布魯頓氏酪氨酸激酶抑制劑的制作方法
【專利說明】布魯頓氏酪氨酸激酶抑制劑 發明領域
[0001] 本發明涉及抑制BTK并可用于治療由異常的B-細胞活化造成的自身免疫和炎性 疾病的新化合物的用途。
[0002] 發明背景
[0003] 蛋白激酶構成了人類酶中最大的一族并且通過向蛋白加成磷酸根基團來調節許 多不同的信號過程（T. Hunter, Cell 1987 50:823-829)。具體而言，酪氨酸激酶磷酸化蛋白 中酪氨酸殘基的苯酚部分。酪氨酸激酶族包括控制細胞生長、迀移和分化的成員。已經表 明在許多人類疾病中都涉及異常的激酶活性，所述疾病包括癌癥、自身免疫性和炎性疾病。 由于蛋白激酶是細胞信號傳導的關鍵調節劑，它們因此提供了用小分子激酶抑制劑調節細 胞功能的靶點，成為良好的藥物設計靶點。除治療激酶介導的疾病過程外，也可用激酶活性 的有效的選擇性抑制劑來研究細胞信號傳導過程和鑒定治療感興趣的其它細胞靶點。
[0004] 有良好的證據表明B-細胞在自身免疫和/或炎性疾病的發病機理中起關鍵作用。 消耗B細胞的以蛋白為基礎的療法如利妥昔單抗（Rituxan)可有效對抗自身抗體驅動的炎 性疾病如類風濕性關節炎（Rastetter等，Annu Rev Med 2004 55:477)。因此，在B-細胞 活化中起一定作用的蛋白激酶抑制劑將可用于治療B-細胞介導的疾病病理學如自身抗體 產生。
[0005] 通過B-細胞受體（BCR)的信號傳導控制著包括增殖和分化成成熟的抗體生產細 胞在內的一系列B-細胞應答。BCR是B-細胞活性的關鍵調節點，異常的信號傳導可造成失 調的B-細胞增殖和形成導致多種自身免疫和/或炎性疾病的致病性自身抗體。布魯頓氏 (Bruton' s)酪氨酸激酶（BTK)是一種非-BCR關聯性激酶，其位于膜近側區并且直接位于 BCR的下游。已經表明BTK的缺乏阻斷了 BCR信號傳導，因此，抑制BTK將是一種阻斷B-細 胞介導的疾病進程的有用的治療途徑。
[0006] BTK是酪氨酸激酶Tec族的一員，已經表明其是早期B-細胞發育和成熟的B-細胞 活化和存活的關鍵調節劑（Khan 等，Immunity 1995 3:283 ;Ellmeier 等，J. Exp. Med. 2000 192:1611)。人體內的BTK突變導致了 X-連鎖無丙種球蛋白血癥（XLA) (Rosen等，New Eng. J.Med. 1995 333:431 和 Lindvall 等，Immunol. Rev.2005 203:200 中的綜述）。這些患者 免疫功能低下，表現出B-細胞成熟受損、免疫球蛋白和外周B-細胞水平下降、不依賴T-細 胞的免疫應答減少以及BCR刺激后的鈣動員減弱。
[0007] BTK-缺乏小鼠模型也提供了 BTK在自身免疫和炎性疾病中的作用的證據。在 全身性紅斑狼瘡（SLE)的臨床前鼠科動物模型中，BTK-缺乏小鼠表現出顯著的疾病進 程改善。此外，BTK-缺乏小鼠耐受膠原誘導的關節炎（Jansson和Holmdahl Clin.Exp. Immunol. 1993 94:459)。已經證明一種選擇性BTK抑制劑在小鼠關節炎模型中表現出劑量 依賴性的功效（Z. Pan 等，Chem. Med Chem. 2007 2:58-61)。
[0008] BTK也通過參與疾病進程的除B-細胞外的其它細胞進行表達。例如，BTK由肥大細 胞表達，并且得自BTK-缺乏的骨髓的肥大細胞表現出受損的抗原誘導的脫粒作用（Iwaki 等，J. Biol. Chem. 2005 280:40261)。這表明BTK可用于治療病理性肥大細胞應答如過敏和 哮喘。得自無BTK活性的XLA患者的單核細胞在刺激后也表現出TNF a產生減少（Horwood 等，JExpMed 197:1603,2003)。因此，可用小分子BTK抑制劑來調控TNF a介導的炎癥。 還報道了 BTK在細胞凋亡中起一定作用（Islam和Smith Immunol. Rev. 2000 178:49)，因 此，BTK抑制劑將可用于治療某些B-細胞淋巴瘤和白血病（Feldhahn等，J.Exp.Med. 2005 201:1837)〇 [0009]發明概述
