新的glp-1受體調節劑的制作方法
【專利摘要】本發明涉及調節胰高血糖素樣肽1(GLP-1)受體的化合物，其合成方法以及其治療和/或預防應用的方法。這類化合物本身、或者與受體配體包括GLP-1肽GLP-1(7-36)和GLP-1(9-36)或基于肽的療法例如艾塞那肽和利拉魯肽一起作為GLP-1受體的調節劑或增強劑，并且具有以下通用結構(其中代表化合物的R和S形式之一或二者)：其中A、B、C、Y1、Y2、Z、R1、R2、R3、R4、R5、W1、n、p和q如本文所定義。
【專利說明】新的GLP-1受體調節劑
[0001]關于序列表的聲明
[0002]與本申請相關的序列表以代替紙件的文本形式提供，并據此通過引用的方式并入說明書。含有序列表的文本文件的名稱為800059_407W0_SEQUENCE_LISTING.txt。該文本文件約為1KB，創建于2012年12月12日，并通過EFS-Web電子提交。
發明領域
[0003]本發明涉及結合胰高血糖素樣肽I(GLP-1)受體的化合物，其合成方法及其治療和/或預防應用的方法。本發明涉及適用作GLP-1受體的調節劑或增強劑的化合物，包括肽GLP-1 (7-36)和GLP-1 (9-36)，以及基于肽的療法例如艾塞那肽和利拉魯肽。

【背景技術】
[0004]胰高血糖素樣肽I受體(GLP-1R)屬于七次跨膜G蛋白耦聯受體BI家族，其天然激動劑配體為肽激素胰高血糖素樣肽I (GLP-1)。GLP-1是由GLP-1的前激素前體一高血糖素原的可替代酶促切割產生的肽激素，其在腸的腸內分泌細胞、內分泌胰腺(朗格罕氏島)的α細胞和腦中高度表達(Kieffer T.J.and Habener, J.F.Endocrin.Rev.20:876-913(1999) ；Drucker,D.J., Endocrinologyl42:521-7(2001) ;Ho1st, J.J.，Diabetes Metab.Res.Rev.18:430-41 (2002))。在胰島的胰島素分泌細胞觀察到 GLP-1的最初作用，其中其刺激葡萄糖依賴性胰島素分泌。隨后，發現了 GLP-1的多種其他抗糖尿病發生作用，包括刺激胰腺β細胞的生長和抑制其凋亡(Drucker, D.J.，Endocrinologyl44:5145-8 (2003) ；Holz, G.G.and Chepurny 0.G., Curr.Med.Chem.10:2471-83 (2003)；List, J.F.and Habener, J.F., Am.J.Phys1l.Endocrinol.Metab.286:E875_81 (2004))。
[0005]激活后，GLP-1受體耦聯至G蛋白的α亞基，隨后激活腺苷酸環化酶并提高cAMP水平，從而增強葡萄糖刺激的胰島素分泌。因此，GLP-1是降低血糖和保護糖尿病患者的胰腺β細胞的誘人的治療靶標。數十年來，胰高血糖素已經在糖尿病臨床實踐中使用，并且正在開發用于多種治療適應證的數種胰高血糖素樣肽。正在開發用于治療糖尿病患者的GLP-1類似物和衍生物。
[0006]發明概述
[0007]本發明涉及適用作GLP-1受體的調節劑或增強劑的化合物，其制備方法及其使用方法，例如在由GLP-1受體激活介導的病癥的治療中，或當醫療上需要GLP-1受體的調節或增強時。
[0008]本發明的某些實施方案包括具有式1-R或1-S結構的化合物或其藥學上可接受的異構體、對映異構體、外消旋物、鹽、同位素、前藥、水合物或溶劑合物:
[0009]

【權利要求】
1.具有式1-R或1-S結構的化合物或其藥學上可接受的異構體、對映異構體、外消旋物、鹽、酯、前藥、水合物或溶劑合物:
其中 A為具有1、2或3個雜原子的5元、6元或7元雜環基,其中各個所述雜原子獨立地選自O、N和S，并且其中所述雜環基的任何環原子可以任選地被一個或多個R4取代； B為芳基、芳烷基、雜環基或雜環基烷基； C為芳基、芳基烷基、雜環基或雜環基烷基； Y1和Y2為不存在，或Y1或Y2之一為-NH-或-O-，且Y1或Y2的另一個為不存在；
Z 為-C (O)-或-S (O) 2-； 各個R1獨立地為H或Cy烷基；
