3-(2-甲氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，2-[3-(3，5-二甲氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，2-[3-(3-甲基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，2-[3-(4-乙氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，2-[3-(3-甲氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，2-[3-(3，5-二甲基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，2-[3-(4-氟苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，2-[3-(2-乙氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，2-[3-(2，3，4-三甲氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，2-[3-(4-氯苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，2-[3-(4-溴苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，2-[3-(3，4-亞甲二氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，2-[3-苯基甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，2-[3-(2，3-二氯苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸，(E)-2-[6-甲基-3-(4-甲氧基苯基)亞甲基-4-氧代-2，3-二氫-1(4H)-喹啉基]乙酸，(E)-2-[6-甲基-3-(4-乙氧基苯基)亞甲基-4-氧代-2，3-二氫-1(4H)-喹啉基]乙酸，(E)-2-[6-甲基-3-(3-甲氧基苯基)亞甲基-4-氧代-2，3-二氫-1(4H)-喹啉基]乙酸，(E)-2-[6-甲基-3-(2，3，4-三甲氧基苯基)亞甲基-4-氧代-2，3-二氫-1(4H)-喹啉基]乙酸，(E)-2-[6-甲基-3-(3，5-二甲氧基苯基)亞甲基-4-氧代-2，3-二氫-1(4H)-喹啉基]乙酸，(E)-2-[6-甲基-3-(4-溴苯基)亞甲基-4-氧代-2，3-二氫-1(4H)-喹啉基]乙酸，(E)-2-[6-甲基-3-(4-氯苯基)亞甲基-4-氧代-2，3-二氫-1(4H)-喹啉基]乙酸，(E)-2-(6-甲基-3-苯基)亞甲基-4-氧代-2，3-二氫-1(4H)-喹啉基)乙酸，(E)-2-[6-甲基-3-(3，4-亞甲二氧基苯基)亞甲基-4-氧代-2，3-二氫-1(4H)-喹啉基]乙酸，(E)-2-[6-甲基-3-(4-氟苯基)亞甲基-4-氧代-2，3-二氫-1(4H)-喹啉基]乙酸，(E)-2-[6-甲基-3-(3，5-二甲基苯基)亞甲基-4-氧代-2，3-二氫-1(4H)-喹啉基]乙酸，6-甲基-3-(4-甲氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉甲酸，6-甲基-3-(4-乙氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉甲酸，6-甲基-3-(3，5-二甲氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉甲酸，6-甲基-3-(2，3，4-三甲氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉甲酸，6-甲基-3-(2乙氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉甲酸，6-甲基-3-(3，4-亞甲二氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉甲酸，6-甲基-3-苯基甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉甲酸，6-甲基-3-(3-甲基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉甲酸，6-甲基-3-(3，5-二甲基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉甲酸，6-甲基-3-(4-氟苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉甲酸，6-甲基-3-(4-氯苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉甲酸，6-甲基-3-(4-溴苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉甲酸，6-甲基-3-(2-氯苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉甲酸，6-甲基-3-(3-苯基)丙烯-1-基-4-氧代-1(4H)-喹啉甲酸，6-甲基-3-(2，3-二氯苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉甲酸，6-甲基-3-(呋喃-2-基)-4-氧代-1(4H)-喹啉甲酸，3-[6-甲基-3-(4-甲氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]丙酸，3-[6-甲基-3-(4-乙氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]丙酸，3-[6-甲基-3-(3，5-二甲氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]丙酸，3-[6-甲基-3-(2，3，4-三甲氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]丙酸，3-[6-甲基-3-(2乙氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