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[0231] 盡管已經結合優選實施方案描述本發明，但本領域技術人員易于了解，在不背離 本發明的原理和范圍的情況下，可^實行修改和變更。因此，這些修改可^在本發明和所附 權利要求書的范圍內實行。
【主權項】
1. 一種治療受試者的與趨化因子(c-x-c基序)受體8(CXCR8)信號傳導增加有關的病癥 的方法，所述方法包括破壞所述受試者體內由趨化因子(C-X-C基序)配體17(CXCL17)引起 的受體CXCR8活化。2. 如權利要求1所述的方法，其中所述破壞包括向所述受試者施用干擾CXCL17與CXCR8 的結合的物質。3. 如前述權利要求中任一項所述的方法，其中所述病癥是胃腸病癥、呼吸系統病癥、代 謝病癥、感染性病癥或腫瘤病癥。4. 如前述權利要求中任一項所述的方法，其中所述病癥是肺、消化系統或生殖系統炎 性疾病。5. 如權利要求4所述的方法，其中所述炎性疾病是克羅恩氏病(CD)、原發性硬化性膽管 炎、潰瘍性結腸炎、脂瀉病或腸易激綜合癥(IBS)、潰瘍、缺血性結腸炎、放射性結腸炎、乳糜 瀉、支氣管肺發育異常、特發性肺纖維化、過敏性肺炎、非特異性間質性肺炎、慢性阻塞性肺 病、肺炎、哮喘、支氣管炎、肺氣腫、亞臨床間質性肺病(亞臨床ILD)、囊性纖維化、肉樣瘤病、 子宮內膜異位、平滑肌瘤、子宮腺肌病、細菌性陰道炎，或者尿道感染或炎癥。6. 如權利要求1所述的方法，其中所述物質是結合到CXCL17或CXCR8的抗體、CXCL17的 多肽序列變體、CXCL17的非肽偶聯變體、結合到CXCL17或CXCR8的小分子，或結合到CXCL17 或CXCR8的適體。7. 如權利要求1所述的方法，其中所述病癥是胃腸病癥、呼吸系統病癥、代謝病癥、感染 性病癥或腫瘤病癥，并且所述物質是CXCL17拮抗劑。8. 如權利要求7所述的方法，其中所述拮抗劑選自： a) 結合到CXCR8的抗體或其片段； b) CXCL 17變體;或 c) 小分子化合物。9. 如權利要求7所述的方法，其中與CXCR8信號傳導增加有關的所述胃腸病癥選自由以 下病癥組成的組： a) 克羅恩氏病(CD)、潰瘍性結腸炎、脂瀉病或腸易激綜合癥（IBS)、缺血性結腸炎、放射 性結腸炎、乳糜瀉； b) 胃癌、胰腺癌、結腸直腸癌或肝細胞癌、食道癌、肝癌、膽囊癌、膽管癌、胃腸道間質 瘤； c) 自體免疫性肝炎、原發性膽汁性肝硬化、其它(非自體免疫性)肝硬化、原發性硬化性 膽管炎、肝纖維化;及 d) 丙型肝炎病毒(HCV)介導的肝硬化及由幽門螺桿菌引起的消化性潰瘍。10. 如權利要求7所述的方法，其中與CXCR8信號傳導增加有關的所述代謝病癥是1型糖 尿病或2型糖尿病。11. 如權利要求7所述的方法，其中所述腫瘤病癥是白血病或淋巴瘤。12. 如權利要求11所述的方法，其中所述白血病或淋巴瘤表達CXCR8。13. 如權利要求7所述的方法，其中所述腫瘤病癥是成膠質細胞瘤或相關腦腫瘤。14. 如權利要求7所述的方法，其中與CXCR8信號傳導增加有關的所述呼吸系統病癥選 自由以下病癥組成的組： a) 肺癌，包括小細胞或非小細胞肺癌或間皮瘤(惡性）； b) 特發性肺纖維化、過敏性肺炎或非特異性間質性肺炎； c) 與間質性肺病有關的呼吸系統疾病，包括自體免疫性疾病，如類風濕性關節炎或硬 皮病； d) 慢性阻塞性肺病(COPD)、支氣管肺發育異常(BPD)、哮喘；及 e) 另一呼吸系統癌癥。15. 如權利要求14所述的方法，其中所述另一呼吸系統癌癥是氣管癌、喉癌、支氣管癌 或鼻/竇癌。16. 如權利要求14所述的方法，其中所述施用是： a) 局部、局部性或全身性的； b) 以氣霧劑或薄霧形式吸入;或 c) 與另一治療劑組合。17. -種調節受試者升高的血壓的方法，所述方法包括施用適量的CXCR8激動劑以調節 所述血壓。18. 如權利要求17所述的方法，其中所述升高的血壓是高血壓。19. 如權利要求17所述的方法，其中所述激動劑選自由以下各物組成的組： a) 重組人CXCL17; b) 人CXCL17的多肽變體;及 c) CXCL17的非肽偶聯變體。20. -種治療或預防動脈粥樣硬化或多發性硬化的方法，所述方法包括施用有效量的： a) CXCR8拮抗劑;或CXCR8表達的抑制劑;或 b) CXCL17拮抗劑;或CXCL17表達的抑制劑。