[0010] 本申請提供了如本文下面所述的式I的BTK抑制劑化合物、其使用方法：
[0011] 本申請提供了式I化合物或其可藥用的鹽，
[0012]
[0013]其中：
[0014] n是 1 或2;
[0015] R1是-C(=0)Rr、-S(=0)2Rr或-OCO^'hC^OH;
[0016] R1'是甲基或嗎啉；
[0017] R2是H或 F;
[0018] R3是氯或C(CH2)2R3'；
[0019] R3'是甲基、氰基或羥基甲基；
[0020] X 是CH、CH2或 N;
[0021] X2是CH或 N;
[0022] X3是CH或N;并且
[0023] Y 是CH或 0;
[0024] 條件是當n是2時，兩個X均是CH2。
[0025] 本申請提供了治療炎癥和/或自身免疫性病癥的方法，其包括給需要其的患者施 用治療有效量的式I的化合物。
[0026] 本申請提供了一種包含式I化合物和至少一種可藥用的載體、賦形劑或稀釋劑的 藥物組合物。
[0027]發明的詳細描述
[0028] 定義
[0029]本文所用的措辭"一個"或"一種"是指一個或多個該類實體；例如，一種化合物是 指一種或多種化合物或至少一種化合物。因此，術語"一個"、"一個或多個"和"至少一個" 在本文可互換使用。
[0030] 措辭"如本文上面所定義"是指如發明概述或范圍最寬的權利要求中提供的各基 團范圍最寬的定義。在下面提供的所有其它實施方案中，可存在于各實施方案中和沒有明 確定義的取代基保留發明概述中提供的范圍最寬的定義。
[0031] 無論是在連接語還是在權利要求的主體中，本說明書中所用的術語"包含"被解釋 為具有開放式含義。即，該術語被解釋為與"至少具有"或"至少包括"的措辭同義。當用于 一種方法中時，術語"包含"意指該方法至少包括所列舉的步驟，但是也可以包括其它步驟。 當用于化合物或組合物背景中時，術語"包含"意指該化合物或組合物至少包括所列舉的特 征或組分，但是也可以包括其它特征或組分。
[0032] 除非另外特別說明，否則本文所用的詞語"或"的用法是"和/或"的"包含"的含 義，而不是"二選一 /或者"的"排他的"含義。
[0033] 本文用術語"獨立地"表示一種變量在任何一種情況中均適用，不考慮同一化合物 中存在還是不存在具有相同或不同定義的變量。因此，在其中R"出現兩次并被定義為"獨 立地是碳或氮"的化合物中，兩個R〃可以都是碳，兩個R〃可以都是氮，或者一個R"可以是 碳而另一個可以是氮。
[0034]當任何變量在描繪或描述本發明所用或所要保護的化合物的任何部分或結構式 中出現一次以上時，其每次出現時的定義與其在每次另外出現時的定義是獨立的。只有當 所述化合物是穩定的化合物時，取代基和/或變量的組合才是允許的。
[0035] 位于一個鍵的末端的符號" "或穿過一個鍵的符號"------"各自是指官能團或 其它化學部分與其是其中一部分的分子的其會部分的連梓點。閔此，例如：
[0036] MeC( = 0)0R4其中R
[0037] 畫入環系內的鍵（與連接在不同頂點上的鍵相反）表示該鍵可連接到任何適宜的 環原子上。
[0038] 本文所用的術語"任選的"或"任選地"意指隨后描述的事件或情況可以發生但不 一定發生，并且該描述包括其中該事件或情況發生的情況和其不發生的情況。例如，"任選 地被取代的"意指該任選地被取代的部分可結合氫原子或取代基。
