（＋）－5－（3，4－二氟苯基）－5－［（3－甲基－2－氧吡啶－1（2h）－基）甲基］咪唑烷－2 ...的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發明設及含有光學上純的（ + )-5-(3,4-二氣苯基）一5-[(3-甲基一2-氧 化晚一1(2H)-基）甲基]咪挫燒一2,4-二酬或其鹽、W及含有該化合物或其鹽作為有效成 分的藥物，該藥物具有腫瘤壞死因子一日（^Tumor necrosis factor alpha:TNF-a)轉化酶 (TACE)阻礙作用。
【背景技術】
[0002] TNF-a是一種從由外因和內因而活化的巨隧細胞或單核細胞等分泌的細胞因子 的一種，與各種細胞因子的分泌促進和感染癥防御密切相關。但是，TNF-a的持續且過量的 產生和分泌引起炎癥性細胞因子的過量分泌、細胞調亡、妨礙細胞內信號傳導等，成為帶來 原發性和繼發性組織損傷的結果、各種疾病的發病和惡化的主要原因（非專利文獻1)。因 此，在認為是由TNF-a的過量產生和分泌引起的病癥的治療中，抑制TNF-a的產生和分泌、 或抑制TNF-a的作用是重要的。作為運些與TNF-a有關的疾病的例子，可W例舉類風濕關 節炎W及全身性紅斑狼瘡(SLE)、克羅恩氏病、貝切特氏病、多發性硬化癥、動脈硬化癥、重 癥肌無力、糖尿病、敗血癥、急性傳染疾病、哮喘、特應性皮炎、接觸性皮炎、牛皮癖、瘦瘡、發 燒、貧血等。
[0003] 歸入ADAM(解聚素和金屬蛋白酶；a disintegrin and metalloproteinase)類別 的TACE(腫瘤壞死因子一α轉化酶；Tumor necrosis factor al地a Conve;rting Enzyme) (別名ADAM17)是在催化劑部位具有鋒的膜結合型蛋白質分解酶，具有切斷膜結合型TNF-a (Pro - TNF - α )、產生可溶型TNF - α的作用。因此，認為阻礙TACE的酶作用的化合物會抑制 可溶型TNF-a的產生，能夠成為由所述TNF-a引起的各種疾病的治療藥。因此，具有TACE阻 礙作用的化合物的研究一直在積極地進行著(參照非專利文獻2和3)。
[0004] 另一方面，基質金屬蛋白酶(別名Ma化ixins，MMP)是在催化劑部位具有鋒的蛋白 質分解酶，具有分解細胞外基質的作用。迄今已知MMP有約20種亞型。
[0005] 有報道稱某種阻礙MMP的化合物也會阻礙TNF-a的產生（參照非專利文獻4)。另 夕h TACE和MMP都是在催化劑部位具有鋒的酶，它們的；維結構也相似，目前已經報道了既 能阻礙MMP也能阻礙TACE的化合物(參照非專利文獻5)。但是，連續給予同時阻礙多種MMP的 藥劑的大鼠中出現作為軟骨的生長板的肥厚化(參照非專利文獻6)、MT1-MMP(MMP-14)基 因敲除小鼠中觀察到關節炎癥狀(非專利文獻7參照)等，基于運些報道，由于阻礙MMP而有 可能產生各種副作用。此外，由于大多MMP與成為基本生物體結構的細胞外基質的維持、體 內平衡性有關，因此非選擇性地阻礙多種MMP酶活性存在對生物體帶來重大不良影響的危 險性。因此，W基于TACE阻礙的TNF-a產生抑制為目的的化合物優選實質上不對MMP顯示阻 礙作用。
[0006] 迄今為止，關于選擇性阻礙TACE的化合物，在專利文獻1、非專利文獻8和9中有所 報道。另外，專利文獻2~10中報道了關于具有乙內酷脈結構的TACE阻礙化合物。
[0007]現有技術文獻
[000引專利文獻1:國際公開第03/022801號文本
[0009] 專利文獻2:國際公開第10/054278號文本
[0010] 專利文獻3:國際公開第10/036640號文本 [0011 ] 專利文獻4:國際公開第07/084455號文本
[0012] 專利文獻5:國際公開第07/084415號文本
[0013] 專利文獻6:國際公開第06/019768號文本