21. 如權利要求20所述的方法，其中所述CXCR8拮抗劑選自由以下各物組成的組： a) 結合到CXCR8或CXCR8變體的抗體； b) CXCL17的多肽序列變體； c) CXCL17的非肽偶聯變體； d) 小分子拮抗劑候選物;及 e) 適體。22. 如權利要求20所述的方法，其中所述CXCR8表達的抑制劑包含RNAi、CRISPR或TALEN 化合物。23. 如權利要求20所述的方法，其中所述CXCL17拮抗劑選自由以下各物組成的組： a) 結合到CXCL17或CXCL17變體的抗體； b) CXCL17的多肽序列變體； c) CXCL17的非肽偶聯變體； d) 小分子詰抗劑;及 e) 適體。24. 如權利要求20所述的方法，其中所述CXCL17表達的抑制劑包含RNAi、CRISPR或 TALEN化合物。25. 如權利要求20所述的方法，其中所述方法是治療或預防動脈粥樣硬化的方法。26. 如權利要求20所述的方法，其中所述方法是治療或預防多發性硬化的方法。27. -種將CXCR8鑒別為人類疾病發病機理中所涉及的細胞標記物的方法，其中所述疾 病是胃腸疾病、代謝疾病或呼吸系統疾病，或癌癥。28. 如權利要求27所述的方法，其中所述CXCR8是白血病、淋巴瘤、胃癌、結腸直腸癌或 胰腺癌的轉移性細胞的生物標記物，或是亞臨床間質性肺病(亞臨床ILD)的生物標記物。29. 如權利要求27所述的方法，其中所述CXCR8是包括小細胞或非小細胞肺癌在內的肺 癌或惡性間皮瘤的轉移性細胞的生物標記物。30. 如權利要求27所述的方法，其中所述CXCR8是浸潤性胃腸道或呼吸系統癌癥的細胞 的預后生物標記物。31. -種篩選破壞受體CXCR8與配體CXCL17之間的締合的物質的方法，所述方法包括： 將CXCL17添加到表達CXCR8的細胞中；及 測量在所述物質存在下所述細胞中CXCR8信號傳導的減少。32. 如權利要求31所述的方法，其中所述物質是結合到CXCL17或CXCR8的抗體、CXCL17 的多肽序列變體、CXCL17的非肽偶聯變體、結合到CXCL17或CXCR8的小分子，或結合到 CXCL17或CXCR8的適體。33. -種篩選破壞受體CXCR8與配體CXCL17之間的締合的物質的方法，所述方法包括： 將CXCL17添加到CXCR8中；及 測量在所述物質存在下CXCL17與CXCR8結合的減少。34. 如權利要求33所述的方法，其中所述物質是結合到CXCL17或CXCR8的抗體、CXCL17 的多肽序列變體、CXCL 17的非肽偶聯變體、結合到CXCL 17或CXCR8的小分子，或結合到 CXCL17或CXCR8的適體。35. -種抑制CXCL17通過CXCR8進行的信號傳導的方法，所述方法包括： a) 使CXCR8與CXCL17拮抗劑接觸； b) 使CXCL 17與阻斷劑接觸;或 c) 使表達CXCR8的細胞與細胞信號傳導阻斷劑接觸。36. 如權利要求35所述的方法，其中所述CXCL17拮抗劑選自由以下各物組成的組： a) 結合到CXCR8或CXCR8變體的抗體或其片段； b) CXCL 17變體;及 c) 小分子化合物。37. 如權利要求35所述的方法，其中所述阻斷劑選自由以下各物組成的組： a) 結合到CXCL17或CXCL17變體的抗體或其片段； b) CXCR8受體片段;及 c) 小分子化合物。38. 如權利要求35所述的方法，其中所述細胞信號傳導阻斷劑是： a) 信號傳導路徑成員的RNAi、CRISPR或TALEN化合物； b) 阻斷信號傳導路徑的抗體;或 c) 信號傳導路徑的小分子阻斷劑。39. -種篩選如權利要求35所述的CXCL17拮抗劑的方法，其中所述篩選包括基于細胞 的檢驗，所述檢驗包含熒光成像板讀取器(FLIPR)或相關檢測。40. 如權利要求39所述的方法，其中所述篩選是針對一種或多種化合物，所述化合物包 括： a) 結合到CXCL17或CXCL17變體的抗體； b) CXCL17的多肽序列變體； c) CXCL17的非肽偶聯變體； d) 小分子拮抗劑候選物;或 e) 適體文庫。41. 一種篩選如權利要求35所述的阻斷劑的方法，其中所述篩選包括了包含熒光成像 板讀取器(FLIPR)或相關檢測的檢驗。42. 如權利要求41所述的方法，其中所述篩選是針對一種或多種化合物，所述化合物包 括： a) 結合到CXCR8或CXCR8變體的抗體； b) CXCL17的多肽序列變體； c) CXCL17的非肽偶聯變體； d) 小分子拮抗劑候選物;或 e) 適體文庫。