作為醛固酮合酶抑制劑的苯基-二氫吡啶衍生物的制作方法
【專利說明】作為酵固酬合酶抑制劑的苯基-二氨P比暗衍生物
[0001] 本發明設及可用于在哺乳動物中治療或預防的有機化合物，并特別地設及用于治 療或預防慢性腎病（chronic kidney disease)、充血性屯、力衰竭（congestive hea;rt failure)、高血壓化ypertension)、原發性醒固酬過多癥(primaiT aldosteronism)和庫欣 綜合征(化shing syn化om)的醒固酬合酶抑制劑。
[0002] 本發明提供式(I)的新型化合物
[0003]
[0004] 其中
[0005] Ri，R2，R3，R4和R5獨立地選自Η，面素，氯基，硝基，烷基，面代烷基，環烷基，烷氧基， 面代烷氧基和環烷氧基；
[0006] R6，護，R8，R9，Ri哺Rii獨立地選自Η，面素，烷基和面代烷基；
[0007] RU是Η，烷基，面代烷基，環烷基，取代的芳基或取代的雜芳基，其中取代的芳基或 取代的雜芳基被Ris，RW和RW取代；
[000引 Ai 是-(cr14ri 日)p-nrisr"，- ( cr14ri日)P-0R"，- ( cr14ri日)P-C (0 )nr16r"或-(cr14ri日）P-C (0)0R";
[0009] RM和Ris獨立地選自Η，烷基，面代烷基，環烷基和面代環烷基；
[0010] Ri6是Η，烷基，面代烷基，環烷基，徑基烷基，烷氧基烷基或面代烷氧基烷基；
[0011] RU是Η，烷基，面代烷基，環烷基，環烷基烷基，烷氧基烷基，環烷氧基烷基，取代的 芳基或取代的雜芳基，其中取代的芳基和取代的雜芳基被護1，R 22和R23取代；
[0012] 或RW和RU與它們連接的氮一起形成取代的雜環烷基或取代的雜芳基，其中取代 的雜環烷基和取代的雜芳基被護1，R22和R 23取代；
[001引 R"，R"，rW，護1，R2哺R23獨立地選自Η，面素，烷基，面代烷基，環烷基，烷氧基和面 代烷氧基；
[0014] η是0，1 或2;
[0015] Ρ是〇，1 或2;
[0016] 和其藥用鹽。
[0017] 本文中發明人描述醒固酬合酶的抑制劑，其具有保護使不受由絕對或相對過量的 醒固酬導致的器官/組織損害的潛能。高血壓侵襲發達國家中約20%的成人人口。在60歲W 上的人群中，該百分比升高至高于60%。高血壓患者顯示升高的其他生理學上并發癥的風 險，所述并發癥包括卒中、屯、肌梗死、屯、房纖維性顫動、屯、力衰竭、外周血管病和腎損傷。腎 素血管緊張素醒固酬系統是運樣一種途徑，其已關聯于高血壓，（血)量和鹽分平衡，并且新 近關聯于在屯、力衰竭或腎病的晚期階段直接貢獻于末梢器官損害。ACE抑制劑和血管緊張 素受體阻斷劑(ARB)被成功用于提高患者生命的持續時間和質量。運些藥物沒有產生最大 的保護。在較大數量的患者中，ACE和ARB導致所謂的醒固酬突破，即運樣一種現象，其中醒 固酬水平在首先初始下降后，返回病理水平。已經顯示不適宜地升高的醒固酬水平(設及鹽 分攝入/水平）的有害結果可W通過用鹽皮質激素受體括抗物的醒固酬阻斷而最小化。預期 醒固酬合成的直接抑制提供甚至更好的保護，因為其還將減少醒固酬的非基因組影響。