[0014] 專利文獻7:國際公開第05/085232號文本 [001日]專利文獻8:國際公開第04/024721號文本 [0016] 專利文獻9:國際公開第04/033632號文本
[0017] 專利文獻10:國際公開第04/108086號文本
[0018] 非專利文獻
[0019] 非專利文獻 1 :Agga;rwall B.B.、Pu;ri R.K.編輯，1995，Human 切tokines:Their Role in Disease and Therapy,Cambridge ,Mass,USA：Blackwel 1 Sci
[0020] 非專利文獻2:化Ison，F. C.等，Exp. Opin. Invest. Drugs 1999，8，383~392
[0021] 非專利文獻3:Murumkar，P.R.等，Exp.Opin.Tlier.Patents 2010，20，31 ~57
[0022] 非專利文獻 4:Mohler，K.M.等，NaUire 1994,370,218 ~220
[0023] 非專利文獻5:DasGup化，S.等，Bioorg.Med.Chem.，2009，17，444~459
[0024] 非專利文獻6:Nakajima，M.，??θ Bone 2001,15,161 ~166 [00 巧]非專利文獻 7:Holmbeck，K.等，Cell 1999,99,81 ~92
[0026] 非專利文獻8:化，W.等，Bioorg.Med.Chem丄ett.，2010,20，1877~1880
[0027] 非專利文獻9:化，W.等，Bioorg.Med.Chem丄ett.，2010,20,5286~5289

【發明內容】

[00%]發明所要解決的技術問題
[0029] 在運樣的背景下，存在對基于TACE阻礙的TNF-a的產生抑制劑的持續需求，希望 研制出顯示TACE阻礙作用的新化合物。運里，W基于TACE阻礙的TNF-a的產生抑制為目的 的新化合物從安全性方面考慮，如上所述要求其幾乎不對MMP顯示阻礙作用、即具有選擇 性。另一方面，從該化合物的實用性的觀點考慮，希望兼具其它特性。
[0030] 本發明是鑒于運樣的與TNF-a有關的疾病的治療和預防而完成的發明。即，本發 明的目的在于提供對MMP的阻礙作用弱、顯示出選擇性TACE阻礙作用的新化合物或其鹽，W 及含有該化合物或其鹽作為有效成分的藥物。
[0031 ]解決技術問題所采用的技術方案
[0032] 發明人為了解決上述技術問題進行了深入研究，驚訝地發現：（ + )-5-(3,4-二 氣苯基）一5 - [(3-甲基一2-氧化晚一U2H)-基）甲基]咪挫燒一2,4-二酬顯示出優異 的選擇性TACE阻礙活性，且對于主劑具有良好的溶解性，從而完成了本發明。
[0033] 旨P，本發明至少設及W下各發明：
[0034] (1): ( + )_5_(3,4_二氣苯基）_5_[(3_ 甲基一2 -氧R比晚_1(2H)_基）甲基] 咪挫燒一2,4-二酬或其鹽。
[0035] (2): -種藥物，其含有上述(1)所述的化合物或其鹽作為有效成分。
[0036] (3):如上述(2)所述的藥物，其中，實質上不含有（一）異構體。
[0037] (4):如上述(2)或（3)所述的藥物，其中，所述藥物中5-(3,4-二氣苯基）一5 - [(3-甲基一2-氧化晚一1(2H)-基）甲基]咪挫燒一2,4-二酬或其鹽的總量的95重量％ W上為(+ )異構體。
[0038] (5):如上述(4)所述的藥物，其中，所述藥物中5-(3,4-二氣苯基）一5-[(3-甲 基一2-氧化晚一1(2H)-基）甲基]咪挫燒一2,4-二酬或其鹽的總量的98重量％ W上為 (+ )異構體。
[0039] (6):如上述巧)所述的藥物，其中，所述藥物中5-(3,4-二氣苯基）一5-[(3-甲 基一2-氧化晚一1(2H)-基）甲基]咪挫燒一2,4-二酬或其鹽的總量的99.5重量％ W上為 (+ )異構體。