43. 如權利要求41所述的方法，其中使用細胞系Ba/F3的CXCR8轉染子來篩選CXCR8/ CXCL17相互作用的激動劑和拮抗劑。44. 一種抑制CXCL 17通過CXCR8進行的信號傳導的方法，所述方法包括使用抑制CXCR8 表達的RNAi、CRISPR或TALEN化合物來減少CXCR8受體。45. -種抑制CXCL17通過CXCR8進行的信號傳導的方法，所述方法包括使用抑制CXCL17 表達的1?熟丨、〇?15?1?或了41^_七合物來減少0乂(^17。46. -種誘導CXCR8信號傳導的方法，所述方法包括使所述受體與其同源配體接觸。47. 如權利要求46所述的方法，其中所述同源配體是CXCL17或其激動劑。48. 如權利要求47所述的方法，其中所述激動劑是CXCL17的多肽序列變體或CXCL17的 非肽偶聯變體。49. 一種分離表達CXCR8的細胞的方法，所述方法包括將抗CXCR8抗體與外周血單核細 胞制劑混合，及分離所述抗體所結合的CXCR8陽性細胞。50. 如權利要求49所述的方法，其中所述抗CXCR8抗體是單克隆抗體、中和抗體或人源 化抗體，或其組合。51. 如權利要求49所述的方法，其中所述分離是通過熒光活化細胞分選進行。52. 如權利要求49所述的方法，其中所述分離是通過磁珠分離來進行。53. -種CXCR8的配體，其中所述配體選擇性結合到CXCR8受體。54. 如權利要求53所述的配體，其中所述配體： a) 通過所述受體進行信號傳導； b) 對少于90 %的人CXCL17進行信號傳導； c) 是CXCR8的反向激動劑； d) 是CXCR8的別構調節物； e) 是人CXCL17的多肽序列變體； f) 包含與人CXCL17展現至少97%同一性的具有至少17個氨基酸的區段;或 g) 結合到靈長類動物的CXCR8受體。55. 如權利要求53所述的配體，其中所述配體： a) 呈無菌組合物形式； b) 被配制用于全身施用； c) 呈治療性組合物形式； d) 處于單劑量容器中；或 e) 是人CXCL17的多肽序列變體。56. -種抗體，所述抗體選擇性結合到如權利要求53所述的配體，并且： a) 阻斷與所述CXCR8受體的結合;或 b) 阻斷由所述CXCR8受體進行的信號傳導。57. -種人CXCL17的受體，其中所述受體是CXCR8。58. 如權利要求57所述的受體，其中所述受體： a) 在結合所述人CXCL17后進行進一步信號傳導； b) 與人CXCR8相比較，在結合CXCL17后對至少80 %的信號進行信號傳導； c) 與人CXCR8具有至少95 %同一性;或 d) 結合到靈長類動物CXCL17。59. -種疫苗，所述疫苗包含CXCL17激動劑或CXCR8的正別構調節物。60. 如權利要求59所述的疫苗，所述疫苗針對人類疫苗或非人類疫苗中的抗原。61. 如權利要求60所述的疫苗，其中所述疫苗是乙型肝炎、人乳頭瘤病毒、DPT、其它人 類疫苗。62. 如權利要求59所述的疫苗，其中所述疫苗是針對腫瘤相關抗原、彌散性白血病或淋 巴瘤的疫苗。63. 如權利要求62所述的疫苗，其中所述腫瘤來自肺癌、胰腺癌、結腸直腸癌、前列腺 癌、乳癌、肝細胞癌、軟組織肉瘤或成膠質細胞瘤。64. -種方法，所述方法包括向有需要的受試者施用如權利要求59所述的疫苗。
【專利摘要】本發明提供了治療受試者的與CXCR8信號傳導增加相關的病癥的方法。所述方法包括破壞所述受試者體內由配體CXCL17引起的受體CXCR8的活化。在所述方法中，所述破壞可以包括向所述受試者施用干擾CXCL17與CXCR8的結合的物質。還提供了篩選涉及所述CXCR8/CXCL17軸的配體、激動劑、拮抗劑及疫苗的方法。
【IPC分類】G01N33/53, C12N15/11, C12Q1/68, G01N33/567
【公開號】CN105593375
【申請號】CN201480053734
【發明人】艾伯特·茲洛特尼克, 喬斯·L·馬拉維拉斯蒙特羅, 阿曼達·M·伯克哈特
【申請人】加利福尼亞大學董事會
【公開日】2016年5月18日
【申請日】2014年9月30日
【公告號】CA2925050A1, WO2015048801A2, WO2015048801A3, WO2015048801A8