用于制備高純度培美曲塞的得到提高的中間體的制備方法及利用其來制備高純度培美曲 ...的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發明設及一種用于制備高純度培美曲塞的得到提高的中間體的制備方法，W及 利用其來制備高純度培美曲塞的方法，更詳細地，設及一種制備高純度的、用于制備培美曲 塞的中間體培美曲塞二乙醋或其鹽的新型方法，W及使用其中間體來制備高純度培美曲塞 二鋼鹽的方法。
【背景技術】
[0002] 培美曲塞（Pemetrexed)為 N- (4-[ 2-( 2-氨基-4，7-二氨-4-氧代-1H-化咯并[2，3-d]喀晚-5-基）乙基]苯甲酯基）-レ谷氨酸{N-(4-[2-(2-amino-4,7-dihy化o-4-oxo-lH-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)ethyl]benzoyl)-L-glutamic acid}，其二鋼鹽具有下述 化學式1所示的結構：
[0003] [化學式1]
[0004]
[0005] 培美曲塞顯示出抗葉酸活性，其由禮來公司化li Lilly and Co mpany)，W力比 泰(Alimta)?的商品名稱(有效成分:培美曲塞二鋼鹽7水合物、靜脈注射用無菌凍干粉)被 銷售為肺癌及胸膜間皮瘤的治療劑。
[0006] 如韓國授權專利公報第0162654號中所記載，培美曲塞二鋼鹽可W通過下述反應 式1來制備，更具體的制備方法公開在文獻[C.J.Barn ett，et al.，"A Practical Synthesis of Multitargeted Antifolate LY231514，"Organic Process Researchfe Development，3(3): 184-188( 1999)]中。
[0007] [反應式1]
[000引
[0009] 根據上述反應式1，培美曲塞二鋼鹽是經過下述步驟而制得的：
[0010] 1)使化學式7所示的化合物在化0H水溶液中進行水解后，用HC1水溶液，將pH調整 為約4.4，從而獲得固體的化學式6所示化合物后，進行真空干燥。
[0011] 2)在化學式6所示的化合物中投入二甲基甲酯胺(Dimethylfor mamide，DMF)、N-甲基嗎P林（N-methylmo;r地oline，NMM)、2-氯-4,6-二甲氧基-l,3,5-Ξ嗦（2-chlo;ro-4,6-dimetho巧-1,3,5-1:;riazine，CDMT)、心谷氨酸二乙醋鹽酸鹽化-Glutamic acid diethyl ester HCL，LGA)后，在25°C下進行反應，然后進行提取及濃縮，然后在濃縮液中投入乙醇 化tOH)和對甲苯橫酸(p-toluenesulfonic acid，PTSA)，從而獲得作為中間體的化學式3所 示化合物的固體PTSA鹽。另外，為了進一步提純，在二甲基亞諷（dimethyl sulfoxide， DMS0)/^t0H條件下，對所獲得的化學式3所示化合物的固體PTSA鹽進行再結晶。
[0012] 3)使化學式3所示的化合物在化0H水溶液中進行水解后，用HC1水溶液，將pH調節 為約3,從而獲得作為游離二酸形態的培美曲塞，即固體的化學式2所示的化合物后，進行真 空干燥。
[OOU] 4)將化學式2所示的化合物溶解于Na0H(2~：3當量(eq)冰溶液中，然后添加肥1水 溶液并投入化0H，從而獲得作為目標物的固體培美曲塞二鋼鹽(化學式1)。
[0014] 根據反應式1的培美曲塞二鋼鹽的制備方法的問題在于，為了形成作為中間體的 培美曲塞二乙醋(化學式4所示的化合物)而在常溫下投入心谷氨酸二乙醋鹽酸鹽時，會產 生急劇發熱，并且還存在在常溫下反應時，隨著時間的經過會產生大量副產物的問題。
[0015] 上述問題導致通過反應式1的方法制備的培美曲塞二乙醋（化學式4所示的化合 物)的用高效液相色譜法化PLC)進行分析的純度為低純度，即90% W下，而為了提純而制備 成PTSA鹽時(化學式3所示化合物）的HPLC純度也只有95 % W下的水平。而且，在進行HPLC純 度分析時，在約1.01~1.03的相對保留時間(Relative Retenti on Time,RRT)中產生的副 產物的量最大為5~6%，而提純后也殘留有0.5% W上的副產物。
