嗎啉類酪氨酸激酶抑制劑的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬于化學醫藥領域，具體涉及一類具有Bruton'styrosinekinase(BTK) 抑制活性的化合物或其藥學可接受的鹽、異構體、溶劑合物、結晶或前藥，以及含有這些化 合物的藥物組合物和這些化合物或組合物在藥物制備中的應用。
[0002] 發明背景
[0003]B細胞受體（BCR)介導的信號通路對于包括CLL在內的多種淋巴瘤的生存具有重 要作用，而Bruton'styrosinekinase(BTK)是BCR途徑中的關鍵酶之一。BTK屬于非受 體酪氨酸激酶Tec家族，除了T淋巴細胞和自然殺傷細胞外，在B淋巴細胞、嗜堿性粒細胞、 單核細胞等髓系細胞中均有表達，參與生物體內多種信號通路，對于細胞的增殖、分化和凋 亡都具有十分重要的作用。
[0004]BTK參與了B細胞介導的信號通路，其通過在Src家族分子作用下發生Tyr551位 點和Tyr223位點磷酸化后，激活磷脂酶C(PLC-Y )，進而催化細胞膜上的二磷酸磷脂酰肌 醇（ΡΙΡ2)水解生成第二信使三磷酸肌醇（ΙΡ3)和二酰基甘油（DAG)，激活下游信號通路。研 究表明ΒΤΚ還參與了Toll樣受體介導的信號通路，肥大細胞脫顆粒，Fas、G蛋白偶聯受體介 導的信號通路等。此外，已經有報道BTK在細胞凋亡中發揮作用。因此，開發BTK抑制劑， 對于淋巴瘤、白血病都將是非常有效的。
【發明內容】
[0005] 本發明的一個目的是提供通式I的一類具有BTK抑制活性的1-嗎啉基取代的吡 唑并[3, 4-d]嘧啶類化合物或其藥學可接受的鹽、異構體、溶劑合物、結晶或前藥，
[0007]其中，
[0008]X選自鍵、CH2、0、S、S(0) 2、NH、-NH-C(0)-、-C(0) -NH-;
[0009]Y選自氧、鹵素、烷基、鹵代烷基；
[0010] Ri選自芳基、C16烷基芳基、雜芳基、C16烷基雜芳基、C24炔基，所述的芳基、雜芳 基或炔基可以被一個或多個鹵素、羥基、羧基、氨基、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧 基、酰氨基、烷基酰基氨基、氨基酰基、單烷基氨基酰基、雙烷基氨基酰基、酰基、烷基酰基、 羥烷基、單烷基氨基、雙烷基氨基、單烷基氨基烷基、雙烷基氨基烷基、硝基、氰基取代；
[0011] 私選自芳基、雜芳基，所述的芳基、雜芳基可以被一個或多個鹵素、羥基、羧基、氨 基、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、酰氨基、烷基酰基氨基、氨基酰基、單烷基氨 基醜基、雙烷基氨1基醜基、醜基、烷基醜基、輕烷基、單烷基氨1基、雙烷基氨 1基、單烷基氨1基燒 基、雙烷基氨< 基烷基、硝基、氛基取代；
[0012] 私選自-(：(0)-1?4、-5(0)2-1?4，其中1?4選自（： 24烯基、(：24炔基，所述的烯基或炔基可 以被一個或多個氛基、烷基、環烷基、鹵代烷基、鹵代環烷基、輕烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、 烷氧烷基、氨基、單烷基氨基、雙烷基氨基、環烷基氨基、氨基烷基、單烷基氨基烷基、雙烷基 氣基烷基、環烷基氨 1基烷基、飽和雜環基、飽和雜環基烷基、雜芳基、雜芳基烷基取代。
[0013] 本發明的另一個目的是提供制備本發明的通式I的化合物或其藥學可接受的鹽、 異構體、溶劑合物、結晶或前藥的方法。
[0014] 本發明的再一個目的是提供包含本發明的通式I的化合物或其藥學可接受的鹽、 異構體、溶劑合物、結晶或前藥和藥學可接受的載體的組合物，以及包含本發明的通式I的 化合物或其藥學可接受的鹽、異構體、溶劑合物、結晶或前藥和另一種或多種BTK抑制劑的 組合物。
[0015] 本發明的還一個目的是提供本發明的通式I的化合物或其藥學可接受的鹽、異構 體、溶劑合物、結晶或前藥治療和/或預防BTK異常引起的疾病，例如B細胞淋巴瘤、白血病 等，以及本發明的通式I的化合物或其藥學可接受的鹽、異構體、溶劑合物、結晶或前藥在 制備用于治療和/或預防BTK異常引起的疾病的藥物中的應用。
[0016] 針對上述目的，本發明提供以下技術方案：
[0017] 第一方面，本發明提供通式I的化合物或其藥學可接受的鹽、異構體、溶劑合物、 結晶或前藥，
[0019] 其中，
[0020] X選自鍵、CH2、0、S、S(0)2、NH、-NH-C(0)-、-C(0) -NH-;
[0021] Y選自氧、鹵素、烷基、鹵代烷基；
[0022] &選自芳基、C16烷基芳基、雜芳基、C16烷基雜芳基、C24炔基，所述的芳基、雜芳 基或炔基可以被一個或多個鹵素、羥基、羧基、氨基、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧 基、酰氨基、烷基酰基氨基、氨基酰基、單烷基氨基酰基、雙烷基氨基酰基、酰基、烷基酰基、 羥烷基、單烷基氨基、雙烷基氨基、單烷基氨基烷基、雙烷基氨基烷基、硝基、氰基取代；