]丙酸，3-[6-甲基-3-(3，4-亞甲二氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]丙酸，3-[6-甲基-3-苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]丙酸，3-[6-甲基-3-(3-甲基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]丙酸，3-[6-甲基-3-(3，5-二甲基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]丙酸，3-[6-甲基-3-(4-氟苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]丙酸，3-[6-甲基-3-(4-氯苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]丙酸，3-[6-甲基-3-(4-溴苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]丙酸，3-[6-甲基-3-(2-氯苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]丙酸，3-[6-甲基-3-(3-羥基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]丙酸，3-[6-甲基-3-(2，3-二氯苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]丙酸，3-[6-甲基-3-(呋喃-2-基)-4-氧代-1(4H)-喹啉基]丙酸。
3.一種制備權利要求1定義的式I和II化合物的方法，該方法包括a.2-[6-甲基-3-(4-甲氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸的制備(i)3-(4-甲基苯胺基)丙酸的制備將0.15mol對甲基苯胺16.1g、0.165mol丙烯酸乙酯16.5g和冰醋酸0.5mL加入到250mL圓底瓶中，升溫至回流條件下，攪拌反應15小時，反應完畢后減壓蒸去剩余的丙烯酸乙酯，向反應液中加入20％的氫氧化鈉水溶液100mL，升溫至回流條件下攪拌反應30分鐘，反應結束后將反應液冷至室溫，加入等體積水，以乙酸乙酯150ml，50mL×3提取，水相先用濃鹽酸調至PH6-7，再用冰乙酸調PH值5左右，水層變渾濁，用乙酸乙酯180ml，60ml×3萃取，合并有機層，用飽和食鹽水100ml，50ml×2洗滌，分出有機層用無水硫酸鈉干燥，濾去干燥劑，減壓回收乙酸乙酯充分干燥得黃色固體25.5g，收率95％，m.p.80-81℃；(ii)6-甲基-2，3-二氫-4(1H)-喹啉酮的制備將200g多聚磷酸加入到250mL三頸瓶中，升溫至120℃后，攪拌條件下分批加入0.056mol 3-(4-甲基苯胺基)丙酸10g后，升溫至135℃攪拌反應45分鐘，反應完畢后將反應液倒入200g碎冰中，用飽和氫氧化鉀水溶液調PH值10左右，攪拌下放冷析出黃色固體，抽濾，用石油醚重結晶，干燥得到黃色固體6.9g，收率77％，m.p.83-84℃；(iii)2-[6-甲基4-氧代-2，3-二氫-4(1H)-喹啉基]乙酸乙酯的制備將0.062mol 6-甲基-2，3-二氫-4(1H)-喹啉酮10g、0.124mol溴乙酸乙酯20.7g、0.093mol無水碳酸鉀13g、無水DMF50mL加入到250mL三頸瓶中，升溫至70℃反應24小時，反應結束后將反應液倒入裝有500mL冷水的錐形瓶中，振搖，析出黃色固體，抽濾，干燥得黃色固體14.4g，收率94％；(iv)2-[6-甲基-3-(4-甲氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸的制備將4mmol 0.22g99％的甲醇鈉和10mL無水甲醇加入到100mL圓底瓶中，攪拌條件下加入4mmol 2-[6-甲基-4-羰基-2，3-二氫-1(4H)-喹啉基]乙酸乙酯1g，攪拌至反應液澄清后，向反應液中加入對甲氧基苯甲醛，室溫反應24小時，反應結束后向反應液中加入5％的氫氧化鈉水溶液30mL，升溫至回流條件下反應15分鐘，反應結束后將反應液冷至室溫，加入等體積水，乙酸乙酯20mL×3提取，水相用濃鹽酸調PH值2左右，析出黃色固體，抽濾，得黃色固體，用甲醇重結晶，干燥得淺黃色固體0.9g，收率66.2％，m.p.235-237℃；b.2-[6-甲基-3-(4-羥基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸的制備將10mL0.14mol乙硫醇和0.01mol 1.33g無水三氯化鋁加入到置于冰鹽浴上的100mL圓底瓶中，攪拌條件下加入0.03mol 4.5g碘化鈉，反應數分鐘，將0.01mol 2-[6-甲基-3-(4-甲氧基苯基)甲基-4-氧代喹啉基-1(4H)-喹啉基]乙酸3.4g分批加入到反應液中后，撤去冰鹽浴，室溫反應5小時，反應結束后，向反應液中加入50mL水，再加入20％的氫氧化鈉水溶液調PH10左右，攪拌至固體全熔，乙酸乙酯30mL×3提取，水相用濃鹽酸調PH2左右，再用乙酸乙酯30mL×3提取，無水硫酸鈉干燥；過濾干燥劑，蒸干溶劑得到黃色固體，用甲醇重結晶，干燥得淺黃色固體0.3g，收率31.1％，m.p.249-250℃；c.2-[6-甲氧基-3-(4-甲氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸的制備(i)3-(4-甲氧基苯胺基)丙酸的制備將0.15mol對甲氧基苯胺18.4g、0.165mol丙烯酸乙酯16.5g和冰醋酸0.5mL加入到250mL圓底瓶中，升溫至回流條件下，攪拌反應15小時，反應完畢后減壓蒸去剩余的丙烯酸乙酯，向反應液中加入20％的氫氧化鈉水溶液100mL，升溫至回流條件下攪拌反應30分鐘，反應結束后將反應液冷至室溫，加入等體積水，乙酸乙酯50mL×3提取，水相用冰乙酸調PH值5.2左右，乙酸乙酯100mL×3提取，用水50mL×3洗滌，無水硫酸鈉干燥，濾去干燥劑，減壓蒸去乙酸乙酯，干燥得黃色固體24g，收率83％；(ii)6-甲氧基-2，3-二氫-4(1H)-喹啉酮的制備將200g多聚磷酸加入到250mL三頸瓶中，升溫至120℃后，攪拌條件下分批加入3-(4-甲氧基苯胺基)丙酸10g后，升溫至135℃攪拌反應45分鐘，反應完畢后將反應液倒入200g碎冰中，用飽和氫氧化鉀水溶液調PH值10左右，乙酸乙酯100mL×3提取，合并有機相，用水50mL×3洗滌，無水硫酸鈉干燥，濾去干燥劑，減壓回收乙酸乙酯，干燥得到黃色固體8.1g，收率90％；(iii)2-[4-羰基-6-甲氧基-2，3-二氫-1(4H)-喹啉基]乙酸乙酯的制備將0.056mol 