作為RORc調節劑的酮-咪唑并吡啶衍生物的制作方法
【專利說明】作為RORc調節劑的酬-咪性并P比暗衍生物 發明領域
[0001 ]本發明設及調節類視黃醇(retinoid)-受體相關的孤兒受體R0Rc(R0R 丫）的功能 的化合物和此類化合物用于治療自身免疫疾病的用途。
[0002] 發明背景
[0003] T輔助17細胞(化17)是白細胞介素（IU-17分泌型CD4巧細胞，其設及自身免疫疾 病例如類風濕性關節炎、易激性腸病、銀屑病、銀屑病性關節炎和脊椎關節炎 (spondyloa;rth;ridities)的發病。視黃酸(retinoic acid)-相關的孤兒受體丫（R0R 丫或 RORc)被認為是Thl7細胞分化所必需的轉錄因子。RORc是包括RORa(RORa)和R0祕(RORb)的 核激素受體亞家族的孤兒成員。RORc通過作為單體結合至DNA控制基因轉錄。已提出RORc的 選擇性調節作為發現和開發化17細胞相關的自身免疫疾病的路徑。
[0004] 因此，需要抑制RORc用于治療自身免疫疾病、諸如類風濕性關節炎、骨關節炎、銀 屑病關節炎、易激性腸病、哮喘、C0PD、銀屑病、狼瘡、舍格倫病、特發性肺纖維化、肌肉硬化 (muscular sclerosis)和脊椎關節炎的化合物。
[0005] 發明概述
[0006] 本發明提供了式I和II的化合物：
[0007] 本發明提供了式I或式II的化合物：
[000引
[0009] 或其可藥用鹽、
[0010] 其中：
[0011] m是0至3;
[0012] η是 0 至4;
[001引 X是喊CR3;
[0014] Υ 是：-c(o)-;-ch2-;-o-;或-S-;
[00巧]R堪式(日）；化）；（。）；（(1);(6);或(門的基團：
[0016]
[001 7] R堪:氨；面代基;Cl-6烷基；面代-Cl-6烷基;Cl-6烷氧基;Cl-6烷基橫酷基;或氛基；
[001引 R3是：面代基；Cl-6烷基；面代-Cl-6烷基；Cl-6烷氧基；Cl-6烷基橫酷基;氯基；C2-6烘 基;C3-6環烷基-〔2-6烘基;C3-6環烷基;Cl-6烷基-氛基;或嗎嘟基；
[001 9] R4是：面代基;Cl-6烷基；面代-Cl-6烷基;Cl-6烷氧基;Cl-6烷基橫酷基;氯基;或-c(0) NRGRf;
[0020] R5是:氨；面代基;Cl-6烷基；面代-Cl-6烷基;或Cl-6烷氧基；
[0021 ] R3是:氨；面代基;Cl-6烷基；面代-Cl-6烷基;Cl-6烷氧基;Cl-6烷基橫酷基;或氛基； [0022] Rb 是:-COORd;氯基;Cl-6烷基橫酷基;雜環基;徑基;-C(0)NH-OH;或-NH-S02-CF3; [002；3]護是:-COORd;氯基；面代基;Cl-6烷基；面代-Cl-6烷基;Cl-6烷氧基;Cl-6烷基橫酷基； 徑基；乙酷基氧基;或-NRgRh;
[0024] Rd是:氨;或Cl-6烷基；
[0025] R6是:氨;或Cl-6烷基；
[0026] R堪:Cl-6 烷基；
[0027]或R6和Rf與它們所連接的氮原子一起可形成4至6-元環，其是未被取代的，或被面 代基、Cl-6烷基、面代-Cl-6烷基或Cl-6烷氧基取代一次或多次;且 [002引 Rg和Rh各自獨立地是:氨;或Cl-6烷基；
[0029] 本發明還提供包含所述化合物的藥物組合物、應用所述化合物的方法和制備運些 化合物的方法。
[0030] 發明詳述
[0031] 室義
[0032] ^^另外說明，在本申請包括說明書和權利要求書中使用的下列術語具有下面給 出的定義。必須指出的是，如說明書和隨附的權利要求書中所用，單數形式包括復數的指示 物，除非上下文另外清楚地指明。