[0039] 措辭"任選的鍵"意指該鍵可存在或不存在，并且該描述包括單鍵、雙鍵或三鍵。如 果一種取代基被定義為"鍵"或"不存在"，則與該取代基相連的原子直接相連。
[0040] 本文所用的術語"約"意指大概、在……附近、大致或左右。當術語"約"與數字范 圍聯用時，其通過使邊界在所給出的數值上向上和向下延伸對該范圍進行修飾。一般而言， 本文所用的術語"約"將所述數值上下改變20 %。
[0041] 某些式I的化合物可能表現出互變異構現象。互變異構化合物可以以兩種或多種 可互相轉化的種類的形式存在。兩個原子之間共價鍵合的氫原子的迀移產生質子互變異 構體。互變異構體通常處于平衡狀態，并且當試圖分離各互變異構體時，通常產生一種混 合物，該混合物的化學和物理性質與化合物的混合物一致。平衡的位置取決于分子內的化 學特征。例如，在許多脂族醛和酮如乙醛中，酮形式占優，而在苯酚中，烯醇形式占優。常 見的質子互變異構體包括酮/烯醇
酰胺/亞氨酸
互變 異構體。后兩種互變異構體在雜芳基和雜環中特別常見，本發明包括所述化合物所有的互 變異構形式。
[0042] 除非特別定義，否則本文所用的技術和科學術語具有本發明所屬領域技術人員通 常所理解的含義。本文參考本領域技術人員已知的各種方法和材料。陳述藥理學一般原理 的標準參考著作包括Goodman和Gilman 的 The Pharmacological Basis of Therapeutics, 第10版，McGraw Hill Companies Inc.，紐約（2001)。可以用本領域技術人員已知的任何 適宜材料和/或方法來實施本發明。然而，對優選的材料和方法進行了描述。除非另外指 明，否則在下面說明書和實施例中涉及的材料、試劑等可得自商業來源。
[0043] 本文所述的定義可串接形成化學相關的組合，如"雜烷基芳基"、"鹵代烷基雜芳 基"、"芳基烷基雜環基"、"烷基羰基"、"烷氧基烷基"等。當用術語"烷基"在另一個術語后 作為后綴時，如在"苯基烷基"或"羥基烷基"中，其意指被一至兩個選自其它特別命名的基 團的取代基取代的如上面所定義的烷基。因此，例如，"苯基烷基"是指具有一至兩個苯基取 代基的烷基，并且因此包括芐基、苯基乙基和聯苯基。"烷基氨基烷基"是具有一至兩個烷基 氨基取代基的烷基。"羥基烷基"包括2-羥基乙基、2-羥基丙基、1-(羥基甲基）-2-甲基丙 基、2-羥基丁基、2, 3-二羥基丁基、2-(羥基甲基）、3_羥基丙基等。因此，如本文所用的那 樣，用術語"羥基烷基"來定義下面所定義的雜烷基的一個子集。術語-(芳）烷基是指未 被取代的烷基或芳烷基。術語（雜）芳基是指芳基或雜芳基。
[0044] 本文所用的術語"螺環烷基"意指螺環的環烷基，例如，螺環[3. 3]庚烷。本文所 用的術語螺雜環烷基意指螺環的雜環烷基，例如，2, 6-二氮雜螺環[3.3]庚烷。
[0045] 本文所用的術語"酰基"表示式_C( = 0)R的基團，其中R是氫或如本文所定義的 低級烷基。本文所用的術語"烷基羰基"表示其中R是如本文所定義的烷基的式C( = 0)R 的基團。術語C16酰基是指包含6個碳原子的基團-C( = 0)R。本文所用的術語"芳基羰 基"意指其中R是芳基的式C( = 0)R的基團；本文所用的術語"苯甲酰基"是其中R是苯基 的"芳基羰基"。
[0046] 本文所用的術語"酯"表示其中R是如本文所定義的低級烷基的式_C( = 0)0R的 基團。
[0047] 本文所用的術語"烷基"表示包含1至10個碳原子的直鏈或支鏈的飽和單價烴殘 基。術語"低級烷基"表示包含1至6個碳原子的直鏈或支鏈烴殘基。本文所用的"Cq。烷 基"是指由1至10個碳組成的烷基。烷基的實例非限制性地包括低級烷基，包括甲基、乙 基、丙基、異-丙基、正-丁基、異-丁基、叔-丁基或戊基、異戊基、新戊基、己基、庚基和辛 基。
