作為催產素/加壓素V1a受體拮抗劑的吡咯烷衍生物的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發明設及對催產素受體和/或加壓素 via受體具有括抗作用的式(3Z，5S)-5-(^ 基甲基)-1-[(2/-甲基-1,1/-聯苯-4-基)幾基]化咯燒-3-酬0-甲基朽的化合物和/或其活 性代謝物，設及它們的制備方法、包含它們的藥物組合物W及它們在醫學中的用途。
【背景技術】
[0002] 催產素(0T)是一種通過激活催產素受體(0T-R)來介導其生理學作用的環狀九膚， 所述催產素受體是一種屬于類似于精氨酸加壓素受體的G蛋白-偶聯受體類的細胞膜受體。 催產素(0T)的一個重要作用是在分娩過程中引起哺乳動物的子宮收縮。子宮的重復、一致 且規律的收縮會造成子宮頸擴張、胎膜破裂并且導致胎兒分娩。提前分娩（premature labor)是當運些收縮在足月妊娠前發生的時候。子宮活動度在早產時的增加是未足月分娩 (preterm labor)的最常見表現。
[0003] 提前分娩導致不想要的早產(premature birth),運是一個嚴重的健康問題-- 其仍是圍產期死亡率和嚴重發病率的主要原因，特別是在早產嬰兒中比在足月嬰兒中更常 見的呼吸窘迫綜合征、腦室內出血、支氣管肺發育不良和壞死性小腸結腸炎的主要原因。長 期損傷如大腦性麻搏、視覺缺陷和聽力損失在早產嬰兒中也更為常見。目前，盡管產科醫學 上有顯著改進，早產(preterm bbth)仍是工業化國家中嬰兒死亡率和發病率的主要原因， 其造成用于早產兒的新生兒重癥監護的高成本。當考慮到早產分娩相關疾病（如呼吸窘迫 綜合征、屯、臟病、大腦性麻搏、癒痛癥、和嚴重的學習障礙）的健康護理提供時，其實際的社 會成本甚至更高。未足月分娩的管理代表產科領域中的一個重要問題。
[0004] 0T/0T-R系統在哺乳動物--特別是人類--中啟動分娩時發揮重要作用。在分 娩開始前和分娩期間，0T-R密度在子宮肌層中顯著增加。還認為在人類分娩前局部的0T膚 類激素濃度顯著增加。當子宮獲得收縮能力時，孕酬的高循環濃度誘導子宮靜止。足月前不 久，血漿孕酬濃度降低，0T-R在子宮中的表達顯著增加，0T被釋放并且子宮收縮活性增加。 足月時，收縮上升到頂點，導致由兩個相互作用的正反饋回路引起的分娩。第一個回路為局 部子宮回路:在子宮自身內，收縮性的前列腺素產生并且釋放W響應0T和子宮收縮。運些前 列腺素可在胎膜的宮頸成熟和弱化中發揮進一步的作用。第二個回路設及下丘腦:在響應 子宮收縮W及陰道和宮頸的擴張時，下丘腦中的大細胞性催產素神經元提高它們的活性， 導致0T從其位于腦垂體后葉中的軸突終末中釋放。所釋放的0T對子宮起作用，既刺激前列 腺素的進一步產生，還進一步幫助子宮收縮。
[0005] 因此，通過括抗0T-R來阻斷0T的作用可能代表用于治療與0T-R活性相關的疾 病一一特別是未足月分娩一一的很有吸引力的模式。
[0006] 宮縮抑制劑，即子宮松弛劑，已在臨床研究中用于未足月分娩的藥物治療。大部分 的運些試劑未經藥物核準而使用。它們在延長妊娠期方面(如果有的話)顯示出非常有限的 功效，并且沒有明確證明可改善新生兒結果。當前的宮縮抑制劑非常頻繁地與不想要的對 女性、胎兒或新生兒的副作用相關。運類宮縮抑制劑包括0-2-腎上腺素能激動劑、前列腺素 合成抑制劑、硫酸儀、硝酸供體和巧離子通道阻滯劑。β-2-腎上腺素能激動劑(如利托君或 特布他林)造成屯、血管和新陳代謝的許多副作用(包括母體屯、動過速、屯、惇、低血壓、甲狀腺 功能的改變和胎兒與新生兒低血糖、屯、動過速）。利托君不再被FDA批準。巧離子通道阻滯劑 硝苯地平也是用于試圖終止收縮的藥物。可發生的一些副作用包括面部潮紅、頭疼、惡屯、、 屯、惇和頭暈。已使用全前列腺素合成抑制劑(NSAID)嗎I噪美辛。