甲基-2-氧代-5-苯基-1-(2,2,2-Ξ氣乙基）贓晚-3-基）-2'-氧 代-Γ，2'，5,7-四氨螺兩戊并[b]郵晚-6,3'-化咯并[2,3-b]郵晚]-3-甲酯胺。在本發明的 一個方面，本發明的藥物組合物為液體藥物溶液，其包含(S) -N- ((3S，5S，6R) -6-甲基-2-氧 代-5-苯基-1-(2,2,2-Ξ氣乙基）贓晚-3-基)-2' -氧代-1 '，2'，5,7-四氨螺[環戊并[b]R比 晚-6，3 ' -化咯并[2，3-b ]化晚]-3-甲酯胺Ξ水合物。
[0017] 在本發明的一個實施方案中，所述藥用載體包括親水性載體和水溶性表面活性劑 或水溶性表面活性劑的混合物。
[0018] 在本發明的一個實施方案中，所述親水性載體包括水、二醇、二醇醋及其組合。
[0019] 在本發明的一個實施方案中，二醇選自丙二醇、PEG和甘油；二醇醋選自有機酸的 甘油醋和丙二醇醋或其混合物。在本發明的一個方面，二醇選自丙二醇、PEG-400、甘油或其 混合物。在本發明的一個方面，所述有機酸具有兩個或Ξ個碳原子。
[0020] 在本發明的一個實施方案中，二醇醋包括甘油Ξ乙酸醋、巧樣酸Ξ乙醋或其混合 物。
[0021] 在本發明的一個實施方案中，所述水溶性表面活性劑選自Vi巧-TPGS、泊洛沙姆、 吐溫20、吐溫80、司盤20及其組合。在本發明的一個方面，所述表面活性劑為Vi巧-TPGS。在 本發明的一個方面，所述表面活性劑為泊洛沙姆。在本發明的另一個方面，所述表面活性劑 為泊洛沙姆與吐溫20。在本發明的另一個方面，所述表面活性劑為泊洛沙姆與吐溫80。在本 發明的另一個方面，所述表面活性劑為泊洛沙姆與司盤20。在本發明的一個亞方面，所述泊 洛沙姆為泊洛沙姆407。在本發明的另一個方面，所述表面活性劑為Vi巧-TPGS與吐溫20。在 本發明的另一個方面，所述表面活性劑為Vi巧-TPGS與吐溫80。在本發明的另一個方面，所 述表面活性劑為Vi巧-TPGS與司盤20。
[0022] 在本發明的一個實施方案中，所述水溶性表面活性劑按所述組合物的重量計W約 0.1%至15.0%的量存在。在本發明的一個方面，所述水溶性表面活性劑按所述組合物的重 量計W2.5 %至10 %的量存在。適當的水溶性表面活性劑為Vi巧-TPGS。另一種適當的水溶 性表面活性劑為泊洛沙姆407。
[0023] 在本發明的一個實施方案中，所述CGRP受體括抗劑按所述組合物的重量計W約 ο. 01 %至3. ο %的量存在。在本發明的一個方面，所述CGRP受體括抗劑按所述組合物的重量 計W0.25 %至2.0 %的量存在。作為本發明的實例，所述CGRP受體括抗劑為(S)-N-((3S，5S， 6R)-6-甲基-2-氧代-5-苯基-1-(2，2，2-Ξ氣乙基)贓晚-3-基)-2'-氧代-Γ，2'，5，7-四氨 螺[環戊并[b ]化晚-6，3 ' -化咯并[2，3-b ]化晚]-3-甲酯胺Ξ水合物或其鹽。
[0024] 在本發明的一個實施方案中，所述載體的體積小于5mL。
[0025] 在本發明的一個實施方案中，包含一種或多種藥用賦形劑，其選自防成核聚合物、 抗氧化劑饋如抗壞血酸）、馨合劑饋如乙二胺四乙酸化DTA))、酸化劑、氯化鋼、著色劑饋 如水溶性和有機可溶性染料）、甜味劑、矯味劑或其混合物。
[0026] 在本發明的一個實施方案中，所述防成核聚合物選自聚維酬和Kollidone-VA64。
[0027] 在本發明的一個實施方案中，所述酸化劑選自巧樣酸、蘋果酸、乳酸、巧樣酸鋼及 其組合。
[0028] 在本發明的一個實施方案中，所述矯味劑選自薄荷、歐薄荷、漿果、樓桃、薄荷醇和 氯化鋼矯味劑及其組合。
[0029] 在本發明的一個實施方案中，所述甜味劑選自糖、Ξ氯薦糖、阿司帕坦、乙酷舒泛、 紐甜及其組合。在本發明的一個方面，所述甜味劑選自Ξ氯薦糖、阿司帕坦、乙酷舒泛、紐甜 及其組合。在本發明的一個亞方面，所述甜味劑為Ξ氯薦糖。
[0030] 本發明的實例為液體藥物組合物，其包含(S)-N-( (3S，5S，6R)-6-甲基-2-氧代-5-苯基-1-(2,2,2-Ξ氣乙基）贓晚-3-基)-2' -氧代-1 '，2 '，5,7-四氨螺[環戊并[b]R比晚-6, 3'-化咯并[2,3-b]化晚]-3-甲酯胺、丙二醇、PEG-400、水、VitE-TPGS、聚維酬、Ξ氯薦糖、薄 荷醇和歐薄荷矯味劑。本發明的另一個實例為液體藥物組合物，其包含（S)-N-((3S，5S， 6R)-6-甲基-2-氧代-5-苯基-1-(2，2，2-Ξ氣乙基)贓晚-3-基)-2'-氧代-Γ，2'，5，7-四氨 螺[環戊并[b ]化晚-6，3 ' -化咯并[2，3-b ]化晚]-3-甲酯胺、丙二醇、PEG-400、水、Vi tE-TPGS、聚維酬、Ξ氯薦糖、薄荷醇、歐薄荷或薄荷矯味劑、酸化劑和氯化鋼。