6-甲氧基-2，3-二氫-4(1H)-喹啉酮10g、0.112mol溴乙酸乙酯18.7g、0.084mol無水碳酸鉀11.6g、無水DMF50mL加入到250mL三頸瓶中，升溫至70℃反應24小時，反應結束后將反應液倒入裝有500mL冷水的椎形瓶中，振搖，析出黃色固體，抽濾，干燥得黃色固體12.4g，收率84％；(iv)2-[6-甲氧基-3-(4-甲氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸的制備將3.8mmol 0.21g99％的甲醇鈉和10mL無水甲醇加入到100mL圓底瓶中，攪拌條件下加入3.8mmol 2-[6-甲基-4-羰基-1(4H)-喹啉基]乙酸乙酯1g，攪拌至反應液澄清后，向反應液中加入對甲氧基苯甲醛，室溫反應24小時，反應結束后向反應液中加入5％的氫氧化鈉水溶液30mL，升溫至回流條件下反應15分鐘，反應結束后將反應液冷至室溫，加入等體積水，乙酸乙酯20mL×3提取，水相用濃鹽酸調PH值2左右，析出黃色固體，抽濾，得黃色固體，用甲醇重結晶，干燥得淺黃色固體0.98g，收率72.3％，m.p.228-230℃；d.2-[6-氯-3-(4-甲氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸的制備(i)3-(4-氯苯胺基)丙酸的制備將0.15mol對氯苯胺19.1g、0.165mol丙烯酸乙酯16.5g和冰醋酸0.5mL加入到250mL圓底瓶中，升溫至回流條件下，攪拌反應24小時，反應完畢后減壓蒸去剩余的丙烯酸乙酯，向反應液中加入20％的氫氧化鈉水溶液100mL，升溫至回流條件下攪拌反應30分鐘，反應結束后將反應液冷至室溫，加入等體積水，乙酸乙酯50mL×3提取，水相用冰乙酸調PH值5.2左右，用180ml60ml×3萃取，合并有機層，用飽和食鹽水100ml50ml×2洗滌，分出有機層用無水硫酸鈉干燥，濾去干燥劑，減壓回收乙酸乙酯充分干燥得黃色固體22.5g，收率75％；(ii)6-氯-2，3-二氫-4(1H)-喹啉酮的制備將200g多聚磷酸加入到250mL三頸瓶中，升溫至120℃后，攪拌條件下分批加入3-(4-氯苯胺基)丙酸10g后，升溫至135℃攪拌反應45分鐘，反應完畢后將反應液倒入200g碎冰中，用飽和氫氧化鈉水溶液調PH值10左右，乙酸乙酯100mL×3提取，合并有機相，用水50mL×3洗滌，無水硫酸鈉干燥，濾去干燥劑，減壓蒸去乙酸乙酯，干燥得到黃色固體7.9g，收率87％；(iii)2-[4-羰基-6-氯-2，3-二氫-1(4H)-喹啉基]乙酸乙酯的制備將0.055mol 6-氯-2，3-二氫-4(1H)-喹啉酮10g、0.22mol溴乙酸乙酯36.7g、0.11mol無水碳酸鉀15g、無水DMF50mL加入到250mL三頸瓶中，升溫至85℃反應30小時，應結束后將反應液倒入裝有500mL冷水的椎形瓶中，石油醚50mL×3提取，再用乙酸乙酯50mL×3提取，合并乙酸乙酯，無水硫酸鈉干燥，濾去干燥劑，減壓蒸去乙酸乙酯，得到棕黃色油狀物11g，收率78％；(iv)2-[6-氯-3-(4-甲氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸的制備將3.75mmol 0.2g99％的甲醇鈉和10mL無水甲醇加入到100mL圓底瓶中，攪拌條件下加入3.75mmol 2-[4-羰基-6-氯-2，3-二氫-1(4H)-喹啉基]乙酸乙酯1g，攪拌至反應液澄清后，向反應液中加入對甲氧基苯甲醛，室溫反應24小時，應結束后向反應液中加入5％的氫氧化鈉水溶液30mL，升溫至回流條件下反應15分鐘，應結束后將反應液冷至室溫，加入等體積水，乙酸乙酯20mL×3提取，水相用濃鹽酸調PH值2左右，析出黃色固體，抽濾，得黃色固體，用甲醇重結晶，干燥得淺黃色固體0.4g，收率30.2％，m.p.242-243℃；e.(E)-2-[8-甲基-3-(3-甲基苯基)亞甲基-4-氧代-2，3-二氫-1(4H)-喹啉基]乙酸的制備(i)3-(2-甲基苯胺基)丙酸乙酯的制備將重蒸的0.5mol 53.5mL鄰甲基苯胺和0.55mol 59.8mL丙烯酸乙酯加入到250mL圓底燒瓶中，反應液呈現無色透明液體，加入1.5mL冰醋酸攪拌，油浴升至外溫為160℃回流16小時點板監測，TLC乙醚∶石油醚＝3∶2，Rf0.75，原料基本反應完畢，反應液呈淡紅色透明，水泵減壓，外浴150℃蒸出丙烯酸乙酯，油泵減壓，736mmHg，油浴190℃棄去108-140℃的前餾分，736mmHg，油浴235℃收集170-180℃的餾分，得產品75g淡黃色油狀物，收率72.5％；(ii)3-(2-甲基苯胺基)丙酸的制備將75g 3-(2-甲基苯胺基)丙酸乙酯和300mL甲醇加入到1000mL圓底燒瓶中，攪拌成透明淡黃色溶液，攪拌條件下緩慢滴加200mL10％KOH水溶液，40min滴加完畢，反應液顏色變淺，有少量白色固體析出在瓶壁上，室溫條件下攪拌2小時，點板監測，TLC乙酸乙酯∶石油醚∶冰醋酸＝5∶10∶1.5，Rf0.35，反應完畢，加入400mL水攪拌10min，用200mL乙醚萃取，保留水層，用10％的稀鹽酸調至PH4-4.5，有大量白色固體析出，用500mL乙酸乙酯萃取，飽和食鹽水50mL×4洗洗，硫酸鎂干燥，減壓回收乙酸乙酯得白色微紅固體60.0g，用四氫呋喃和石油醚3∶10重結晶，得白色純品55.0g，收率86％；(iii)8-甲基-2，3-二氫喹啉-4(1H)-酮的制備將550gPPA加入到500mL三頸瓶中，機械攪拌升溫至內溫125℃，快速攪拌條件下分批加入55g 3-鄰甲基苯氨基丙酸，反應液呈黃色發紅溶液，130℃左右，攪拌點板監測，TLC乙醚∶石油醚＝6∶4，有在365nm下呈黃綠色熒光生成物，原料在底部254nm下呈紅色熒光，3.5h反應完畢，將4Kg碎冰加入到10L膠桶中，待反應液溫度降至60℃左右，攪拌條件下倒入碎冰中成黃色溶液，用30％的冷至氫氧化鈉水溶液調至pH10，劇烈放熱冰融化同時有大量黃色固體析出，水溶液溫度約為40℃左右，用1200mL乙酸乙酯萃取，飽和食鹽水50mL×3洗滌有機層，硫酸鎂干燥，減壓濃縮得黃色蠟狀固體39.6g，收率80％；(iv)2-[8-甲基-4-氧代-2，3-二氫-1(4H)-喹啉基]乙酸乙酯的制備將上述不經純化的鄰甲基酮39g加入到250mL圓底燒瓶中，加入未重蒸的108.5mL溴乙酸乙酯和66.8g無水碳酸鉀，回流冷凝管加干燥管，油浴溫度控制在125℃左右，攪拌反應，有氣體和細粉狀溴化鉀生成，點板監測，TLC乙醚∶石油醚＝6∶4，有在365nm下呈黃綠色，用鋁箔高效板可以分開，產品點在原料上方，18h反應完畢，冷至室溫，加入350mL乙酸乙酯充分溶解固體粉末里的產品，抽濾，除去固體，減壓油浴50℃蒸去乙酸乙酯，得紅色油狀物，擦凈瓶子外面的油漬，改用空氣浴加熱，空氣浴180℃左右，745mmHg收集80-130℃的餾分溴乙酸乙酯，空氣浴升溫200-280℃左右，收集130-180℃左右餾分，得黃綠色油狀物50.5g，收率85％；(v)(E)-2-[8-甲基-3-(3-甲基苯基)亞甲基-4-氧代-2，3-二氫-1(4H)-喹啉基]乙酸的制備將0.004mol 