反式-烏頭酸化合物用于抑制磷酸二酯酶77的用途及用于制備藥品與保健食品的用圖
【技術領域】
[0001] 本發明是有關于一種抑制磷酸二酯酶7的用途，且特別是有關于一種以反式-烏 頭酸化合物抑制磷酸二酯酶7的用途。
【背景技術】
[0002] 烏頭酸（aconiticacid)是一種有機酸，具有二種異構物，分別為順式-烏頭酸和 反式-烏頭酸。順式-烏頭酸為檸檬酸循環的中間產物。反式-烏頭酸則是植物的防御代 謝物（defensemetabolite) 〇
[0003] 磷酸二醋酶（Phosphodiesterases，簡稱F1DE)為一酵素的超級家族 (superfamily)，可切斷磷酸二酯鍵。PDE酵素超級家族分為11類，S卩，PDE1-PDE11。雖然不 同PDE之間在功能上相關連，但彼此的氨基酸序列之間可能有明顯的差異。不同PDE具有不 同的底物專一性（substratespecificity)。舉例而言，H3E4、？和8為cAMP-選擇性水解 酶（cAMP-selectivehydrolases) ;PDE5、6 和 9 則為cGMP-選擇性水解酶（cGMP-selective hydrolases)，而H)E1、2、3、10和11則可以水解cAMP和cGMP。有鑒于磷酸二酯酶獨特的組 織分布、結構特性和功能特性，這些酶是多種不同疾病和癥狀的常見治療標的。

【發明內容】


【發明內容】
[0004] 旨在提供本揭示內容的簡化摘要，以使閱讀者對本揭示內容具備基本的 理解。此并非本揭示內容的完整概述，且其用意并非在指出本發明實施例的重要 /關鍵組件或界定本發明的范圍。
[0005] 本揭示內容是基于意外發現反式-烏頭酸（trans-aconiticacid，簡稱TAA)可專 一地抑制磷酸二酯酶7 (簡稱，PDE7)，特別是TOE7A1。
[0006] 因此，本揭示內容的一個方面為提供一種抑制TOE7的方法，包含：使TOE7和一組 合物接觸，所述組合物包含有效量的反式-烏頭酸化合物，藉以抑制roE7的活性。在某些 實施例中，所述TOE7 (例如，PDE7A1)是一種人類酶。
[0007] 在某些實施方式中，本揭示內容任一方法所用的組合物是一種植物萃取物，且其 是由一單子葉植物所制得，所述單子葉植物為月桃（shellflower)、水稻（rice)、小麥草 (wheatgrasses)、玉米（maize)、大麥（barley)或高梁（sorghum)。在一實施例中，所述植 物萃取物是從該植物的葉子或莖所制得，例如，水稻的葉或莖、月桃葉或小麥草。
[0008] 在其它實施方式中，本揭示內容任一方法所利用的組合物所包含的反式-烏頭酸 化合物是由一植物純化而得。所述植物可為單子葉植物，如，月桃、水稻、小麥草、玉米、大麥 或高梁。
[0009] 在其它實施方式中，本揭示內容任一方法所利用的組合物包含由化學方法所合成 的反式-烏頭酸化合物。
[0010] 在本揭示內容所述的任一方法中，所述接觸步驟是將含有反式-烏頭酸化合物的 組合物投予至一有需要的個體身上，其中所述組合物為一藥學組合物，其可更包含一藥學 可接受載體。在某些實施方式中，所述個體（如，一人類患者）患有或可能罹患與TOE7失 調相關的疾病。所述與roE7失調相關的疾病可為發炎疾病（如，類風濕性關節炎、濕瘆、特 異性皮膚炎和過敏性鼻炎）、自體免疫疾病、心血管疾病、神經退化性疾病與癌癥。
[0011] 再者，本揭示內容的范疇還包括（a)可用以治療與TOE7失調相關疾病的藥學組合 物，其中所述疾病可以是發炎疾病（例如，類風濕性關節炎、濕瘆、特異性皮膚炎和過敏性 鼻炎）、自體免疫疾病、心血管疾病、神經退化性疾病與癌癥；且所述藥學組合物包含一反 式-烏頭酸化合物；譬如，反式-烏頭酸（trans-aconiticacid，簡稱TAA)和一藥學可接受 載體；以及（b)反式-烏頭酸化合物于制備醫藥品的用途，而該醫藥品可用以治療與TOE7 失調相關的疾病，如本文所述的各種疾病。
[0012] 在參閱下文實施方式后，本發明所屬技術領域中具有通常知識者當可輕易了解本 發明的基本精神及其它發明目的，以及本發明所采用的技術手段與實施方式。
【附圖說明】
[0013] 為讓本發明的上述與其它目的、特征、優點與實施例能更明顯易懂，附圖的說明如 下：
[0014] 圖1為依據本發明一實施方式所示，測定roEl酶活性的流程圖；
[0015] 圖2為依據本發明一實施方式所示，測定TOE7A1酶活性的流程圖；以及
[0016] 圖3所示的柱形圖顯示依據本發明另一實施方式，反式-烏頭酸、毛蕊異黃酮、堪 非黃酮醇3-0-蕓香糖苷和漢黃芩素對TOEl和TOE7A1的抑制活性；圖中箭頭所指處顯示反 式-烏頭酸可專一性地抑制TOE7A1。
【具體實施方式】