[0018] 醒固酬對化/K輸送的影響導致增加的鋼和水的重吸收和腎臟中鐘的分泌。總體上 運導致增加的血量和因而增加的血壓。在其在調節腎鋼重吸收中的作用W外，醒固酬可W 對腎臟，屯、臟和血管系統，特別是在"高鋼"情況下施加有害影響。已經顯示:在運種情況下， 醒固酬導致增加的氧化應激，其最終可能貢獻于器官損害。醒固酬注入到腎損害的大鼠（通 過高鹽分處理或通過單側腎切除術）中誘導對腎臟的廣泛損傷，包括腎小球擴增，足細胞損 傷，間質性炎，腎小球膜細胞增殖和纖維化，其由蛋白尿反映。更特別地，醒固酬顯示為增加 腎臟中粘附分子ICAM-1的表達。ICAM-1關鍵性設及于腎小球炎中。類似地，醒固酬顯示為增 加炎性細胞因子如白細胞介素比-化和比-6，MCP-巧P骨橋蛋白的表達。在細胞水平上，證明 了在血管成纖維細胞中，醒固酬增力日I型膠原mRNA的表達，所述I型膠原mRNA是一種纖維化 的介質。醒固酬還刺激在大鼠腎小球膜細胞中的IV型膠原累積并誘導在平滑肌細胞中的纖 溶酶原激活物抑制劑-UPAI-1)表達。總之，醒固酬已經作為腎損害中設及的關鍵激素出 現。醒固酬在介導屯、血管風險中起到同樣重要的作用。
[0019] 存在W下的許多臨床前證據:在各種臨床前模型中MR-括抗物（螺內醋和依普利 酬)改善血壓，屯、臟和腎功能。
[0020] 近來臨床前研究凸顯了 CYP11B2對屯、血管和腎發病率和死亡率的重要貢獻。在慢 性腎病的大鼠模型（高血管緊張素 II暴露；高鹽和單腎切除術）中評價了CYP11B2抑制劑 FAD286和Μ財吉抗物螺內醋。血管緊張素 II和高鹽分處理導致蛋白尿，氮血癥，腎血管肥大， 腎小球損傷，增加的ΡΑΙ-1，和骨橋蛋白mRNA表達，W及腎小管間質性纖維化。運兩種藥物都 預防運些腎影響并減弱屯、臟和主動脈內側肥大。用FAD286處理4周后，血漿醒固酬降低，而 螺內醋在處理的4和8周增加醒固酬。類似地，僅螺內醋而非FAD286在主動脈和屯、臟中升高 血管緊張素 II和鹽分刺激的PAI-1 mRNA表達。在其他研究中，CYP11B2抑制劑FAD286在具有 試驗性屯、力衰竭的大鼠中改善血壓和屯、血管功能和結構。在相同的研究中，FAD286顯示為 改善腎臟功能和形態。
[002。 向患有原發性醒固酬過多癥的患者給藥口服活性的CYP11B2抑制劑，LCI699，導致 W下結論:其在患有原發性醒固酬過多癥的患者中有效地抑制CYP11B2,導致顯著更低的循 環醒固酬水平，并且其矯正低鐘血癥并溫和地降低血壓。對糖皮質激素軸的影響與化合物 的不良選擇性和皮質醇合成的潛在抑制一致。將運些數據一并考慮，支持CYP11B2抑制劑可 W降低不適宜地高的醒固酬水平的概念。獲得相對于CYP11B1的良好選擇性對于沒有對ΗΡΑ 軸的不期望的副作用是重要的并將區別不同CYP11B2抑制劑。
[0022] 根據式（I)的本發明的化合物是CYPB11B2的有效抑制劑并且相對于CYP11B1，對 CYP11Β2呈現提高的選擇性，兼具改善的代謝穩定性。
[0023] 本發明的目的是式(I)化合物和它們的上述鹽和醋W及它們作為治療活性物質的 用途，用于制備所述化合物的方法，中間體，藥物組合物，含有所述化合物、它們的藥用鹽或 醋的藥物，所述化合物、鹽或醋用于治療或預防疾病的用途，特別是用于治療或預防慢性腎 病，充血性屯、力衰竭，高血壓，原發性醒固酬過多癥和庫欣綜合征的用途，W及所述化合物、 鹽或醋用于制備藥物的用途，所述藥物用于治療或預防慢性腎病，充血性屯、力衰竭，高血 壓，原發性醒固酬過多癥和庫欣綜合征。
[0024] 術語"烷氧基"表示式-0-R'的基團，其中R'是烷基。烷氧基的實例包括甲氧基，乙 氧基，正丙氧基，異丙氧基，正下氧基，異下氧基和叔下氧基。特別的烷氧基包括甲氧基。
[0025] 術語"烷氧基烷基"表示烷基，其中烷基的至少一個氨原子被烷氧基替代。示例性 烷氧基烷基包括甲氧基甲基，乙氧基甲基，甲氧基乙基，乙氧基乙基，甲氧基丙基，乙氧基丙 基和異丙氧基甲基。特別的烷氧基烷基是甲氧基乙基。