1.0g上步制備的喹啉酮酯加入到20mL無水甲醇中加干燥管攪拌5min至全溶成淺黃色透明溶液，將0.024mol 0.55g新切的金屬鈉加入到反應液中，攪拌至金屬鈉被完全消耗，TLC乙醚∶石油醚＝6∶4監測，酮式完全轉化為了烯醇式，反應液顏色略微加深，稍降溫加入0.004mol 0.48g 3-甲基苯甲醛，反應液無明顯升溫，顏色進一步變深，TLC監測，15h反應完畢，向反應液中加入50mL水，反應液呈黃色混濁，室溫攪拌6h，水解完畢，將反應液傾入100mL水中，用乙醚50mL×2萃取水層，棄去有機層，水層用10％鹽酸水溶液調至pH 4.5～5.0，至黃色固體析出完全為止，攪拌12h，抽濾得粗品1.6g，用80％甲醇水40mL重結晶，放冷有黃色固體析出，抽濾，70℃真空干燥10h，得純品1.0g，m.p.154～156℃，收率78.0％；f.2-[8-甲基-3-(3-甲基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸制備將0.7g化合物55加入到250mL圓底燒瓶中，加入100mL水和7.0g甲酸胺，加熱至回流狀態，反應液呈黃色略濁，加入1.5g 5％Pd/C劇烈攪拌呈黑色混濁，TLC甲醇∶氯仿＝1∶10監測，新生成點在原料點下方254nm下有熒光，8h反應完畢，熱濾除去催化劑，水層放冷，用10％鹽酸水溶液調至pH2.0～2.5，至白色固體完全析出，室溫攪拌6h，抽濾，濾餅用10mL甲醇重結晶得白色固體，70℃真空干燥10h，得純品0.6g，m.p.235～237℃，收率85.7％；g.(E)-2-[8-氯-3-(3-甲基苯基)亞甲基-4-氧代-2，3-二氫-1(4H)-喹啉基]乙酸的制備(i)3-(2-氯苯胺基)丙腈的制備將1.90mol 240g鄰氯苯胺和700mL冰醋酸加入2L圓底燒瓶中，再將2.26mol 120g丙烯腈和9.5g氯化亞銅加入到反應液中，攪拌成淺綠色透明溶液，油浴升溫至140℃至反應液成回流狀態，反應液漸成溶棕色略有混濁，TLC監測，乙醚∶石油醚＝2∶1，18h反應完畢，緩慢降溫至70℃左右，水泵減壓蒸去冰醋酸，得黑褐色油狀物，冷至室溫，加入800g碎冰攪拌5min，用濃氨水調至pH9-10，水層呈藍色溶液，有大量油狀物沉于底部，用乙酸乙酯500mL×2萃取水層，合并有機層，用飽和食鹽水200mL×2洗滌有機層，無水硫酸鈉干燥，靜止，過濾，加入5g活性碳回流30min，濾去活性碳，減壓回收乙酸乙酯，得紅色油狀物粗品294g，收率86.0％，不經純化直接做下步反應；(ii)3-(2-氯苯胺基)丙酸的制備將上步制備的1.63mol 294g 3-(2-氯苯胺基)丙腈和1000mL溶有119g氫氧化鉀的水溶液加入2L圓底燒瓶中，油浴升溫至反應液成回流狀態，反應液中油狀物漸漸減少，冷凝管口有大量氨氣放出，用酸液吸收，TLC監測乙醚∶石油醚＝2∶1，24h反應完畢，冷至室溫，用乙酸乙酯300mL×2萃取水層，水層用10％鹽酸水溶液調至pH 4.0-4.5有大量白色固體析出，抽濾所得固體用60mL乙醚洗滌，水層用乙酸乙酯600mL×2萃取，合并有機層，用飽和食鹽水100mL×2洗滌有機層，適量硫酸鈉鎂干燥，靜止，過濾，減壓回收乙酸乙酯，合并抽濾的固體干燥得白色微紅固體粗品220g，收率69.0％，不經純化直接做下步反應；(iii)8-氯-2，3-二氫喹啉-4(1H)-酮的制備將2000g PPA加入到干燥的三頸瓶中，升溫至內溫125～145℃，開動機械攪拌，緩慢加入將上步制備的0.6mol 120g 3-(2-氯苯胺基)丙酸，反應漸成黃色微紅油狀物，TLC監測，乙醚∶石油醚＝6∶4，5h反應完畢，稍降溫，傾入加入1000g氫氧化鈉的10Kg碎冰中，反應液劇烈放熱，用40％氫氧化鈉冰水溶液調至pH 12～13，水層呈黃色乳狀，有黃色絮狀物出現，稍冷水層用乙酸乙酯1500mL×2萃取，合并有機層，用飽和食鹽水300mL×2洗滌有機層，無水硫酸鈉干燥，靜止，過濾，減壓回收乙酸乙酯，得黃色膠狀粘稠固體，干燥得粗品81g，收率75.0％，不經純化直接做下步反應；(v)2-[8-氯-4-氧代-2，3-二氫-1(4H)-喹啉基]乙酸乙酯的制備將上步制備的0.44mol 80g喹啉酮、1.41mol 157mL溴乙酸乙酯和113g干燥的無水碳酸鉀加入500mL圓底燒瓶中，油浴升溫至反應液回流狀態，反應液中漸有白色粉末狀固體出現，有少量氣體放出，顏色漸深，TLC監測很難分出產品點和原料的區別，回流反應約16h，取少量反應液用40％氫氧化鈉水溶液加熱水解，TLC乙醚∶石油醚∶氨水＝5mL∶5mL∶3滴監測，原料基本消失反應完畢，冷至室溫，加入200mL干燥的乙酸乙酯攪拌5min，抽濾除去固體，并用100mL乙酸乙酯洗滌濾餅，合并有機層，水泵減壓回收乙酸乙酯，油泵減壓回收溴乙酸乙酯，進一步升溫，空氣浴約為270℃，10mmHg接收210～260℃餾分，得淡黃色油狀產品79g，收率67.0％，產品不經純化做下步反應；(VI)(E)-2-[8-氯-3-(3-甲基苯基)亞甲基-4-氧代-2，3-二氫-1(4H)-喹啉基]乙酸的制備將0.016mol 4.2g喹啉酮酯加入到40mL無水甲醇中攪拌5min，將0.096mol 2.2g新切的金屬鈉加入到40mL無水甲醇中至金屬鈉被完全消耗，稍降溫傾入反應液中，攪拌10min，加入0.016mol 1.92g 3-甲基苯甲醛，室溫攪拌，TLC乙醚∶石油醚＝6∶4監測，14h反應完畢，向反應液中加入100mL水，室溫攪拌6h，將反應液傾入200mL水中，用乙醚50mL×2萃取水層，棄去有機層，水層用10％鹽酸水溶液調至pH4.5～5.0，至黃色混濁完全析出為止，攪拌12h，油狀混濁物漸成固體，抽濾得粗品1.5g，用75％甲醇水25mL重結晶，室溫靜止12h有黃色固體析出，抽濾，70℃真空干燥12h，得純品1.1g，m.p.167～168℃，收率21.0％；h.2-[8-氯-3-(3-甲基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸的制備將0.25g化合物94(E)-2-[(8-氯-3-(3-甲基苯基)亞甲基-4-氧代-2，3-二氫-1(4H)-喹啉基]乙酸加入到250mL圓底燒瓶中，加入100mL水和3.0g甲酸胺，加熱至回流狀態，反應液呈黃色略濁，加入0.75g 