[003引"烷基"意指單價直鏈或支鏈的飽和控基團，其僅由碳和氨原子構成，具有1至12個 碳原子。"低級烷基"是指1至6個碳原子的烷基基團，即C1-C6烷基。烷基基團的示例包括但不 限于甲基、乙基、丙基、異丙基、異下基、仲下基、叔下基、戊基、正己基、辛基、十二烷基等。
[0034] "締基"意指含有至少一個雙鍵的2至6個碳原子的直鏈單價控基團或3至6個碳原 子的支鏈單價控基團，例如乙締基、丙締基等。
[0035] "烘基"意指含有至少一個皇鍵的2至6個碳原子的直鏈單價控基團或3至6個碳原 子的支鏈單價控基團，例如乙烘基、丙烘基等。
[0036] "亞烷基"意指1至6個碳原子的直鏈飽和的二價控基團或3至6個碳原子的支鏈的 飽和的二價控基團，例如亞甲基、亞乙基、2,2-二甲基亞乙基、亞丙基、2-甲基亞丙基、亞下 基、亞戊基等。
[0037] "烷氧基"和"烷基氧基"可互換使用，其意指式-OR的基團，其中R是如文中所定義 的烷基基團。烷氧基基團的示例包括但不限于甲氧基、乙氧基、異丙氧基等。
[0038] "烷氧基烷基"意指式Ra-0-Rb-的基團，其中R3是烷基且Rb是亞烷基，其如文中所定 義。示例性烷氧基烷基基團包括例如2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、1-甲基-2-甲氧基乙基、 1-(2-甲氧基乙基)-3-甲氧基丙基和1-(2-甲氧基乙基)-3-甲氧基丙基。
[0039] "烷氧基烷氧基'意指式-0-R-R'的基團，其中R是亞烷基且R'是烷氧基，其如文中 所定義。
[0040] "烷基幾基"意指式-C(0)-R的基團，其中R是如文中所定義的烷基。
[0041] "烷氧基幾基"意指式-C(0)-R的基團，其中R是如文中所定義的烷氧基。
[0042] "烷基幾基烷基"意指式-R-C(0)-R的基團，其中R是亞烷基且R'是烷基，其如文中 所定義。
[0043] "烷氧基烷基幾基"意指式-C(0)-R-R'的基團，其中R是亞烷基且R'是烷氧基，其如 文中所定義。
[0044] "烷氧基幾基烷基"意指式-R-C(0)-R的基團，其中R是亞烷基且R'是烷氧基，其如 文中所定義。
[0045] "烷氧基幾基烷氧基"意指式-0-R-C(0)-R'的基團，其中R是亞烷基且R'是烷氧基， 其如文中所定義。
[0046] "徑基幾基烷氧基"意指式-0-R-C(0)-OH的基團，其中R是亞烷基，其如文中所定 義。
[0047] "烷基氨基幾基烷氧基"意指式-0-R-C(0)-NHR'的基團，其中R是亞烷基且R'是燒 基，其如文中所定義。
[004引"二烷基氨基幾基燒氧堂'意指式-0-R-C(0)-NR'R"的基團，其中R是亞烷基且R'和 R"是烷基，其如文中所定義。
[00例"烷基氨基烷氧基"意指式-0-R-NHR'的基團，其中R是亞烷基且R'是烷基，其如文 中所定義。
[0050] "二烷基氨基燒氧堂'意指式-0-R-NR'R'的基團，其中R是亞烷基且R'和R"是烷基， 其如文中所定義。
[0051] "烷基橫酷基"意指式-S化-R的基團，其中R是烷基，其如文中所定義。
[0化2]"烷基橫酷基烷基"意指式-R ' -s〇2-r的基團，其中R'是亞烷基且r是烷基，其如 文中所定義。
[0化3]"烷基橫酷基烷氧基"意指式-0-R-S化-R'的基團，其中R是亞烷基且R'是烷基，其 如文中所定義。
[0054] "氨基"意指式-NRR'的基團，其中R和R'各自獨立地是氨或如文中所定義的烷基。 "氨基"因此包括"烷基氨基（其中R和R'之一是烷基;且另一個是氨）和"二烷基氨基（其中R 和R'都是烷基。
[0055] "氨基幾基"意指式-C(0)-R的基團，其中R是如本文所定義的氨基。
[0056] "N-徑基-氨基幾基"意指式-C(0)-NR-OH的基團，其中R是氨或烷基，其如文中所定 義。
[0057] "N-烷氧基-氨基幾基"意指式-C(0)-NR-R'的基團，其中R是氨或烷基且R'是燒氧 基，其如文中所定義。