[0026] 術語"烷基"表示1至12個碳原子的單價直鏈或支鏈飽和控基。在特別的實施方案 中，烷基具有1至7個碳原子，并且在更特別的實施方案中具有1至4個碳原子。烷基的實例包 括甲基、乙基、丙基和異丙基、正下基、異-下基、仲-下基。并且，特別的烷基包括甲基、乙基 和丙基。
[0027] 術語"芳基"表示包含6至10個碳環原子的單價芳族碳環單-或雙環體系。芳基部分 的實例包括苯基和糞基。特別的芳基是苯基。
[002引術語。氯堂'表示-C^N基團。
[0029] 術語"環烷氧基"表示式-0-R'的基團，其中R'是環烷基。環烷氧基的實例包括環丙 氧基，環下氧基，環戊氧基，環己氧基，環庚氧基和環辛氧基。特別的環烷氧基是環丙氧基。
[0030] 術語"環烷氧基烷基"表示其中烷基的至少一個氨原子被環烷氧基替代的烷基。環 烷氧基烷基的實例包括環丙氧基甲基，環丙氧基乙基，環下氧基甲基，環下氧基乙基，環戊 氧基甲基，環戊氧基乙基，環己氧基甲基，環己氧基乙基，環庚氧基甲基，環庚氧基乙基，環 辛氧基甲基和環辛氧基乙基。
[0031] 術語"環烷基"表示3至10個環碳原子的單價飽和單環控基。在特定實施方案中，環 烷基表示3至8個環碳原子的單價飽和單環控基。環烷基的實例是環丙基，環下基，環戊基， 環己基或環庚基。特別的環烷基是環丙基。
[0032] 術語"環烷基烷基"表示其中烷基的至少一個氨原子被環烷基替代的烷基。環烷基 烷基的實例包括環丙基甲基，環丙基乙基，環丙基下基，環下基丙基，2-環丙基下基，環戊基 下基，環己基甲基，環己基乙基，雙環[4.1.0]庚烷基甲基，雙環[4.1.0]庚烷基乙基，雙環 [2.2.2]辛烷基甲基，雙環[2.2.2]辛烷基乙基，金剛烷基甲基和金剛烷基乙基。
[0033] 術語"面代烷氧基"表示其中烷氧基的至少一個氨原子被相同或不同面素原子替 代的烷氧基。術語"全面代烷氧基"表示其中烷氧基的所有氨原子被相同或不同面素原子替 代的烷氧基。面代烷氧基的實例包括氣甲氧基，二氣甲氧基，Ξ氣甲氧基，Ξ氣乙氧基，Ξ氣 甲基乙氧基，Ξ氣二甲基乙氧基和五氣乙氧基。
[0034] 術語"面代烷氧基烷基"表示其中烷基的至少一個氨原子被面代烷氧基替代的燒 基。面代烷氧基烷基的實例包括氣甲氧基甲基，二氣甲氧基甲基，Ξ氣甲氧基甲基，氣乙氧 基甲基，二氣乙氧基甲基，Ξ氣乙氧基甲基，氣甲氧基乙基，二氣甲氧基乙基，Ξ氣甲氧基乙 基，氣乙氧基乙基，二氣乙氧基乙基，Ξ氣乙氧基乙基，氣甲氧基丙基，二氣甲氧基丙基，Ξ 氣甲氧基丙基，氣乙氧基丙基，二氣乙氧基丙基和Ξ氣乙氧基丙基。
[0035] 術語"面代烷基"表示其中烷基的氨原子中的至少一個已經被相同或不同的面素 原子代替的烷基。術語"全面代烷基"表示運樣的烷基，其中烷基的所有氨原子都已經被相 同或不同的面素原子代替。面代烷基的實例包括氣甲基、二氣甲基、Ξ氣甲基、Ξ氣乙基、Ξ 氣甲基乙基和五氣乙基。特別的面代烷基是Ξ氣甲基。
[0036] 術語"面代環烷基"表示環烷基，其中環烷基的氨原子中的至少一個已經被相同或 不同的面素原子代替，特別是氣原子代替。面代環烷基的實例包括氣環丙基、二氣環丙基、 氣環下基和二氣環下基。
[0037] 術語"面素'和"面化'在本文中可互換地使用，并且表示氣、氯、漠、或艦。特別的面 素是氯和氣。特別的面素是氣。
[0038] 術語"雜芳基"表示5至12個環原子的單價芳族雜環單環或雙環體系，包含1，2，3或 4個選自N，0和S的雜原子，剩余環原子是碳。雜芳基的實例包括化咯基、巧喃基、嚷吩基、咪 挫基、囉挫基、嚷挫基、Ξ挫基、日惡二挫基、嚷二挫基、四挫基、化晚基、化嗦基、化挫基、化嗦 基、喀晚基、Ξ嗦基、氮雜葦基、二氮雜葦基、異囉挫基、苯并巧喃基、異嚷挫基、苯并嚷吩 基、嗎I噪基、異嗎I噪基、異苯并巧喃基、苯并咪挫基、苯并t壊挫基、苯并異日惡:挫基、苯并嚷挫 基、苯并異嚷挫基、苯并曜|二挫基、苯并嚷二挫基、苯并Ξ挫基、嚷嶺基、哇嘟基、異哇嘟基、 哇挫嘟基和哇喔嘟基。特別的雜芳基是異曠挫基和化挫基。