[0017] 為了使本揭示內容的敘述更加詳盡與完備，下文針對了本發明的實施方式與具體 實施例提出了說明性的描述；但這并非實施或運用本發明具體實施例的唯一形式。實施方 式中涵蓋了多個具體實施例的特征以及用以建構與操作這些具體實施例的方法步驟與其 順序。然而，亦可利用其它具體實施例來達成相同或均等的功能與步驟順序。
[0018] 雖然用以界定本發明較廣范圍的數值范圍與參數皆是約略的數值，此處已盡可能 精確地呈現具體實施例中的相關數值。然而，任何數值本質上不可避免地含有因個別測試 方法所致的標準偏差。在此處，"約"通常指實際數值在一特定數值或范圍的正負1〇%、5%、 1 %或0. 5%之內。或者是，"約"一詞代表實際數值落在平均值的可接受標準誤差之內，視 本發明所屬技術領域中具有通常知識者的考慮而定。除了實驗例之外，或除非另有明確的 說明，當可理解此處所用的所有范圍、數量、數值與百分比（例如用以描述材料用量、時間 長短、溫度、操作條件、數量比例及其它相似者）均經過"約"的修飾。因此，除非另有相反 的說明，本說明書與附隨權利要求所揭示的數值參數皆為約略的數值，且可視需求而更動。 至少應將這些數值參數理解為所指出的有效位數與套用一般進位法所得到的數值。
[0019] 除非本說明書另有定義，此處所用的科學與技術詞匯的含義與本發明所屬技術領 域中具有通常知識者所理解與慣用的意義相同。此外，在不和上下文沖突的情形下，本說明 書所用的單數名詞涵蓋該名詞的復數型；而所用的復數名詞時亦涵蓋該名詞的單數型。
[0020] 本揭示內容基于意外的發現TAA可專一性的抑制roE7 (如，TOE7A1)，但無法抑制 PDE1，所述TAA化合物可以從植物中純化制得；諸如，稻米、月桃或小麥草。因此，所述化合 物及其功能性類似物能用以治療與TOE7 (例如，PDE7A1)失調相關的疾病，且可避免產生因 抑制其它PDE家族成員（例如，PDEl)所造成的副作用。
[0021] 據此，本說明書提出多種用以抑制TOE7活性的方法，包含以有效量的一或多個 TAA化合物接觸TOE7 ;并提出多種用以治療與TOE7相關疾病的方法，包括將含治療有效量 的一或多個TAA的藥學組合物投予一有需要治療個體。
[0022] I.反式-烏頭酸（TAA)化合物以及包含此化合物的組合物
[0023] 反式-烏頭酸化合物包含反式-烏頭酸和其功能性類似物。反式_烏頭酸（TAA) 的結構如下所示：
[0024]
【主權項】
1. 一種于活體外抑制磷酸二酯酶7的方法，包含：以一組合物接觸一磷酸二酯酶7,其 中該組合物包含有效量的反式-烏頭酸化合物，且該有效量足以抑制該磷酸二酯酶7的活 性。
2. 如權利要求1所述的方法，其中磷酸二酯酶7為一人類的酵素。
3. 如權利要求1所述的方法，其中該磷酸二酯酶7為磷酸二酯酶7A1。
4. 如權利要求1所述的方法，其中該組合物為一植物萃取物。
5. 如權利要求4所述的方法，其中該植物萃取物是從一單子葉植物所制得。
6. 如權利要求5所述的方法，其中該單子葉植物為月桃、水稻、小麥草、玉米、大麥或高 梁。
7. 如權利要求4所述的方法，其中該植物萃取物是從該植物的葉子或莖所制得。
8. 如權利要求7所述的方法，其中該植物萃取物是由水稻的葉或莖、月桃葉或小麥草 所制得。
9. 如權利要求4所述的方法，其中該組合物中的該反式-烏頭酸化合物是從一植物中 所純化。
10. 如權利要求9所述的方法，其中該植物是一單子葉植物。
11. 如權利要求10所述的方法，其中該單子葉植物是月桃、稻、小麥草、玉米、大麥或高 梁。
12. 如權利要求1所述的方法，其中該組合物中的該反式-烏頭酸化合物是由化學方法 合成。
13. -種反式-烏頭酸化合物用以制備一醫藥品或保健食品的用途，其中該醫藥品用 以治療與磷酸二酯酶7失調相關的疾病。
14. 如權利要求13所述的用途，其中該疾病選自發炎疾病、自體免疫疾病、心血管疾 病、神經退化性疾病和癌癥所組成的群組當中。
15. 如權利要求14所述的用途，其中該發炎疾病選自類風濕性關節炎、濕瘆、特異性皮 膚炎和過敏性鼻炎所組成的群組當中。
【專利摘要】本揭示內容有關于一種抑制磷酸二酯酶77(phosphodiesterase7)(即，PDE7A1)的方法，及利用一或多個反式-烏頭酸化合物治療與磷酸二酯酶77相關的疾病的方法，且所述反式-烏頭酸化合物可從植物中萃取而得。
【IPC分類】A61K31-194, A23L1-29, A61P9-00, A61P11-02, A61P37-02, A61P17-00, A61P37-08, A61P19-02, A61P25-28, A61P35-00, A61P29-00
【公開號】CN104800197
【申請號】CN201410534277
【發明人】陳水田, 李亦書, 陳又群
【申請人】中央研究院
【公開日】2015年7月29日
【申請日】2014年10月11日
【公告號】US20150104531