5％Pd/C劇烈攪拌呈黑色混濁，TLC甲醇∶氯仿＝1∶10監測，8h反應完畢，熱濾除去催化劑，水層放冷，用10％鹽酸水溶液調至pH2.0～2.5，至黃白色固體完全析出，室溫攪拌6h，抽濾，得黃色綠固體0.15g，用95％甲醇水溶液10mL重結晶得白色固體，70℃真空干燥12h，得純品0.12g，m.p.219～221℃，收率48.0％；i.2-[8-氯-3-(2，3，4-三甲氧基苯基)甲基-4-羥基-1(2H)-喹啉基]乙酸的制備將0.3gLYZ036和0.1g5％Pd/C加入到50mL圓底燒瓶中，加入30mL冰醋酸，攪拌，水泵減壓抽去燒瓶中的空氣，插上氫氣球，1hTLC甲醇∶氯仿＝1∶10監測一次，有副產物生成，3h反應完畢，濾去固體，將醋酸傾入100mL水中，用80mL乙酸乙酯萃取，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸去溶劑，得淡綠色油狀物，柱層析硅膠拌樣，流動相用氯仿過度到氯仿和甲醇，氯仿∶甲醇＝100∶1，梯度洗脫，得淺綠色油狀物0.15g，收率5.0％；j.2-[8-乙氧基-3-(2-氯苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸的制備(i)3-(2-乙氧基苯胺基)丙酸乙酯的制備將0.88mol 120g油泵減壓重蒸的鄰乙氧基苯胺和10mL冰醋酸加入1L圓底燒瓶中，再將1.06mol 106g無色透明的丙烯酸乙酯加入到反應液中，油浴升溫回流，反應略成微紅色透明溶液，TLC監測，乙醚∶石油醚＝3∶2，16h反應完畢，緩慢降溫至70℃左右，水泵減壓蒸去未反應的丙烯酸乙酯，油泵減壓先除去未反應完全的2-乙氧基苯胺，再將油浴升溫至170℃左右，10mmHg接收產品得無色油狀產品150g，收率72.0％，不經純化直接做下步反應；(ii)3-(2-乙氧基苯胺基)丙酸的制備將上步制得的0.63mol 150g 3-(2-乙氧基苯胺基)丙酸乙酯溶于500mL甲醇里，轉移至1L圓底燒瓶中，攪拌條件下緩慢滴加20％氫氧化鈉水溶液250mL，有白色混濁出現，反應放熱，2h滴加完畢，攪拌，TLC監測，乙醚∶石油醚＝3∶2，4h反應完畢，加入1500mL水，用200mL乙醚萃取水層，棄去有機層，水層用10％鹽酸調至pH 4～5，固體完全析出，抽濾所得固體用30mL水洗，水層用乙酸乙酯1000mL×2萃取，合并有機層，飽和食鹽水洗滌，適量無水硫酸鈉干燥，減壓回收乙酸乙酯，合并抽濾所得固體自然干燥，得白色微紅固體100g，收率76.0％；(iii)8-乙氧基-2，3-二氫-4(1H)-喹啉酮的制備將2000g PPA加入到干燥的三頸瓶中，升溫至內溫125～145℃，機械攪拌，緩慢加入將上步制備的0.48mol 100g 3-(2-乙氧基苯胺基)丙酸，反應漸成黃色微紅油狀物，TLC監測乙醚∶石油醚＝3∶2)，4h反應完畢，稍降溫，頃入加入1000g氫氧化鈉的10Kg碎冰中，反應液劇烈放熱，用40％氫氧化鈉冰水溶液調至pH 12～13，水層呈黃色乳狀，有黃色絮狀物出現，稍冷水層用乙酸乙酯1500mL×2萃取，合并有機層，用飽和食鹽水300mL×2洗滌有機層，適量無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓回收乙酸乙酯，得黃色膠狀物，干燥得粗品49.5g，收率54.0％，不經純化直接做下步反應；(iv)2-[8-乙氧基-4-氧代-2，3-二氫-1(4H)-喹啉基]乙腈的制備將上步制備的0.25mol 48g鄰乙氧基喹啉酮、1.41mol 100g氯乙腈和0.50mol 69g干燥的無水碳酸鉀加入500mL圓底燒瓶中，油浴升溫至反應液回流狀態，反應液中漸成黑色粘稠狀，TLC乙醚∶石油醚＝3∶2監測，34h反應完畢，加入200mL乙酸乙酯回流抽濾得黑色油狀物，柱層析硅膠拌樣，流動相用石油醚過渡到石油醚和乙醚，石油醚∶乙醚＝10∶1，梯度洗脫，得白色微黃固體25g，收率43.0％；(v)2-[8-乙氧基-3-(2-氯苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸的制備將0.004mol 1.0g上步制備的喹啉酮基乙腈加入到20mL無水甲醇中加干燥管攪拌5min至全溶成無色透明溶液，將0.024mol 0.55g新切的金屬鈉加入到30mL無水甲醇中至金屬鈉被完全消耗，稍降溫傾入反應液中，反應液顏色略微加深，攪拌10min，TLC，乙醚∶石油醚＝7∶4監測酮完全轉化為了烯醇式，加入0.004mol 0.56g鄰氯苯甲醛，反應液無明顯升溫，顏色幾乎沒有變化TLC監測，30h反應不再進行，向反應液中加入100mL水，攪拌5min，抽濾將所得固體轉移至100mL圓底燒瓶中，加入40％氫氧化鈉水溶液回流水解，固體漸漸減少，有氨氣放出，TLC，乙醚∶石油醚＝7∶4監測，5h反應完畢，放冷，用10％稀鹽酸調至pH 2.0～2.5，至黃白色固體完全析出，抽濾，得白色微黃固體0.2g，用制備TLC，氯仿∶甲醇＝70∶5純化產品，得白色微產品0.1g，m.p.113-115℃，收率6.7％；k.2-[7-甲基-3-(2，3，4-三甲氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸的制備(i)3-(3-甲基苯胺基)丙酸乙酯的制備將重蒸的0.28mol 30g間甲基苯胺和0.30mol 32.6mL丙烯酸乙酯加入到250mL圓底燒瓶中，反應液呈現無色透明液體，加入0.5mL冰醋酸攪拌，油浴升至外溫為160℃回流18h，點板監測，TLC乙醚∶石油醚＝3∶2，Rf0.75，原料基本反應完畢，反應液呈淡紅色透明，水泵減壓，外浴150℃蒸出丙烯酸乙酯，油泵減壓，740mmHg，油浴190℃棄去100-130℃的前餾分，740mmHg，油浴230℃收集150-180℃的餾分，得產品43g淡黃色油狀物，收率74.1％；(ii)3-(3-甲基苯氨基)丙酸的制備將42g 3-(3-甲基苯氨基)丙酸乙酯和250mL甲醇加入到1000mL圓底燒瓶中，攪拌成透明淡黃色溶液，攪拌條件下緩慢滴加180mL10％KOH水溶液，40min滴加完畢，反應液顏色變淺，有少量白色固體析出在瓶壁上，室溫條件下攪拌2小時，點板監測，TLC乙酸乙酯∶石油醚∶冰醋酸＝5∶10∶1.5，Rf0.35，反應完畢，加入400mL水攪拌10min，用200mL乙醚萃取，保留水層，用10％的稀鹽酸調至PH 