其對胎兒也有如下嚴重的影 響：動脈導管收縮、肺動脈高血壓、羊水過少的腎功能降低、腦室內出血、高膽紅素血癥、壞 死性小腸結腸炎。母體的副作用包括母親的腹部不適、惡屯、、嘔吐、抑郁和陣發性眩暈。另一 NSAID是舒林酸，其具有與嗎I噪美辛類似的副作用特性。對于硫酸儀，苔萃分析未能支持其 作為一種宮縮抑制劑。女性報告了重要的副作用如潮紅、嗜睡、頭疼、肌無力、肺水腫和屯、搏 停止。已暴露于硫酸儀的新生兒可能出現嗜睡、張力減退、呼吸抑制、骨骼問題、骨質減少和 骨折。最近，抑A勸告健康護理專業人員不要使用硫酸儀超過5-7天W停止婦女的未足月分 娩。
[0007]阿托西班，一種雙重加壓素 via受體與0T-財封亢劑，其在抓上市并用于停止宮縮和 延遲未足月分娩若干天。阿托西班是一種不可經口服生物利用的并且必須經腸胃外給藥的 膚。其在循環中被酶快速降解，并且其使用限于最多48小時。
[000引另外，開發了非膚的0T-R括抗劑如化咯燒衍生物(W0 01/72705、W0 02/102799、W0 2002/074741、WO 2004/005249)作為異構體的混合物。
[0009]仍然存在對用于治療與0T-R活性相關的疾病一一特別是未足月分娩一一的有效 且經口服的選擇性的0T-R括抗劑的顯著未滿足的需要。

【發明內容】

[0010]本發明提供了式(3Z，5S)-5-婚基甲基)-1-[皆-甲基-!，！/-聯苯-4-基)幾基]化 咯燒-3-酬0-甲基目虧的化合物，和/或其活性代謝物。
[00·Μ ]本發明還提供了式(3Z，5S)-5-婚基甲基)-!-[ (2/-甲基-1，！/-聯苯-4-基)幾基] 化咯燒-3-酬0-甲基目虧的化合物，和/或其活性代謝物，用作含所述化合物的藥劑和藥物組 合物。
[001引還提供了式（3Z，5S)-5-婚基甲基)-1-[皆-甲基-1，！/-聯苯-4-基)幾基]化咯 燒-3-酬0-甲基目虧的化合物，和/或活性代謝物，用于治療和/或預防與催產素受體活性和/ 或加壓素 Via受體活性相關的疾病。
[0013]本發明還提供了制備和分離W基本上純的形式的式（3Z，5S)-5-(^基甲基）-1-[(2/-甲基-!，！/-聯苯-4-基)幾基]郵咯燒-3-酬0-甲基目虧的化合物，和/或其活性代謝物。
【具體實施方式】
[0014]本發明設及式(3Z，5S)-5-婚基甲基)-1-[(2/-甲基-!，！/-聯苯-4-基)幾基]化咯 燒-3-酬0-甲基朽的化合物、和/或其活性代謝物，所述化合物的0-甲基朽的官能團為Z同分 異構的構型。
[001引式(3E，5S)-5-婚基甲基)-1-[(2/-甲基-1，！/-聯苯-4-基)幾基]郵咯燒-3-酬0-甲基朽的化合物與本發明化合物的區別在于0-甲基朽官能團為E同分異構的構型。
[0016]本文使用的術語"其活性代謝物"是指具體指定的化合物一一在本文情況下為 (3Z，5S)-5-(^基甲基)-1-[(2'-甲基聯苯-4-基)幾基]郵咯燒-3-酬ο-甲基朽一一 經體內或體外代謝產生的產物，并且該產物表現出與（3Z，5S)-5-(^基甲基)-1-[(2/-甲 基-1，1/ -聯苯-4-基)幾基]化咯燒-3-酬0-甲基朽相同的生物學活性。
[0017]使用本領域已知的常規技術可鑒定（3Z，5S)-5-(^基甲基)-1-[(2/-甲基-1,1/-聯苯-4-基)幾基]化咯燒-3-酬0-甲基朽的活性代謝物，并且使用如本文所述的那些測試測 定它們的活性。例如，運類代謝物可由所給予的Z型的氧化、葡萄巧酸化或其他結合、水解、 還原等得到。因此，本發明包括(3Z，5S)-5-(^基甲基)-1-[(2/-甲基-1,1/-聯苯-4-基)幾 基]化咯燒-3-酬0-甲基朽的活性代謝物，包括通過包含將本發明的化合物與哺乳動物接觸 一段足W產生其代謝產物的時間的方法產生的化合物。運類代謝物也可在體外通過相應的 (3Z，5S)-5-(^基甲基)-1-[(2/-甲基-1，！/-聯苯-4-基)幾基]郵咯燒-3-酬0-甲基朽的氧 化、還原、水解、葡萄巧酸化或其它結合轉換而產生。（3Z，5S)-5-(^基甲基)-1-[(2/-甲基-1，1/ -聯苯-4-基)幾基]化咯燒-3-酬0-甲基目虧的活性代謝物的實例包括如下所示結構的化 合物：