[0058] "N-烷基-氨基幾基意指式-C(0)-NH-R的基團，其中R是烷基，其如文中所定義。
[0059] "N-徑基-N-烷基氨基幾基意指式-C(0)-NRR'的基團，其中R是如文中所定義的燒 基且R'是徑基。
[0060] "N-烷氧基-N-烷基氨基幾基"意指式-C(0)-NRR'的基團，其中R是烷基且R'是燒氧 基，其如文中所定義。
[OOW] "N，N-二-Ci-6烷基-氨基幾堂'意指式-C(0)-NRR'的基團，其中R和R'是烷基，其如 文中所定義。
[0062]"氨基橫酷基"意指式-S02-N出的基團。
[00創 "N-烷基氨基橫酷基"意指式-S化-畑R的基團，其中R是烷基，其如文中所定義。
[0064] "N，N-二烷基氨基橫酷基"意指式-S化-NRR'的基團，其中R和R'是如文中所定義的 烷基。
[0065] "烷基橫酷基氨基"意指式-NR'-S02-R的基團，其中R是烷基且R'是氨或烷基，其如 文中所定義。
[0066] "N-(烷基橫酷基)-氨基烷基"意指式-R-NH-S02-R'的基團，其中R是亞烷基且R'是 烷基，其如文中所定義。
[0067] "N-(烷基橫酷基）氨基幾基"意指式-C(0)-NH-S02-R的基團，其中其中R是如文中 所定義的烷基。
[006引 "N-(烷基橫酷基)-N-烷基氨基幾堂'意指式-C(0)-NR-S02-R'的基團，其中R和R' 是烷基，其如文中所定義。
[00例 "N-烷氧基烷基-氨基幾基"意指式-C(0)-NR-R'-0R"的基團，其中R是氨或烷基，R' 是亞烷基，且R"是烷基，其如文中所定義。
[0070] "N-徑基烷基-氨基幾堂'意指式-C(0)-NR-R'-〇r的基團，其中R是氨或烷基且R' 是亞烷基，其如文中所定義。
[0071] "烷氧基氨基"意指式-NR-0R'的基團，其中R是氨或烷基且R'是烷基，其如文中所 定義。
[0072] "烷基硫烷基"意指式-SR的基團，其中R是如文中所定義的烷基。
[0073] "氨基烷基"意指基團-R-R'，其中R'是氨基且R是亞烷基，其如文中所定義。
[0074] "氨基烷基"包括氨基甲基、氨基乙基、1-氨基丙基、2-氨基丙基等。"氨基烷基"的 氨基部分可W被烷基取代一次或兩次，分別提供"烷基氨基烷基"和"二烷基氨基烷基"。"燒 基氨基烷基"包括甲基氨基甲基、甲基氨基乙基、甲基氨基丙基、乙基氨基乙基等。"二烷基 氨基烷基"包括二甲基氨基甲基、二甲基氨基乙基、二甲基氨基丙基、N-甲基-N-乙基氨基乙 基等。
[0075] "氨基烷氧基"意指基團-0R-R'，其中R'是氨基且R是亞烷基，其如文中所定義。
[0076] "烷基橫酷基酷氨基"意指式-NR' S02-R的基團，其中R是烷基且R'是氨或烷基。
[0077] "氨基幾基氧基烷基"或"氨基甲酯基烷基"意指式-R-0-C(0)-NR'R"的基團，其中R 是亞烷基且R '、R"各自獨立地是氨或烷基，其如文中所定義。
[007引"烘基烷氧基"意指式-0-R-R'的基團，其中R是亞烷基且R'是烘基，其如文中所定 義。
[0079] "芳基"意指由單環、二環或Ξ環芳族環構成的一價環狀芳控基團。芳基可W如本 文所定義任選被取代。芳基基團的實例包括但不限于苯基、糞基、菲基、巧基、巧基、并環戊 二締基、奧基、氧基二苯基、聯苯基、亞甲基二苯基、氨基二苯基、二苯基硫基 (di地enylsulf idyl)、二苯基橫酷基、二苯基異亞丙基(diphenylisopropylidenyl)、苯并 二巧惡烷基、苯并巧喃基、苯并間二氧雜環戊締基(benzodioxyl^)、苯并化喃基、苯并巧惡'嗦 基、苯并'^?嗦酬基、苯并贓晚基(benzopiperadinyl)、苯并贓嗦基、苯并化咯烷基、苯并嗎 嘟基、亞甲二氧基苯基、亞乙二氧基苯基等，其可W如文中所定義任選被取代。