4-4.5，有大量白色固體析出，用500mL乙酸乙酯萃取，飽和食鹽水50mL×4洗洗，硫酸鎂干燥，減壓濃縮得白色微紅固體60.0g，用四氫呋喃和石油醚3∶10重結晶，得白色純品28.0g，收率77.2％；(iii)7-甲基-2，3-二氫-4(1H)-喹啉酮的制備將300gPPA加入到500mL三頸瓶中，機械攪拌升溫至內溫125℃，快速攪拌條件下分批加入28g3-(3-甲基苯氨基)丙酸，反應液呈黃色發紅溶液，130℃左右，攪拌點板監測，TLC乙醚∶石油醚＝6∶4，有在365nm下呈黃綠色熒光生成物，原料在底部254nm下呈紅色熒光，3.5h反應完畢，將4Kg碎冰加入到10L膠桶中，待反應液溫度降至60℃左右，攪拌條件下倒入碎冰中成黃色溶液，用30％的冷至氫氧化鈉水溶液調至pH10，劇烈放熱冰融化同時有大量黃色固體析出，水溶液溫度約為40℃左右，用1200mL乙酸乙酯萃取，飽和食鹽水50mL×3洗滌有機層，硫酸鎂干燥，，得紅色油狀物20g，收率79.4％，不經重結晶，直接做下步反應；(iv)2-[7-甲基-4-羰基-2，3-二氫-1(4H)-喹啉基]乙酸乙酯的制備將間甲基酮20g加入到250mL圓底燒瓶中，加入未重蒸的75mL溴乙酸乙酯和34.3g無水碳酸鉀，回流冷凝管加干燥管，油浴溫度控制在125℃左右，攪拌反應，18h反應完畢，冷至室溫，加入350mL乙酸乙酯充分溶解固體粉末里的產品，抽濾，除去固體，減壓油浴50℃蒸去乙酸乙酯，得紅色油狀物，改用空氣浴加熱，空氣浴180℃左右，745mmHg收集80-130℃的餾分溴乙酸乙酯，空氣浴升溫200-280℃左右，收集130-180℃左右餾分，得淡黃色油狀物20g，收率65.0％；(v)2-[7-甲基-3-(2，3，4-三甲氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸的制備將0.0049mol 1.2g喹啉酮酯加入到20mL無水甲醇中加干燥管攪拌5min至全溶成淺黃色透明溶液，將0.0343mol 0.79g新切的金屬鈉加入到反應液中，攪拌至金屬鈉被完全消耗，TLC，乙醚∶石油醚＝6∶4監測，酮式完全轉化為了烯醇式，反應液顏色略微加深，稍降溫加入0.0049mol0.78g2，3，4-三甲氧基苯甲醛，反應液無明顯升溫，顏色進一步變深，TLC監測，15h反應完畢，向反應液中加入50mL水，反應液呈黃色混濁，室溫攪拌6h，水解完畢，將反應液傾入100mL水中，用乙醚50mL×2萃取水層，棄去有機層，水層用10％鹽酸水溶液調至pH4.5～5.0，至黃色固體析出完全為止，攪拌12h，抽濾得粗品0.4g，加入100mL水和4.0g甲酸胺，加熱至回流狀態，反應液呈黃色略濁，加入0.8g5％Pd/C劇烈攪拌呈黑色混濁，TLC，甲醇∶氯仿＝1∶10監測，新生成點在原料點下方254nm下有熒光，8h反應完畢，熱濾除去催化劑，水層放冷，用10％鹽酸水溶液調至pH2.0～2.5，至白色固體完全析出，室溫攪拌6h，抽濾，得白色微灰固體0.2g，用10mL甲醇重結晶得白色固體，70℃真空干燥10h，得純品0.12g，m.p.222～225℃，收率6.2％；1.2-[8-甲氧基-3-(3，4-亞甲二氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸的制備(i)3-(2-甲氧基苯氨基)丙酸乙酯的制備將重蒸的0.285mol 35g鄰甲氧基苯氨和0.30mol 32.6mL丙烯酸乙酯加入到250mL圓底燒瓶中，反應液呈現無色透明液體，加入1.0mL冰醋酸攪拌，油浴回流24h，點板監測，TLC乙醚∶石油醚＝3∶2，Rf0.75，原料基本反應完畢，水泵減壓，外浴150℃蒸出丙烯酸乙酯，油泵減壓，740mmHg，油浴190℃棄去100-130℃的前餾分，740mmHg，油浴220℃收集160-200℃的餾分，得產品40g淡黃色油狀物，收率62.9％；(ii)3-(2-甲氧基苯氨基)丙酸的制備將40g 3-(2-甲氧基苯氨基)丙酸乙酯和250mL甲醇加入到1000mL圓底燒瓶中，攪拌成透明淡黃色溶液，攪拌條件下緩慢滴加170mL10％KOH水溶液，室溫條件下攪拌2小時，點板監測，TLC乙酸乙酯∶石油醚∶冰醋酸＝5∶10∶1.5，Rf0.35，反應完畢，加入400mL水攪拌10min，用200mL乙醚萃取，保留水層，用10％的稀鹽酸調至PH 4-4.5，有大量白色固體析出，用500mL乙酸乙酯萃取，飽和食鹽水50mL×4洗洗，硫酸鎂干燥，用四氫呋喃和石油醚3∶10重結晶，得白色純品26g，收率74.3％；(iii)8-甲氧基-2，3-二氫-4(1H)-喹啉酮的制備將300gPPA加入到500mL三頸瓶中，機械攪拌升溫至內溫125℃，快速攪拌條件下分批加入26g 3-(2-甲氧基苯氨基)丙酸，反應液呈黃色發紅溶液，130℃左右，攪拌點板監測TLC乙醚∶石油醚＝6∶4，有在365nm下呈黃綠色熒光生成物，原料在底部254nm下呈紅色熒光，3.5h反應完畢，.將4Kg碎冰加入到10L膠桶中，待反應液溫度降至60℃左右，攪拌條件下倒入碎冰中成黃色溶液，用30％的冷氫氧化鈉水溶液調至pH10，劇烈放熱冰融化同時有大量黃色固體析出，水溶液溫度約為40℃左右，用1200mL乙酸乙酯萃取，飽和食鹽水50mL×3洗滌有機層，硫酸鎂干燥，減壓濃縮得得紅色油狀物18g，收率76.3％，不經重結晶，直接做下步反應；(iv)2-[8-甲氧基-4-氧代-2，3-二氫-1(4H)-喹啉基]乙腈的合成將0.102mol 18g鄰甲氧基喹啉酮、100mL氯乙腈和0.3mol 41.4g干燥的無水碳酸鉀加入500mL圓底燒瓶中，油浴升溫至反應液回流狀態，反應液中漸成黑色粘稠狀，TLC，乙醚∶石油醚＝3∶2監測，37h反應完畢，加入200mL乙酸乙酯回流抽濾得黑色油狀物，柱層析硅膠拌樣，流動相用石油醚過渡到石油醚和乙醚，石油醚∶乙醚＝10∶1，梯度洗脫，得白色微黃固體8.5g，收率38.3％；(v)2-[8-甲氧基-3-(3，4-亞甲二氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸的制備將0.005mol 1.0g喹啉酮基乙腈加入到20mL無水甲醇中加干燥管攪拌5min至全溶成無色透明溶液，將0.026mol 0.6g新切的金屬鈉加入到30mL無水甲醇中至金屬鈉被完全消耗，稍降溫傾入反應液中，反應液顏色略微加深，攪拌10min，TLC，乙醚∶石油醚＝7∶4監測酮完全轉化為了烯醇式，加入0.005mol 