[0048] 當術語"烷基"在另一個術語后用作后綴時，如在"苯基烷基"或"羥基烷基"中， 其意指被一至兩個選自其它特定命名的基團的取代基取代的如上面所定義的烷基。因此， 例如，"苯基烷基"表示基團R' R"-，其中R'是苯基，R"是如本文所定義的亞烷基，應當清楚 的是，該苯基烷基部分的連接點將位于亞烷基上。芳基烷基的實例非限制性地包括芐基、苯 基乙基、3-苯基丙基。術語"芳基烷基"或"芳烷基"具有類似解釋，只是R'是芳基。術語 "（雜）芳基烷基"或"（雜）芳烷基"具有類似解釋，只是R'任選地是芳基或雜芳基。
[0049] 術語"鹵代烷基"或"鹵代_低級烷基"或"低級鹵代烷基"是指其中一個或多個碳 原子被一個或多個鹵素原子取代的包含1至6個碳原子的直鏈或支鏈烴殘基。
[0050] 除非另外表明，否則本文所用的術語"亞烷基"表示1至10個碳原子的 二價飽和直鏈烴基（例如，（CH2)n)或2至10個碳原子的二價飽和支鏈烴基（例 如，-CHMe-或-CH2CH(i-Pr)CH2_)。除亞甲基的情況外，亞烷基的開放價鍵不連接在相同原 子上。亞烷基的實例非限制性地包括亞甲基、亞乙基、亞丙基、2-甲基-亞丙基、1，1-二甲 基-亞乙基、亞丁基、2-乙基亞丁基。
[0051] 本文所用術語"烷氧基"意指-0-烷基，其中烷基如上面所定義，如甲氧基、乙氧 基、正-丙氧基、異-丙氧基、正-丁氧基、異-丁氧基、叔-丁氧基、戊氧基、己氧基，包括其 異構體。本文所定義的"低級烷氧基"表示具有如前面所定義的"低級烷基"的烷氧基。本 文所用的"C&。烷氧基"是指其中烷基是Cii。的-0-烷基。
[0052] 術語"PCy3"是指被三個環狀部分三取代的膦。
[0053] 術語"鹵代烷氧基"或"鹵代-低級烷氧基"或"低級鹵代烷氧基"是指其中一個或 多個碳原子被一個或多個鹵素原子取代的低級烷氧基。
[0054] 本文所用的術語"羥基烷基"表示其中不同碳原子上的一至三個氫原子被羥基代 替的如本文所定義的烷基。
[0055] 本文所用的術語"烷基磺酰基"和"芳基磺酰基"是指式_S(=0)2R的基團，其中 R分別是烷基或芳基且烷基和芳基如本文所定義。本文所用的術語"雜烷基磺酰基"表示 式-S( = 0)2R的基團，其中R是如本文所定義的"雜烷基"。
[0056] 本文所用的術語"烷基磺酰基氨基"和"芳基磺酰基氨基"是指式_NR'S( = 0)2R 的基團，其中R分別是烷基或芳基，R'是氫或Q3烷基，且烷基和芳基如本文所定義。
[0057] 本文所用的術語"環烷基"是指包含3至8個碳原子的飽和碳環，即環丙基、環丁 基、環戊基、環己基、環庚基或環辛基。本文所用的"C3 7環烷基"是指在碳環中由3至7個 碳組成的環烷基。
[0058] 本文所用的術語"羧基-烷基"是指其中一個氫原子被羧基取代的烷基部分，應當 清楚的是，該雜烷基是通過碳原子連接的。術語"羧基"是指_C02H部分。
[0059] 本文所用的術語"雜芳基"或"雜芳族的"意指具有至少一個芳族或部分不飽和環 的5至12個環原子的單環或二環基團，每個環包含四至八個原子，混有一個或多個N、0或S 雜原子，其余的環原子是碳，應當清楚的是，該雜芳基的連接點將位于芳族或部分不飽和環 上。如本領域技術人員眾所周知的那樣，雜芳基環比其全碳副本的芳族特性低。因此，對于 本發明的目的而言，雜芳基僅需要具有一定程度的芳族特性。雜芳基部分的實例包括具有5 至6個環原子和1至3個雜原子的單環芳族雜環，非限制性地包括啦啶基、啼啶基、啦嗪基、 脅嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、喝!