[001 引
[0019]
[0020] 在給藥至接受者時能夠轉化為如上所述的（3Z，5S)-5-(^基甲基)-1-[(2/-甲基-1，1/ -聯苯-4-基)幾基]化咯燒-3-酬0-甲基目虧的化合物和/或其活性代謝物的化合物被稱 為"前藥"。例如，前藥可W在體內，例如，通過血液中的水解作用，轉化為其具有藥學作用的 活性形式。可藥用的前藥記載于T.Higuchi and V. Stella,Pro化ugs as Novel Delivery Systems，Vol. Hof the A.C.S. Symposium Series(1976);"Design of Prodrugs" ed . H. Bundgaard，Elsevier ,1985;和記載于 Edward B.Roche，ed.，Bioreversible Carriers in Drug Design，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press，1987，其W引用的方式納入本文。
[0021 ] 通過如在例如W02004/005249和W02005/082848中公開的那些方法產生本發明的 化合物。但是，所述化合物W包含(3Z，5S)-5-(^基甲基)-1-[(2/-甲基-1,1/-聯苯-4-基） 幾基]化咯燒-3-酬0-甲基朽和(3E，5S)-5-(^基甲基)-1-[(2/-甲基-1,1/-聯苯-4-基)幾 基]化咯燒-3-酬0-甲基朽的同分異構混合物（3Z/E，5S)-5-(^基甲基)-1-[(2/-甲基-1， 1^-聯苯-4-基)幾基]化咯燒-3-酬0-甲基朽的形式合成和獲得。
[0022]因此，本發明設及式(32作，55)-5-巧圣基甲基)-1-[(2/-甲基-1,1/-聯苯-4-基)幾 基]郵咯燒-3-酬0-甲基目虧的化合物和/或其活性代謝物，其包含至少85%至100%的式(3Z， 55)-5-(?基甲基)-1-[ (2/-甲基-1,1/-聯苯-4-基)幾基]化咯燒-3-酬ο-甲基朽的化合物 和/或其代謝物，優選85%至99.9%、更優選90%至99.9%、甚至更優選95%至99.9%的所 述化合物。
[0023] 或者，本發明設及W基本上純的形式提供的式(3Z，5S)-5-(^基甲基)-1-[(2/-甲 基-1，1/ -聯苯-4-基)幾基]化咯燒-3-酬0-甲基目虧的化合物和/或其活性代謝物。
[0024] 本文使用的術語"基本上純的"是指W基本上不含其他化合物的形式提供的化合 物。所述巧他化合物'的實例包括(3E，5S)-5-婚基甲基)-1-[(2/-甲基-!，！/-聯苯-4-基） 幾基]化咯燒-3-酬0-甲基朽、（3Z，5S)-5-(^基甲基)-1-[(2/-甲基-1,1/-聯苯-4-基)幾 基]郵咯燒-3-酬、（3Z，5S)-5-婚基甲基)-1-[(2/-甲基-1，！/-聯苯-4-基)幾基]郵咯燒-3-酬朽、（3R，5S)-5-(^基甲基)-1-[(2/-甲基-1,1/-聯苯-4-基)幾基]-3-甲氧基氨基-化咯 燒、（3S，5S)-5-婚基甲基)-1-[(2/-甲基-!，！/-聯苯-4-基)幾基]-3-甲氧基氨基-化咯燒、 (32誠)-5-(0-[(2'-甲基-1，1'-聯苯-4-基)幾基]郵咯燒-3-酬0-甲基目虧和（36,55)-5-(0-[(2/ -甲基-1，！/ -聯苯-4-基)幾基]郵咯燒-3-酬0-甲基月虧。
[00對最優選地，基本上不含式(3E，5S)-5-婚基甲基)-1-[(2/-甲基-!，！/-聯苯-4-基） 幾基Μ咯燒-3-酬0-甲基朽的