[0023] 私選自芳基、雜芳基，所述的芳基、雜芳基可以被一個或多個鹵素、羥基、羧基、氨 基、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、酰氨基、烷基酰基氨基、氨基酰基、單烷基氨 基醜基、雙烷基氨 1基醜基、醜基、烷基醜基、輕烷基、單烷基氨1基、雙烷基氨1基、單烷基氨 1基燒 基、雙烷基氨< 基烷基、硝基、氛基取代；
[0024] r3選自-C(0) -r4、-s(0) 2-r4,其中R4選自c24烯基、c24炔基，所述的烯基或炔基可 以被一個或多個氛基、烷基、環烷基、鹵代烷基、鹵代環烷基、輕烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、 烷氧烷基、氨基、單烷基氨基、雙烷基氨基、環烷基氨基、氨基烷基、單烷基氨基烷基、雙烷基 氣基烷基、環烷基氨1基烷基、飽和雜環基、飽和雜環基烷基、雜芳基、雜芳基烷基取代。
[0025] 在一些優選的實施方案中，本發明的化合物為通式I的化合物及其藥學可接受的 鹽、異構體、溶劑合物、結晶或前藥，其中：
[0026] X選自鍵、CH2、0、S;
[0027] 進一步優選地，
[0028] X選自鍵、0。
[0029] 在一些優選的實施方案中，本發明的化合物為通式I的化合物及其藥學可接受的 鹽、異構體、溶劑合物、結晶或前藥，其中：
[0030] Y選自氫、氟、氯、Ci6烷基；
[0031] 進一步優選地，
[0032] Y選自氫、氟、甲基、乙基。
[0033] 在一些優選的實施方案中，本發明的化合物為通式I的化合物及其藥學可接受的 鹽、異構體、溶劑合物、結晶或前藥，其中：
[0034] &選自芳基、C13烷基芳基、雜芳基、C13烷基雜芳基、C24炔基，所述的芳基、雜芳 基或炔基可以被一個或多個鹵素、羥基、竣基、氨 1基、G6烷基、Q6烷氧基、Q6烷氧基6 烷基、Ci6烷氧基6烷氧基、酰氨基、Ci6烷基酰基氨基、氨基酰基、單Ci6烷基氨基酰基、 雙Ci6烷基氨基酰基、酰基、Q6烷基酰基、羥Ci6烷基、單Ci6烷基氨基、雙Ci6烷基氨基、單 Q6烷基氨基6烷基、雙Q6烷基氨基6烷基、硝基、氰基取代；
[0035] 進一步優選地，
[0036] 札選自苯基、萘基、吡啶基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二 唑基、呋喃基、噻吩基、吲哚基、異吲哚基、喹啉基、異喹啉基、Ci3烷基苯基、Ci3烷基萘基、 Q3烷基吡啶基、Ci3烷基噁唑基、Ci3烷基異噁唑基、Ci3烷基噁二唑基、Ci3烷基噻唑基、 Q3烷基異噻唑基、Ci3烷基噻二唑基、Ci3烷基呋喃基、Ci3烷基噻吩基、Ci3烷基吲哚基、 Q3烷基異吲哚基、Ci3烷基喹啉基、Ci3烷基異喹啉基、乙炔基，所述的苯基、萘基、吡啶基、 噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、呋喃基、噻吩基、吲哚基、異吲哚 基、唾琳基、異唾琳基或炔基可以被一個或多個鹵素、羥基、竣基、氨<基、Ci6烷基、Ci6燒氧 基、Ci6烷氧基6烷基、Q6烷氧基6烷氧基、酰氨基、Q6烷基酰基氨基、氨基酰基、單 Q6烷基氨基酰基、雙Ci6烷基氨基酰基、酰基、Q6烷基酰基、羥6烷基、單Ci6烷基氨基、 雙Ci6烷基氨基、單Ci6烷基氨基6烷基、雙Ci6烷基氨基6烷基、硝基、氰基取代；
[0037] 更進一步優選地，
[0038] 札選自苯基、萘基、吡啶基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二 唑基、呋喃基、噻吩基、吲哚基、異吲哚基、喹啉基、異喹啉基、乙炔基，所述的苯基、萘基、批 啶基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、呋喃基、噻吩基、吲哚基、 異剛噪基、唾琳基、異唾琳基或炔基可以被一個或多個鹵素、羥基、竣基、氨 1基、G3烷基、Q3 烷氧基、Ci3烷氧基3烷基、Ci3烷氧基3烷氧基、酰氨基、Ci3烷基酰基氨基、氨基酰 基、單Ci3烷基氨基酰基、雙Ci3烷基氨基酰基、酰基、Q3烷基酰基、羥3烷基、單Ci3烷 基氨基、雙Q3烷基氨基、單Q3烷基氨基3烷基、雙Q3烷基氨基3烷基、硝基、氰基 取代。
[0039] 在一些優選的實施方案中，本發明的化合物為通式I的化合物及其藥學可接受的 鹽、異構體、溶劑合物、結晶或前藥，其中：
[0040] 私選自芳基、雜芳基，所述的芳基、雜芳基可以被一個或多個鹵素、羥基、羧基、氨 基、Ci6烷基、Q6烷氧基、Q6烷氧基6烷基、Q6烷氧基6烷氧基、酰氨基、Q6烷基 酰基氨基、氨基酰基、單Ci6烷基氨基酰基、雙Ci6烷基氨基酰基、酰基、Q6烷基酰基、羥Ci6 烷基、單Q6烷基氨基、雙Q6烷基氨基、單Q6烷基氨基-Ci6烷基、雙Q6烷基氨基-Ci6烷 基、硝基、氰基取代；
[0041] 進一步優選地，