溶渺'中并攬拌 混合（~<l0min)。
[0056] 9)將化合物I加到上述溶液(步驟8)中并攬拌溶解(將溶液溫熱至約~40°CW較快 溶解）（~lOmin)。溶液應該是澄清的。
[0化7] 10)加入矯味劑并攬拌混合(~5min)。
[0化引實施例2
[0化9] (s)-N-((3S，5S，6R)-6-甲基-2-氧代-5-苯基-1-(2,2,2-Ξ氣乙基）贓晚-3-基）- 2' -氧代-Γ，2'，5，7-四氨螺[環戊并[B]化晚-6，3' -化咯并[2，3-B]化晚]-3-甲酯胺Ξ水合 物(化合物I) 口服液體制劑在狗中的藥物代謝動力學
[0060] 為了評價溶液體積對暴露的作用，在狗中測試了兩種制劑;每種溶液具有相同劑 量的化合物I，但是溶液體積是不同的。經由注射器將口服溶液制劑遞送至狗的咽喉后部 (W刺激吞咽小體積的液體溶液）。沒有用口服溶液制劑進行淋洗。對于溶液，使用〇.75mL的 高藥物濃度溶液及1.5mL的低藥物濃度溶液。對于PEG參比溶液，給予lOmg劑量/20mL媒介 物，隨后給予15mL水。
[0061] 來自禁食的用五膚胃泌素預處理的比格犬中的低體積口服PVE溶液的化合物I在 狗中的PK
[0062]
[0063] 在狗中，兩種口服溶液與先前得到的PEG 400溶液數據相比都具有略微較好的暴 露。
[0064] 口服溶液
[00 化]
[0066]
[0067] PEG 400溶液：PEG 400/0rasweet/水70%/15%/15% (給予lOmg劑量/20mL媒介 物，隨后給予15mL水）dPEG 400溶液由于PEG 400的量是高的而不適于長期使用。其僅適合 在早期臨床研究中作為單一劑量。
[006引實施例3
[0069] (s)-N-((3S，5S，6R)-6-甲基-2-氧代-5-苯基-1-(2,2,2-Ξ氣乙基）贓晚-3-基）-2'-氧代-Γ，2'，5,7-四氨螺[環戊并[B]化晚-6,3'-化咯并[2,3-B]化晚]-3-甲酯胺Ξ水合 物(化合物I)在稀釋后在人工唾液中的析出
[0070] 將化合物I 口服液體制劑的樣品用抑為6.2的人工唾液Wl:l或1:4的比例稀釋。人 工唾液包含：K出P〇4( 12mM)、NaCl (40mM)、CaCl2( 1.5mM)和化0H至pH 6.2(參考：Ritschel and Thomson , Methods and findings in Experimental and Clinical Pharmaco 1 ogy ,%,511-525,1983)。使用400RPM的磁力攬拌。在不同時間點采集樣品W確定 稀釋后的潛在析出動力學。在5分鐘時間點使用0.45μπι濾器進行離屯、過濾，且在更長的時間 點使用1皿過濾和超速離屯、（SOkRPM，25°C，15分鐘，9/9加速/減速）。將樣品用50/50ACN/水 稀釋W試圖與分析用標準濃度(O.lmg/mL)匹配并用HPLC進行分析。所使用的LC條件如下： 65%0.1%出P04/35%CAN等度法，ChromolithSpeedR0DRP-18e50X4.6mm柱，UV在210nm， 40°C柱溫，3mL/m i η流速，及10化注射體積。
[0071] 析出總結：制劑Α(描述在實施例1中）在用抑為6.2的唾液Wl:l和1:4稀釋后的藥 物濃度
[0072]
[0073] 當將溶液AWl:l稀釋時，化合物I沒有析出，且濃度保持在預期水平(幾乎為原始 濃度的一半）。
[0074] 當將溶液AWl:4稀釋時，藥物濃度保持在預期水平(約為原始濃度的1/5)約30分 鐘，然后開始緩慢析出。
[0075] 運些結果表明溶液A當在口中被唾液稀釋后對析出具有抗性。
[0076] 實施例4
[0077] (s)-N-((3S，5S，6R)-6-甲基-2-氧代-5-苯基-1-(2,2,2-Ξ 氣乙基）贓晚-3-基）- 2' -氧代-Γ，2'，5，7-四氨螺[環戊并[B]化晚-6，3' -化咯并[2，3-B]化晚]-3-甲酯胺Ξ水合 物(化合物I) 口服液體制劑的粘度
[0078] 為了測量粘度，使用帶有TRIOS軟件的TAInstruments ARES G2應變控制流變儀。 由于樣品的粘度是低的而使用雙壁結構。所有液體都表現為在5-20S-1之間的牛頓流體。所 選擇的等溫保持時間為5分鐘，認為其達到平衡。如下所示，所測試的Ξ種制劑都顯示出低 粘度(<〇.〇65)。
[0079]
[0080] 液體制劑在25°C和1 (TC的粘度
[0081]