[0080] "芳基烷基"和"芳烷基"可互換使用，意指基團-R巧b，其中R3是亞烷基基團且Rb是 芳基基團，其如文中所定義;例如苯基烷基例如芐基、苯基乙基、3-(3-氯苯基)-2-甲基戊基 等是芳基烷基的實例。
[0081] "芳基橫酷基"意指式-S化-R的基團，其中R是如文中所定義的芳基。
[0082] "芳基氧基"意指式-0-R的基團，其中R是如文中所定義的芳基。
[0083] "芳烷基氧基"意指式-0-R-R"的基團，其中R是亞烷基且R'是芳基，其如文中所定 義。
[0084] "簇基"或"徑基幾基"可W互換使用，其意指式-C(0)-0哺勺基團。
[0085] "氯基烷基"意指式-R'-R"的基團，其中R'是如文中所定義的亞烷基且r是氯基或 臘。
[0086] "環烷基"意指由單環或二環組成的一價飽和碳環基團。具體的環烷基是未被取代 的或被烷基取代。環烷基可W如文中所定義任選被取代。除非另外定義，環烷基可W任選地 被一個或多個取代基取代，其中取代基各自獨立地為徑基、烷基、烷氧基、面素、面代烷基、 氨基、單烷基氨基或二烷基氨基。環烷基基團的實例包括但不限于環丙基、環下基、環戊基、 環己基、環庚基等，包括其部分不飽和的(環締基)衍生物。
[0087] "環締基"意指如文中定義的環烷基，其包含至少一個雙鍵或不飽和。示例性的環 締基包括環己締基、環戊締基、下締基等。
[00則"環烷基烷基"意指式-R'-R"的基團，其中R'是亞烷基，且R"是環烷基，其如本文所 定義。
[0089] "環烷基烷氧基"意指式-0-R-R'的基團，其中R是亞烷基且R'是環烷基，其如文中 所定義。
[0090] "環烷基幾基"意指式-C(0)-R的基團，其中R是環烷基，其如文中所定義。
[0091] 乂3-6環烷基-Ci-6烷基-幾基"意指式-C(0)-R的基團，其中R是環烷基烷基，其如文 中所定義。
[0092] "氯基烷基幾基"意指式-C(0)-R-R'的基團，其中R是如文中定義的亞烷基，且R'是 氯基或臘。
[0093] "N-氯基-氨基幾基"意指式-C(0)-NHR的基團，其中R是氯基或臘。
[0094] "N-氯基-N-烷基-氨基幾基"意指式-C(0)-NRR' -R的基團，其中R'是如文中定義的 烷基，且R是氯基或臘。
[0095] "環烷基橫酷基"意指式-S02-R的基團，其中R是環烷基，其如文中所定義。
[0096] "環烷基烷基橫酷基"意指式-S化-R的基團，其中R是環烷基烷基，其如文中所定 義。
[0097] "甲酯基"意指式-C(0)-哺勺基團。
[0098] "雜芳基"意指5至12個環原子的單環或二環基團，并且其具有至少一個芳環，該芳 環含有一個、兩個或Ξ個選自N、0或S的環雜原子，其余環原子是C，不言而喻雜芳基的連接 點位于芳環上。所述雜芳基環可W任選如本文所定義那樣被取代。雜芳基基團的實例包括 但不限于任選取代的咪挫基、3惡挫基、異巧遷挫基、嚷挫基、異嚷挫基、氣惡二挫基、嚷二挫 基、化嗦基、嚷吩基(thien^)、苯并嚷吩基、嚷吩基(thiophene)、巧喃基、化喃基、化晚基、 化咯基、化挫基、喀晚基、哇嘟基、異哇嘟基、苯并巧喃基、苯并嚷吩基、苯并嚷喃基、苯并咪 挫基、苯并巧甚挫基、苯并巧惡二挫基、苯并嚷挫基、苯并嚷二挫基、苯并化喃基、嗎I噪基、異嗎I 噪基、Ξ挫基、Ξ嗦基、哇喔嘟基、嚷嶺基、哇挫嘟基、哇嗦基、糞晚基、蝶晚基、巧挫基、氮雜 韋韋、二氮雜草基、叮晚基等，其各自可如文中所定義任選被取代。
[0099] "雜芳基烷基"或"雜芳烷基"意指式-R-R'的基團，其中R是亞烷基且R'是雜芳基， 其如文中所定義。
[0100] "雜芳基橫酷基"意指式-S化-R的基團，其中R是如文中所定義的雜芳基。
[0101] "雜芳基氧基"意指式-0-R的基團，其中R是如文中所定義的雜芳基。
[0102] "雜芳烷基氧基"意指式-0-R-R