[0016] 運種所獲得的產物為低純度，W及產生副產物的問題可W通過將反應溫度降至低 于常溫來進行改善。例如，在制備中間體時，將反應溫度降至0~15°C時，通過進一步的提純 可W將培美曲塞二乙醋的HPLC純度提高至97~98%，并且可W將HPLC純度分析時的約1.01 ~1.03的RRT中的副產物的量減少至0.5% W下。但是，即使將反應溫度降至0~15°C，并且 進行進一步的提純，也難W將HPLC純度分析時的約1.01~1.03的RRT中的副產物的量減少 至0.15% W下，而且，如果不能在培美曲塞二乙醋或其鹽的制備過程中將該副產物的量降 至0.15% W下，則會導致作為最終產品的培美曲塞二鋼鹽中殘留0.1% W上的各雜質(any other single impurity,再甸置習）的大問題。為了防止運種現象，必須要對培美曲塞二 酸進行進一步提純。
[0017] 總之，對于所述反應式1的培美曲塞二鋼鹽的制備方法，在制備中間體時在所獲得 的產物為低純度及產生副產物方面存在嚴重的問題，而運些問題是即使通過降低反應溫 度，W及進行進一步提純等的變形也無法改善至允許使用的水平。因此，為了制備高純度的 培美曲塞二鋼鹽，需要一種與反應式1的方法不同的、本質上是新的中間體的制備方法。

【發明內容】

[001引要解決的技術問題
[0019] 本發明是為了解決上述現有技術中存在的問題而提出的，要解決的技術問題是提 供一種制備高純度的、用于制備培美曲塞的中間體培美曲塞二乙醋或其鹽的新型方法，W 及使用其中間體來制備高純度、高收率的作為最終生成物的培美曲塞二鋼鹽的方法。
[0020] 技術方案
[0021] 為了解決上述技術問題，本發明提供一種下述化學式4所示的培美曲塞二乙醋或 其鹽的制備方法，所述制備方法包括W下步驟：（1)用堿性水溶液對下述化學式所示5的心 谷氨酸二乙醋鹽酸鹽進行脫鹽化，并使用有機溶劑進行提取；W及(2)在所述步驟（1)中得 到的經過脫鹽化的k谷氨酸二乙醋中依次投入二甲基甲酯胺、下述化學式6所示的化合物、 N-甲基嗎嘟及2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-Ξ嗦，并進行反應；
[0022] [化學式引
[0028] 本發明優選的一具體例提供一種所述培美曲塞二乙醋或其鹽的制備方法，所述方 法進一步包括W下步驟:在所述步驟(2)的結果混合物中投入水和有機溶劑并提取有機層 后，在其中添加乙醇和酸，從而獲得作為最終產物的培美曲塞二乙醋的酸鹽。
[0029] 本發明的另一方面提供一種下述化學式1所示的培美曲塞二鋼鹽的制備方法，所 述制備方法包括W下步驟：（a)使通過上述方法制備的培美曲塞二乙醋或其鹽與氨氧化鋼 進行反應；（b)在所述步驟(a)的產物中加入酸，從而制備下述化學式2所示的培美曲塞二 酸；W及(C)使所述步驟(b)中制備的培美曲塞二酸與氨氧化鋼進行反應，
[0030][化學式2]
[0034] 有益效果
[0035] 在本發明中，可W制備高純度的、作為用于制備培美曲塞二鋼鹽的中間體而有用 的培美曲塞二乙醋或其鹽，當使用通過本發明制備的高純度的培美曲塞二乙醋或其鹽時， 不進行進一步的提純過程也能夠W高效率制備高純度的培美曲塞二酸及高純度的培美曲 塞二鋼鹽，因此，在商業方面非常有用。
[0036] 最佳實施方式
[0037] 下面，對本發明進行更詳細的說明。
[0038] 在本發明的培美曲塞二乙醋(化學式4)或其鹽的制備方法中，首先，用堿性水溶液 對心谷氨酸二乙醋鹽酸鹽(化學式5)進行脫鹽化后，使用有機溶劑來提取經過脫鹽化的心 谷氨酸二乙醋[步驟(1)]。
[0039] 對心谷氨酸二乙醋鹽酸鹽進行脫鹽時使用的堿性水溶液不受特別限制，但優選使 用選自碳酸氨鐘、碳酸鐘、氨水、N-甲基嗎嘟(n-methylmor地oline)、氯化巧及碳酸巧中的 一種W上的堿，更優選使用碳酸氨鋼(化肥化）的飽和水溶液。提取所使用的有機溶劑不受 特別限制，例如有氯類，其包括二氯甲燒(DCM)、四氯化碳及氯仿等;酸類，其包括二乙酸及 甲基叔下基酸(MTBE