0.5g胡椒醛，反應液無明顯升溫，顏色幾乎沒有變化，TLC監測，30h反應不再進行，向反應液中加入100mL水，攪拌5min，抽濾將所得固體轉移至100mL圓底燒瓶中，加入40％氫氧化鈉水溶液回流水解，固體漸漸減少，有氨氣放出，TLC，乙醚∶石油醚＝7∶4監測，5h反應完畢，放冷，用10％稀鹽酸調至pH2.0～2.5，至黃白色固體完全析出，抽濾，得白色微黃固體0.6g，甲醇重結晶，得白色微灰產品0.4g，收率21.7％；m.2-[3-(2-甲氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸的制備(i)3-苯胺基丙酸的制備將重蒸的0.15mol苯胺55.8g、0.165mol丙烯酸乙酯60g和冰醋酸3mL加入到1000mL圓底瓶中，升溫至回流條件下，攪拌反應17小時，反應完畢后水泵減壓抽去剩余的丙烯酸乙酯，向反應液中加入20％的氫氧化鈉水溶液360mL，升溫至回流條件下攪拌反應50分鐘，反應結束后將反應液冷至40～50℃，加入等體積水，乙酸乙酯300ml100mL×3提取，水相用冰乙酸調PH值5左右，水層變渾濁，用450ml150ml×3萃取，合并有機層，用飽和食鹽水100ml50ml×2洗滌，分出有機層用無水硫酸鈉干燥，濾去干燥劑，減壓回收乙酸乙酯充分干燥得油狀物靜置變成固化的灰色固體70.3g，收率71％；(ii)2，3-二氫-4(1H)-喹啉酮的制備將1000g多聚磷酸加入到1000mL三頸瓶中，升溫至120℃后，攪拌條件下分批加入3-苯胺基丙酸66g后，升溫至135℃攪拌反應45分鐘，反應完畢后將反應液倒入碎冰中，用飽和氫氧化鉀水溶液調PH值10左右，攪拌下放冷至30-40℃，用乙酸乙酯萃取100ml×3，合并有機層，用飽和食鹽水洗至中性，用無水硫酸鈉干燥，回收乙酸乙酯干燥得到棕紅色油狀物47g，收率80％；(iii)2-[4-羰基-2，3-二氫-1(4H)-喹啉基]乙酸乙酯的制備將0.136mol 2，3-二氫-4(1H)-喹啉酮20g、0.408mol溴乙酸乙酯68.2g、0.136mol無水碳酸鉀18.8g加入到250mL三頸瓶中，升溫至120℃反應16小時，反應結束后向反應液中加入乙醚150ml×3，過濾合并乙醚液，先常壓蒸除乙醚然后用油泵減壓蒸出溴乙酸乙酯，最后蒸出產品的淡黃色液體15g，收率47.3％；(iv)2-[3-(2-甲氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸的制備將10mmol 0.54g99％的甲醇鈉和20mL無水甲醇加入到100mL圓底瓶中，攪拌條件下加入10mmol 4-羰基-2，3-二氫-1(4H)-喹啉基乙酸乙酯2.33g，攪拌至反應液澄清后，向反應液中加入11mmol鄰甲氧基苯甲醛1.5g，室溫反應24小時，反應結束后向反應液中加入10％的氫氧化鈉水溶液30mL，升溫至回流條件下反應15分鐘，反應結束后將反應液冷至室溫，加入等體積水，乙酸乙酯20mL×3提取，水相用濃鹽酸調PH值2左右，析出淡黃色固體，抽濾，得淡黃色固體，用甲醇重結晶，干燥得淡黃色粉末0.41g，收率66.2％，m.p.214-216℃.n.(E)-2-[6-甲基-3-(4-甲氧基苯基)亞甲基-4-氧代-2，3-二氫-1(4H)-喹啉基]乙酸的制備(i)3-(4-甲基苯胺基)丙酸的制備將0.15mol對甲基苯胺16.1g、0.165mol丙烯酸乙酯16.5g和冰醋酸0.5mL加入到250mL圓底瓶中，升溫至回流條件下，攪拌反應15小時，反應完畢后減壓蒸去剩余的丙烯酸乙酯，向反應液中加入20％的氫氧化鈉水溶液100mL，升溫至回流條件下攪拌反應30分鐘，反應結束后將反應液冷至室溫，加入等體積水，乙酸乙酯150ml50mL×3提取，水相用冰乙酸調PH值5左右，水層變渾濁，用180m以160ml×3萃取，合并有機層，用飽和食鹽水100ml以50ml×2洗滌，分出有機層用無水硫酸鈉干燥，濾去干燥劑，減壓回收乙酸乙酯充分干燥得黃色固體25.5g，收率95％，m.p.80-81℃；(ii)6-甲基-2，3-二氫-4(1H)-喹啉酮的制備將200g多聚磷酸加入到250mL三頸瓶中，升溫至120℃后，攪拌條件下分批加入0.056mol 3-(4-甲基苯胺基)丙酸10g后，升溫至135℃攪拌反應45分鐘，反應完畢后將反應液倒入200g碎冰中，用飽和氫氧化鉀水溶液調PH值10左右，攪拌下放冷析出黃色固體，抽濾，用石油醚重結晶，干燥得到黃色固體6.9g，收率77％，m.p.83-84℃；(iii)2-[6-甲基-4-氧代-2，3-二氫-1(4H)-喹啉基]乙酸乙酯的制備將0.062mol 6-甲基-2，3-二氫-4(1H)-喹啉酮10g、0.124mol溴乙酸乙酯20.7g、0.093mol無水碳酸鉀13g、無水DMF50mL加入到250mL三頸瓶中，升溫至70℃反應24小時，反應結束后將反應液倒入裝有500mL冷水的椎形瓶中，振搖，析出黃色固體，抽濾，干燥得黃色固體14.4g，收率94％；(iv)2-[6-甲基-3-(4-甲氧基苯基)亞甲基-4-氧代-2，3-二氫-1(4H)-喹啉基]乙酸乙酯的制備將16mmol 0.37g新切的鈉和25mL無水甲醇加入到100mL圓底瓶中，攪拌帶產氣結束恢復至室溫加入8mmol 4-羰基-6-甲基-2，3-二氫-1(4H)-喹啉基乙酸乙酯2g，攪拌至反應液澄清后，向反應液中加入8mmol對甲氧基苯甲醛1.09g，10℃反應隨反應進行有固體析出24小時反映達平衡，抽濾得黃色固體0.65g，收率22.0％(v)(E)-2-[6-甲基-3-(4-甲氧基苯基)亞甲基-4-氧代-2，3-二氫-1(4H)-喹啉基]乙酸(化合物126)的制備將0.65g2-[6-甲基-3-(4-甲氧基苯基)亞甲基-4-氧代-2，3-二氫-1(4H)-喹啉基]乙酸乙酯于室溫下加入10ml10％NaOH中，加THF至原料大部分溶解，室溫反應至原料消失，將反應液加入100ml水中，過濾出去不溶物，水層用鹽酸調至PH1-2，析出紅色固體，抽濾，干燥后用甲醇重結晶的紅色針狀結晶0.47g，收率78.3％，mp172.2-173.8℃；o.6-甲基-3-(4-甲氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉甲酸的制備(i)3-(4-甲基苯胺基)丙酸的制備將0.15mol對甲基苯胺16.1g、0.165mol丙烯酸乙酯16.5g和冰醋酸0.5mL加入到250mL圓底瓶中，升溫至回流條件下，攪拌反應15小時，反應完畢后減壓蒸去剩余的丙烯酸乙酯，向反應液中加入20％的氫氧化鈉水溶液100mL，升溫至回流條件下攪拌反應30分鐘，反應結束后將反應液冷至室溫，加入等體積水，乙酸乙酯150ml以50mL×3提取，水相用冰乙酸調PH值5左右，水層變渾濁，用180ml以60ml×3萃取，合并有機層，用飽和食鹽水100ml以50ml×2洗滌，分出有機層用無水硫酸鈉干燥，濾去干燥劑，減壓回收乙酸乙酯充分干燥得黃色固體25.5g，收率95％，m.p.80-81℃；(ii)6-甲基-2，3-二氫-4(1H)-喹啉酮的制備將200g多聚磷酸加入到250mL三頸瓶中，升溫至120℃后，攪拌條件下分批加入0.056mol 