挫基、4, 5-二氫-場趣基、5, 6-二氫-4H-[1，3]嘴 唑基、異嘴唑、噻唑、異噻唑、三唑啉、噻二唑和二唑啉（oxadiaxoline)，其可任選地被一 個或多個，優選個或兩個選自羥基、氛基、烷基、烷氧基、硫代、低級鹵代烷氧基、燒硫基、 鹵素、低級鹵代烷基、烷基亞磺酰基、烷基磺酰基、鹵素、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基 烷基、烷基氣基烷基和^烷基氣基烷基、硝基、烷氧基幾基和氣基甲醜基、烷基氣基甲醜基、 二烷基氨基甲酰基、芳基氨基甲酰基、烷基羰基氨基和芳基羰基氨基的取代基取代。二環部 分的實例非限制性地包括喹啉基、異喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并唑基、苯并 異 ?惡唑基、苯并噻唑基、萘啶基、5, 6, 7, 8-四氫-[1，6]萘啶基和苯并異噻唑。二環部分可 任選地在任何一個環上被取代，但是，其連接點位于包含雜原子的環上。
[0060] 除非特別說明，本文所用的術語"雜環基"、"雜環烷基"或"雜環"表示由一個或多 個環，優選一至兩個環組成的單價飽和環狀基團（包括螺環環系）以及其離子形式，每個環 包含三至八個原子，混有一個或多個環雜原子（選自N、0或S (0)。2)，并且可任選地被一個 或多個，優選一個或兩個選自羥基、氧代、氰基、低級烷基、低級烷氧基、低級鹵代烷氧基、烷 硫基、鹵素、低級鹵代烷基、羥基烷基、硝基、烷氧基幾基、氣基、烷基氣基、烷基橫醜基、芳基 磺酰基、烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、烷基氨基羰 基、芳基氨基羰基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基的取代基獨立地取代。雜環基團的實例非 限制性地包括嗎啉基、哌嗪基、哌啶基、氮雜環丁烷基、吡咯烷基、六氫氮雜基、氧雜環丁 烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、喝挫烷基、噻唑烷基、異喝唑烷基、四氫吡喃基、硫代嗎啉 基、奎寧環基和咪唑啉基，以及其離子形式。實例還可以是雙環，如，例如，3, 8-二氮雜-雙 環[3. 2. 1]辛烷、2, 5-二氮雜-雙環[2. 2. 2]辛烷或八氫-吡嗪并[2, 1-c] [1，4] *惡嗪。
[0061] BTK抑制劑
[0062] 本申請提供了式I化合物或其可藥用的鹽，
[0064]其中：[0065] n 是 1 或 2;[0066] R1是-C(=0)Rr、-S(=0)2Rr或-OCO^'hC^OH;[0067] R1'是甲基或嗎啉；[0068] R2是H或 F;[0069] R3是氯或C(CH2)2R3'；[0070] R3'是甲基、氰基或羥基甲基；[0071] X是CH、CH2或N;[0072] X2是CH或N;[0073] X3是CH或N;并且[0074] Y是CH或0 ;[0075] 條件是當n是2時，兩個X均是CH2。[0076] 本申請提供了式I化合物，其中R2是H。[0077] 本申請提供了以上的式I化合物，其中R3是叔丁基。
[0063]
[0078] 本申請提供了以上的式I化合物，其中X3是CH。
[0079] 本申請提供了以上的式I化合物，其中X2是N。
[0080] 本申請提供了以上的式I化合物，其中R1是-c(=0)R并且R1'是嗎啉。
[0081] 本申請提供了以上的式I化合物，其中n是1。
[0082] 本申請提供了以上的式I化合物，其中X是CH或CH2。
[0083] 本申請提供了以上的式I化合物，其中Y是CH或CH2。
[0084] 本申請提供了式I化合物，其中n是2并且Y是0。
[0085] 本申請提供了式I化合物，其中n是2, Y是0, R2是H，R 3是叔丁基，X 3是CH并且 X2是 N。