[0040] (7):如上述(2)~(6)中任一項所述的藥物，其中，所述藥物為外用制劑。
[0041] (8):如上述(7)所述的藥物，其中，所述外用制劑為選自洗劑、乳劑、液劑W及軟膏 劑的劑型。
[0042] (9):如上述(7)或(8)所述的藥物，其中，含有藥學上允許的二醇類。
[0043] (10):如上述(9)所述的藥物，其中，所述藥學上允許的二醇類為丙二醇或下二醇。
[0044] (11):如上述(7)~（10)中任一項所述的藥物，其中，所述制劑中含有水。
[0045] (12):如上述(7)~（11)中任一項所述的藥物，其中，含有lw/w%W上的（ + )-5-(3,4 -二氣苯基）一5 - [ (3 -甲基一2 -氧R比晚一1 (2H) -基）甲基]咪挫燒一2,4 -二酬或 其鹽作為有效成分。
[0046] (13):如上述（12)所述的藥物，其中，含有3w/w%W上的（ + )-5-(3,4-二氣苯 基）一5-[(3-甲基一2-氧化晚一1(2H)-基）甲基]咪挫燒一2,4-二酬或其鹽作為有效 成分。
[0047] (14):如上述(2)~（13)中任一項所述的藥物，其中，通過經皮給藥來給藥。
[0048] (15):如上述(2)~（14)中任一項所述的藥物，其中，所述藥物為皮膚病的預防或 治療劑。
[0049] (16):如上述（15)所述的藥物，其中，皮膚病為選自局限性硬皮病、特應性皮炎、接 觸性皮炎、牛皮癖W及瘦瘡中一種W上的疾病。
[0化0] (17):( + )_5_ (3，4 -二氣苯基）_5_[(3_ 甲基一2 -氧 R 比晚基）甲 基]咪挫燒一2,4-二酬的制造方法，包括通過使用光分離用柱的色譜法對外消旋體（±) - 5 - (3，4_二氣苯基）一5 - [ (3 -甲基一2 -氧R比晚一1 (2H)-基）甲基]咪挫燒一2，4_二酬 進行光學拆分。
[0化1 ] (18):( + )_5_ (3，4 -二氣苯基）_5_[(3_ 甲基一2 -氧 R 比晚基）甲 基]咪挫燒一2,4-二酬，通過使用光分離用柱的色譜法對外消旋體（± )-5-(3,4-二氣 苯基）一5-[(3-甲基一2-氧化晚一1(2H)-基）甲基]咪挫燒一2,4-二酬進行光學拆分 而得到。
[0化2] (19):-種混合物，該混合物為5-(3,4-二氣苯基）一5-[(3-甲基一2-氧化 晚一1(2H)-基）甲基]咪挫燒一2,4-二酬的（+ )異構體與（一）異構體的混合物，（+ )異構體 相對于（一）異構體W90%eeW上存在。
[0053] (20):如上述（19)所述的混合物，其中，所述混合物中（+ )異構體相對于（一)異構 體W96%eeW上存在。
[0054] (21):如上述（19)或（20)所述的混合物，其中，所述混合物中（+ )異構體相對于 (一）異構體W99%eeW上存在。
[0055] 發明的效果
[0化6] 本發明的（+ ) - 5- (3，4_二氣苯基）一5 - [ (3 -甲基一2 -氧R比晚一1 (2H)-基） 甲基]咪挫燒一2,4-二酬或其鹽具有優異的選擇性TACE阻礙作用，可W作為TNF-a相關疾 病的預防或治療劑使用。
【具體實施方式】
[0057]下面，對本發明進行更詳細的說明
[0化引首先，作為本發明的（ + )-5-(3,4-二氣苯基）一5-[(3-甲基一2-氧化晚一1 (2H)-基）甲基]咪挫燒一2,4-二酬的鹽，只要是藥學上允許的鹽則沒有限制，可W例舉例 如與無機堿形成的鹽、與有機堿形成的鹽等。作為與無機堿形成的鹽的例子，可W例舉裡 鹽、鋼鹽、鐘鹽、儀鹽、巧鹽、領鹽等堿金屬鹽和堿±金屬鹽。作為與有機堿形成的鹽的例子， 可W例舉Ξ乙胺鹽、化晚鹽、乙醇胺鹽、環己胺鹽、二環己胺鹽、二芐基乙醇胺鹽、節胺鹽、 2-甲基節胺鹽、α-甲基節胺鹽、馬錢子堿鹽、奎寧鹽、奎尼下鹽、辛可寧鹽、辛可寧下鹽、精 氨酸鹽等。
[0059] 然后，在關于本發明的( + )-5-(3,4-二氣苯基）一5-[(3-甲基一2-氧化晚一 1(2H)-基）甲基