[0039] 術語"雜環烷基"表示包含1，2或3個選自N，0和S的環雜原子、其余環原子是碳的4 至9個環原子的單價飽和或部分不飽和單-或雙環環系。雙環意為由共同具有兩個環原子的 兩個環組成，即將兩個環分開的橋是單鍵或一個或兩個環原子的鏈。單環飽和雜環烷基的 實例是4，5-二氨-!噓挫基，氧雜環下烷基，氮雜環下烷基，化咯烷基，2-氧代-化咯燒-3-基， 四氨巧喃基，四氨-嚷吩基，化挫烷基，咪挫烷基，I遞挫烷基，異囉挫烷基，嚷挫烷基，贓晚 基，四氨化喃基，四氨硫代化喃基，贓嗦基，嗎嘟基，硫代嗎嘟基，1，1-二氧代-硫代嗎嘟-4-基，氮雜環庚烷基，二氮雜環庚烷基，高贓嗦基，或氧雜氮雜環庚烷基。雙環飽和雜環烷基的 實例是8-氮雜-雙環[3.2.1 ]辛基，奎寧環基，8-氧雜-3-氮雜-雙環[3.2.1 ]辛基，9-氮雜-雙 環[3.3.1]壬基，3-氧雜-9-氮雜-雙環[3.3.1 ]壬基，或3-硫雜-9-氮雜-雙環[3.3.1 ]壬基。 部分不飽和雜環烷基的實例是二氨巧喃基，咪挫嘟基，二氨-P惡挫基，四氨-化晚基，或二氨 化喃基。雜環烷基的更特別實例是化咯烷基，贓晚基和嗎嘟基。
[0040] 術語"徑基"表示-OH基團。
[0041] 術語"徑基烷基"表示其中烷基的至少一個氨原子被徑基替代的烷基。徑基烷基的 實例包括徑基甲基，徑基乙基，徑基丙基，徑基甲基丙基和二徑基丙基。
[00創術語"硝堂'表示-NO盛團。
[0043]術語"藥用鹽"是指保持游離堿或游離酸的生物有效性和性質的那些鹽，它們不是 生物學上或其他方面不適宜的。所述鹽用無機酸如鹽酸、氨漠酸、硫酸、硝酸、憐酸等，特別 是鹽酸，W及有機酸如乙酸、丙酸、徑基乙酸、丙酬酸、草酸、馬來酸、丙二酸、班巧酸、富馬 酸、酒石酸、巧樣酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲橫酸、乙橫酸、對甲苯橫酸、水楊酸、N-乙酷 基半脫氨酸等形成。此外，運些鹽可W通過無機堿或有機堿向游離酸的加入制備。得自無機 堿的鹽包括，但是不限于，鋼、鐘、裡、錠、巧、儀鹽等。得自有機堿的鹽包括，但是不限于W下 物質的鹽：伯、仲和叔胺，取代的胺，包括天然存在的取代的胺、環狀胺和堿性離子交換樹 月旨，如異丙胺、Ξ甲胺、二乙胺、Ξ乙胺、Ξ丙胺、乙醇胺、賴氨酸、精氨酸、N-乙基贓晚、贓晚、 聚亞胺樹脂等。式(I)化合物的特別藥用鹽是鹽酸鹽、甲橫酸鹽和巧樣酸鹽。
[0044] "藥用醋"表示通式（I)的化合物可W在官能團處衍生化W提供衍生物，其能夠體 內轉化回母體化合物。運種化合物的實例包括生理上可接受的和易代謝的醋衍生物，如甲 氧基甲醋，甲硫基甲醋和新戊酷基氧基甲醋。此外，類似于易代謝的醋的、能夠在體內產生 通式（I)母體化合物的、通式（I)化合物的生理上可接受的任何等同物均在本發明的范圍 內。
[0045] 術語"保護基"（PG)表示運樣的基團：在合成化學中與之常規相關的含義中，選擇 性地封閉多官能化合物中的反應性位點，使得化學反應可W在另一未保護的反應性位點選 擇性進行。保護基可W在適當的時點除去。示例性的保護基為氨基-保護基，簇基-保護基或 徑基-保護基。特別的保護基是叔下氧基幾基（Boc)，節氧基幾基（饑Z)，巧基甲氧基幾基 (Fmoc)和芐基(化）。再特別的保護基是叔下氧基幾基(Boc)和巧基甲氧基幾基(F