[0086] 本申請提供了以上的式I化合物，其中R1是-s( =0)并且R1'是甲基，或者R1 是-C( = 0) R1并且R1是嗎啉。
[0087] 本申請提供了選自下列的式I化合物：
[0088] 2-[2-[2_(羥基甲基）-3-[1_甲基_5-[[5-(嗎啉-4-羰基）吡啶-2-基]氨 基]-6-氧代噠嗪-3-基]苯基]-1-氧代-3, 4-二氫異喹啉-6-基]-2-甲基丙腈；
[0089] 2- [8-氟-2- [2-(羥基甲基）-3- [5- [ [5- (1-羥基-2-甲基丙-2-基）氧基吡 啶-2-基]氨基]-1-甲基-6-氧代噠嗪-3-基]苯基]-1-氧代異喹啉-6-基]-2-甲基 丙腈；
[0090] 4-[2-(羥基甲基）-3-[1-甲基-5-[(5-甲基磺酰基吡啶-2-基）氨基]-6-氧代噠 嗪-3-基]苯基]-8-(1-羥基-2-甲基丙-2-基）-2, 3-二氫-1，4-苯并氧氮雜輩-5-酮；
[0091] 5-氯-N-[2-(羥基甲基）-3-[1-甲基-5-[[5-(嗎啉-4-羰基）吡啶-2-基]氨 基]-6-氧代吡啶-3-基]苯基]-1，3-二氫異吲哚-2-甲酰胺；
[0092] 6-叔丁基-2-[2-(羥基甲基）-3-[1-甲基-5-[[5-(嗎啉-4-羰基）吡啶-2-基] 氨基]-6-氧代吡啶-3-基]苯基]-3, 4-二氫-2, 7-二氮雜萘-1-酮；
[0093] 6-叔丁基-2-[2-(羥基甲基）-3-[1-甲基-5-[[5-(嗎啉-4-羰基）吡啶-2-基] 氨基]-6-氧代噠嗪-3-基]苯基]-3, 4-二氫-2, 7-二氮雜萘-1-酮；
[0094] 6-叔丁基-8-氟-2-[2-甲基-3-[1-甲基-5-[[5-(嗎啉-4-羰基）吡啶-2-基] 氨基]-6-氧代噠嗪-3-基]苯基]酞嗪-1-酮；
[0095] 8-叔丁基-4-[2-(羥基甲基）-3-[1-甲基-5-[[5-(嗎啉-4-羰基）吡啶-2-基] 氨基]-6-氧代噠嗪-3-基]苯基]-2, 3-二氫-1，4-苯并氧氮雜.攀-5-酮；和
[0096] 8-叔丁基_4-[2-(羥基甲基）-3-[1_甲基-5_[(5-甲基磺酰基吡啶-2-基）氨 基]-6-氧代H達嗪-3-基]苯基]-2, 3-二氫-1，4-苯并氧氮雜:掌-5-酮。
[0097] 本申請提供了一種治療炎性和/或自身免疫性病癥的方法，其包括給需要其的患 者施用治療有效量的式I的化合物。
[0098] 本申請提供了一種治療類風濕性關節炎的方法，其包括給需要其的患者施用治療 有效量的式I的化合物。
[0099] 本申請提供了一種治療哮喘的方法，其包括給需要其的患者施用治療有效量的式 I的化合物。
[0100] 本申請提供了一種包含式I化合物的藥物組合物。
[0101] 本申請提供了一種包含式I化合物和至少一種可藥用的載體、賦形劑或稀釋劑的 藥物組合物。
[0102] 本申請提供了式I化合物在制備治療炎癥的藥物中的用途。
[0103] 本申請提供了式I化合物在制備治療自身免疫性病癥的藥物中的用途。
[0104] 本申請提供了式I化合物在制備治療類風濕性關節炎的藥物中的用途。
[0105] 本申請提供了式I化合物在制備治療哮喘的藥物中的用途。
[0106] 本申請提供了如上所述的化合物用于治療炎性和/或自身免疫性病癥的用途。
[0107] 本申請提供了如上所述的化合物用于治療類風濕性關節炎的用途。
[0108] 本申請提供了如上所述的化合物用于治療哮喘的用途。
[0109] 本申請提供了如本文所述的化合物、方法或組合物。
[0110] 化合物和制備
[0111] 在下表中提供了本發明所包括的在本發明范圍內的典型化合物的實例。提供下面 的這些實施例和制備例以使得本領域技術人員可更