3-(4-甲基苯胺基)丙酸10g后，升溫至135℃攪拌反應45分鐘，反應完畢后將反應液倒入200g碎冰中，用飽和氫氧化鉀水溶液調PH值10左右，攪拌下放冷析出黃色固體，抽濾，用石油醚重結晶，干燥得到黃色固體6.9g，收率77％，m.p.83-84℃；(iii)6-甲基-4-羰基-2，3-二氫-1(4H)-喹啉甲酸甲酯的制備將0.248mol 6-甲基-2，3-二氫-4(1H)-喹啉酮40g、0.373mol氯甲酸甲酯35.2g、丙酮60mL加入到250mL茄形瓶中，升溫至回流反應2小時，反應結束后將反應液倒入裝有500mL冷水的椎形瓶中，振搖，用NaHCO3調至PH為7-8，析出棕黃色固體，抽濾，干燥得棕黃色固體50g，收率91.9％；(iv)6-甲基-3-(4-甲氧基苯基)亞甲基-4-氧代-2，3-二氫-1(4H)-喹啉甲酸甲酯的制備將30mmol 1.6g甲醇鈉和25mL無水甲醇加入到100mL圓底瓶中，攪拌10min，加入10mmol 6-甲基-4-羰基-2，3-二氫-1(4H)-喹啉乙酸乙酯2.18g，攪拌，反應液呈渾濁，向反應液中加入11mmol對甲氧基苯甲醛1.5g，25℃反應10小時結束，抽濾濾餅用水洗后再用少量甲醇洗，得黃色固體2.0g，收率59.5％(vi)6-甲基-3-(4-甲氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉甲酸的制備將2.0g 6-甲基-3-(4-甲氧基苯基)亞甲基-4-氧代-2，3-二氫-1(4H)-喹啉甲酸甲酯與10％NaOH40ml混合加熱至回流后加入20ml乙醇，回流反應10min，將反應液迅速倒入150ml冷水中，待冷卻后抽濾，濾液用鹽酸調制PH1～2，析出淡黃微帶綠色的絮狀固體，靜置1小時使析晶完全，抽濾，干燥得0.2g，用9ml甲醇重結晶得0.18g，mp.227-228℃，收率9.4％；p.3-[6-甲基-3-(4-甲氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]丙酸(化合物153)的制備(i)3-(4-甲基苯胺基)丙酸的制備將0.15mol對甲基苯胺16.1g、0.165mol丙烯酸乙酯16.5g和冰醋酸0.5mL加入到250mL圓底瓶中，升溫至回流條件下，攪拌反應15小時，反應完畢后減壓蒸去剩余的丙烯酸乙酯，向反應液中加入20％的氫氧化鈉水溶液100mL，升溫至回流條件下攪拌反應30分鐘，反應結束后將反應液冷至室溫，加入等體積水，乙酸乙酯150ml以50mL×3提取，水相用冰乙酸調PH值5左右，水層變渾濁，用180ml以60ml×3萃取，合并有機層，用飽和食鹽水100ml以50ml×2洗滌，分出有機層用無水硫酸鈉干燥，濾去干燥劑，減壓回收乙酸乙酯充分干燥得黃色固體25.5g，收率95％，m.p.80-81℃；(ii)6-甲基-2，3-二氫-4(1H)-喹啉酮的制備將200g多聚磷酸加入到250mL三頸瓶中，升溫至120℃后，攪拌條件下分批加入0.056mol 3-(4-甲基苯胺基)丙酸10g后，升溫至135℃攪拌反應45分鐘，反應完畢后將反應液倒入200g碎冰中，用飽和氫氧化鉀水溶液調PH值10左右，攪拌下放冷析出黃色固體，抽濾，用石油醚重結晶，干燥得到黃色固體6.9g，收率77％，m.p.83-84℃；(III)3-[4-羰基-6-甲基-2，3-二氫-1(4H)-喹啉基]丙酸乙酯的制備將5g6-甲基-2，3-二氫-4(1H)-喹啉酮、4ml冰乙酸和10ml丙烯酸乙酯加熱到回流反應3days，反應結束后水泵減壓蒸出丙烯酸乙酯，殘余的丙烯酸乙酯直接水泵抽出，得棕紅色油狀物，放至室溫用70ml乙醚充分溶解后轉入150ml分液漏斗中，先用10％稀鹽酸洗滌至無原料，再用5％氫氧化鈉隙地，最后用飽和食鹽水洗至近中性，分出有機層用無水硫酸鈉干燥，除去干燥劑，回收溶劑得5g，收率61.7％；(IV)3-[6-甲基-3-(4-甲氧基苯基)甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]丙酸的制備將7.7mmol 2.0g2-[4-羰基-6-甲基-2，3-二氫-1(4H)-喹啉]丙酸乙酯溶于30mL無水甲醇，攪拌條件下將38mmol 0.88g新切鈉屑加入，產生大量氣泡并放熱，產氣結束后攪拌15min，向反應液中加入8mmol對甲氧基苯甲醛1.1g，室溫反應24小時，反應結束后向反應液中加入10％的氫氧化鈉水溶液30mL，升溫至回流條件下反應15分鐘，反應結束后將反應液冷至室溫，加入等體積水，乙酸乙酯50mL×3提取，水相用濃鹽酸調PH值4左右，析出淡黃色固體，抽濾，得淡黃色固體，用甲醇重結晶，干燥得淡黃色粉末0.5g，mp.203-204℃，收率18.6％。
4.根據權利要求3所述的一種制備權利要求1定義的式I和II化合物的方法，其特征在于以相應的取代苯甲醛類似地制備其它化合物。
5.一種藥用組合物，它包含權利要求1中通式I和II化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物和藥學上可接受的輔料、稀釋劑或載體。
6.一種如權利要求5所述的藥用組合物的制備方法，其特征在于將通式I和II化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物和藥學上可接受的輔料、稀釋劑或載體混合，其中含有5-20％重量的活性化合物，余量為可藥用的載體、賦型劑、稀釋劑、溶劑。
7.通式I和II化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物在制備治療糖尿病心腦血管病變、糖尿病腎病、糖尿病神經病變、糖尿病視網膜病變類糖尿病并發癥藥物中的用途。
全文摘要
本發明屬于醫藥技術領域，涉及具有醛糖還原酶抑制活性的通式I、II的4－氧代－1(4H)－喹啉羧酸類化合物及其衍生物、互變異構體、可藥用的鹽、可藥用的溶劑化物以及含有它們的可藥用的組合物及其制備方法，本發明還涉及這些化合物及組合物在制備治療糖尿病心腦血管病變、糖尿病腎病、糖尿病神經病變、糖尿病視網膜病變類糖尿病并發癥藥物中的用途。
文檔編號A61P3/00GK101058558SQ20071001146
公開日2007年10月24日 申請日期2007年5月28日 優先權日2007年5月28日
發明者王紹杰, 晏菊芳, 吳靜, 周偉鋒, 牛新文 申請人:沈陽藥科大學, 成都地奧制藥集團有限公司