[0031] 本發明的液體藥物組合物在室溫是穩定的。具體地，所述液體藥物組合物在室溫 即在約25°C(±2°C)至40°C(±2°C)的范圍內具有良好的物理和化學穩定性。
[0032] 本發明的液體藥物組合物在室溫具有低的粘度(~0.065Pa. S)。理想的是，使液體 藥物組合物具有低的粘度，其可快速離開容器。在本發明的一個實施方案中，所述液體藥物 組合物在1-10秒內離開容器。在本發明的一個方面，所述液體藥物組合物在1-5秒內離開容 器。
[0033] 本發明的液體藥物組合物所包含的賦形劑的水平適于每天施用且適于按需允許 單一重復給藥。
[0034] 本發明的液體藥物組合物適于裝填到多劑量或單位劑量包裝中而不產生脫色或 降解。
[OO%] 本發明包括制備（S)-N-((3S，5S，6R)-6-甲基-2-氧代-5-苯基-1-(2,2,2-Ξ氣乙 基)贓晚-3-基)-2'-氧代-Γ，2'，5,7-四氨螺[環戊并[bM晚-6,3'-化咯并[2,3-bM晚]-3-甲酯胺Ξ水合物的液體藥物組合物的方法，其包括W下步驟：
[0036] (i)在室溫或在較高的溫度(約40°C)將水溶性表面活性劑溶解在親水性載體中直 到通過連續攬拌形成均勻的溶液；
[0037] (ii)將額外的賦形劑諸如矯味劑溶解在來自步驟(i)的溶液中；
[0038] (i i i)將水溶性賦形劑(諸如防成核聚合物、甜味劑、矯味劑)溶解在水中；
[0039] (iv)通過連續攬拌使來自步驟(iii)的溶液與步驟(ii)的溶液混合；
[0040] (V)在室溫或40°C通過連續攬拌將（S)-N-((3S，5S，6R)-6-甲基-2-氧代-5-苯基-1-(2,2,2-ミ氣乙基)贓晚-3-基)-2'-氧代-Γ，2'，5,7-四氨螺[環戊并[b]郵晚-6,3'-化咯 并[2,3-b]化晚]-3-甲酯胺Ξ水合物溶解在步驟(iv)的溶液中直到形成均勻的溶液；
[0041] (Vi)將一種或多種賦形劑溶解在來自步驟(V)的溶液中。
[0042] 本發明的液體藥物組合物可用于治療性或預防性處置與CGRP功能化相關的病癥。 運樣的病癥包括:偏頭痛和叢集性頭痛;慢性緊張型頭痛;慢性疼痛;神經源性炎癥和炎性 疼痛;眼部疼痛;牙痛;非膜島素依賴性糖尿病;血管病癥;炎癥;關節炎;支氣管高反應性； 哮喘;休克;敗血病;鴉片戒斷綜合征;嗎啡耐受;男性和女性中的熱潮紅;變應性皮炎;銀屑 病;腦炎、腦外傷、局部缺血、中風、癒痛和神經變性疾病;皮膚疾病;神經性皮膚發紅、皮膚 發紅和紅斑;耳鳴;肥胖;炎性腸病;腸易激綜合征;和膀脫炎。在本發明的一個方面，本發明 的液體藥物組合物可用于急性處置或預防性處置頭痛，包括偏頭痛和叢集性頭痛。
[0043] W下實施例出于示例說明本發明的目的而給出且不應該被理解為限制本發明的 范圍。
[0044] 實施例1
[0045] 具有（S)-N-((3S，5S，6R)-6-甲基-2-氧代-5-苯基-1-(2,2,2-Ξ 氣乙基）贓晚-3-基)-2'-氧代-Γ，2'，5,7-四氨螺[環戊并[Β]化晚-6,3'-化咯并[2,3-Β]化晚]-3-甲酯胺Ξ 水合物(化合物I)的口服液體制劑
[0046]
[0047] 如上提供的口服液體制劑如下制備：
[004引1)在玻璃瓶中將VitE-TPGS(形式為<4mm的小片)加到丙二醇中并將混合物溫熱至 約40°C(使用攬拌棒及磁力攬拌器/加熱器）。
[0049] 2)攬拌直到Vi巧-TPGS完全溶解并得到澄清溶液(~<化）。
[0050] 3)停止加熱。
[0051 ] 4)將PEG-400加到"VitE-TPGS-丙二醇"溶液中并攬拌混合物（溶液將略微渾濁） (~5min)。
[0052] 5)將額外的賦形劑諸如薄荷醇溶解在來自步驟(4)的溶液中。
[0053] 6)在燒杯中將PVP加到"水"中并攬拌溶解(~<30min)。
[0054] 7)加入甜味劑、鹽、酸化劑并攬拌溶解(~lOmin)。
[00對 8)將"PVP-甜味劑-鹽-酸化劑溶渺'力巧irVitE-TPGS-PG-PEG-400