[0082] *該值應該與安慰劑的粘度相似。
【主權項】
1. 一種液體藥物組合物，其包含(S)-N-( (3S，5S，6R)-6-甲基-2-氧代-5-苯基-1-( 2，2， 2-三氟乙基)哌啶-3-基)-2'_氧代-Γ，2'，5,7_四氫螺[環戊并[b]吡啶-6,3'_吡咯并[2,3_ b]吡啶]-3-甲酰胺或其藥用鹽和藥用載體，其中所述載體的體積小于10mL。2. 權利要求1的液體藥物組合物，其包含（S)-N-( (3S，5S，6R)-6-甲基-2-氧代-5-苯基-1-(2,2,2_三氟乙基)哌啶-3-基)-2'_氧代-Γ，2'，5,7_四氫螺[環戊并[b]吡啶-6,3'_吡咯 并[2，3-b ]吡啶]-3-甲酰胺三水合物。3. 權利要求1的液體藥物組合物，其中所述載體包括:親水性載體;和水溶性表面活性 劑或水溶性表面活性劑的混合物。4. 權利要求3的液體藥物組合物，其中所述親水性載體包括水、二醇、二醇酯或其組合。5. 權利要求4的液體藥物組合物，其包含:選自丙二醇和PEG的二醇;和選自有機酸的甘 油酯、丙二醇酯或其混合物的二醇酯。6. 權利要求5的液體藥物組合物，其中二醇選自丙二醇、PEG-400、甘油及其混合物。7. 權利要求5的液體藥物組合物，其中二醇酯選自甘油三乙酸酯、檸檬酸三乙酯及其混 合物。8. 權利要求3的液體藥物組合物，其中所述水溶性表面活性劑選自Vi tE-TPGS、泊洛沙 姆、吐溫20、吐溫80和司盤20及其組合。9. 權利要求8的液體藥物組合物，其中所述水溶性表面活性劑選自Vi tE-TPGS、泊洛沙 姆、泊洛沙姆與吐溫20、泊洛沙姆與吐溫80、泊洛沙姆與司盤20、Vi tE-TPGS與吐溫20、Vi tE-TPGS與吐溫80及 Vi tE-TPGS與司盤20 。10. 權利要求3的液體藥物組合物，其中所述水溶性表面活性劑按所述組合物的重量計 以約0.1 %至15.0%的量存在。11. 權利要求10的液體藥物組合物，其中所述水溶性表面活性劑按所述組合物的重量 計以2.5%至10%的量存在。12. 權利要求11的液體藥物組合物，其中所述水溶性表面活性劑為VitE-TPGS或泊洛沙 姆。13. 權利要求1的液體藥物組合物，其中（S)-N-((3S，5S，6R)-6-甲基-2-氧代-5-苯基-1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-3-基)-2'-氧代-Γ，2'，5,7-四氫螺[環戊并[b]吡啶-6,3'-吡咯 并[2,3-b]吡啶]-3-甲酰胺或其鹽按所述組合物的重量計以約0.01%至3.0%的量存在。14. 權利要求13的液體藥物組合物，其中（S)-N-((3S，5S，6R)-6-甲基-2-氧代-5-苯基-1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-3-基)-2'-氧代-Γ，2'，5,7-四氫螺[環戊并[b]吡啶-6,3'-吡咯 并[2，3-b ]吡啶]-3-甲酰胺或其鹽按所述組合物的重量計以0.25 %至2.0 %的量存在。15. 權利要求1的液體藥物組合物，其中所述載體的體積小于5mL。16. 權利要求1的液體藥物組合物，其還包含一種或多種選自以下的藥用賦形劑：防成 核聚合物、抗氧化劑、螯合劑、酸化劑、氯化鈉、著色劑、甜味劑和矯味劑。17. 權利要求1的液體藥物組合物，其包含丙二醇、PEG-400、水、Vi tE-TPGS、聚維酮、三 氯蔗糖、薄荷醇及薄荷或歐薄荷矯味劑。18. 權利要求17的液體藥物組合物，其還包含酸化劑。19. 治療偏頭痛的方法，其通過給予權利要求1的液體藥物組合物。20. 治療偏頭痛的方法，其通過給予權利要求17的液體藥物組合物。
【專利摘要】本發明涉及含有CGRP受體拮抗劑的液體藥物組合物。本發明的CGRP受體拮抗劑液體藥物組合物為不含醇的低體積的液體藥物組合物，其可在不使用水的情況下服用以治療偏頭痛。
【IPC分類】A61K31/439, A61K31/527, C07D471/20, A61P25/06
【公開號】CN105531275
【申請號】CN201480050553
【發明人】M·馬尤爾, L·R·阿蘭, S·索特伊維拉特, R·G·莫斯, R·諾夫辛格, L·勒普頓, W·許, F·弗拉納根
【申請人】默沙東公司
【公開日】2016年4月27日
【申請日】2014年9月11日
【公告號】CA2923426A1, EP3046923A2, WO2015038736A2, WO2015038736A3