R2 為-OH、-0-R8、-N(R1)-SO2-R8, -NR41R42' -N(R1)-(CRaRb)n1-COOH' -N(R1)-(CRaRb)m-C0-N (R1)-雜環基、-N (R1) - (CRaRb) m-C0_N (R1) (R7)或-N (R1)-雜環基； 各個R3和R4獨立地為H、鹵素、烷基、被R31取代的烷基、烷氧基、鹵代烷基、全鹵代烷基、鹵代烷氧基、全鹵代烷氧基、芳基、雜環基、-OH、-OR8, -CN、-NO2, -NR1R8, -C(O)R8, -C(O)NR1R8, -NR1C(O)R8, -SR8, -S (O)R8, -S (O)2R8, -OS (O)2R8, -S (O)2NR1R8, -NR1S(O)2R8, -(CRaRb)JR1R8、- (CRaRb) m0 (CRaRb) mR8、- (CRaRb) ^R1 (CRaRb) mR8 或 _ (CRaRb) ^R1 (CRaRb) mC00H ;或者相同碳原子上的任意兩個R3或R4 —起形成氧代； 各個R31獨立地為H、鹵素、羥基、-NR41R42或烷氧基；各個R4tl獨立地為H或烷基； 各個R41和R42獨立地為R4tl或-(CH2)n-COO-R4tl、-C(O)-R4tl、芳基、雜芳基，或兩個一起與其所連接的N原子可形成3元-7元雜環基；
W1 為不存在或-L1-(CRaRb)m-L1-R6 ； 從式1-R或1-S結構的近端至遠端，各個L1獨立地為不存在、-C (O) 0_、-S (O2)-、-S-、-N (R1) -C (O) -N (R1) -、-N (R1) -C (O) _0_、-C (O)-或 _S (O2) -NR1-； 各個Ra和Rb獨立地為H、烷基、烷氧基、芳基、芳基烷基、雜環基或雜環基烷基，任意所述烷基、烷氧基、芳基、芳基烷基、雜環基或雜環基烷基可任選地被R7或-(CH2)mC(O)OR4。、-(CH2) m0R4Q、_ (CH2) mSR4Q、_ (CH2) mNR41R42、_ (CH2)mC (O) NR41R42 (單或多)取代；或任意兩個Ra和Rb —起與其所連接的碳形成環烷基或雜環基；或R1與Ra或Rb中的任意一個一起形成雜環基；
R5 為 R7、- (CH2) m-L2- (CH2) m-R7 或-(-L3- (CRaRb) r-) ,-L3-R7 ； R6為H、烷基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環基、雜環基烷基，其任意一個可任選地被R7或-(CH2) m-L2- (CH2) m-R7單取代或多取代； R7為H、鹵素、烷基、鹵代烷基、全鹵代烷基、烷氧基、-OH、-OR8, -CN、-NR1R8, -(CRaRb)m0 (CRaRb) JV-NR1 (CRaRb) mR8、-C (O) R8, -NR1 (CRaRb) mC00H、-NR1C (O) R8、-C (O) NR1R8^-SR8, -S (O)R8> -S(O)2R8, -S(O)2N R1R8, -NR1S(O)2R8 ;或選自環烷基、芳基、芳基烷基、雜環基或雜環基烷基的環部分，其中所述環部分任選地被鹵素、-OH、-CN、烷基、烷氧基、鹵代烷基或全鹵代烷基單取代或多取代； 各個R8獨立地為H、烷基、環烷基或芳基； 從式1-R或1-S結構的近端至遠端，各個L2獨立地為不存在、_0-、-OC (O) -、-NR1-> -C (O) NR1-> -N (R1) -C (O) -、-S (O2) -、-C (O)-或-S (O2) -N (R1)-；各個L3獨立地為不存在、-O-或-N (R1)-； 各個m獨立地為0、1、2、3、4、5或6 ; 各個η獨立地為O或I或2 ;
P 為 0、1、2 或 3 ；
q 為 0、1、2 或 3 ； 各個r獨立地為2、3或4 ;和 各個s獨立地為1、2、3或4。
2.如權利要求1所述的化合物，其中Y1和Y2為不存在，Z為-C(O)-，且A為5元或6元雜芳基基團。
3.如權利要求2所述的化合物，其中所述化合物具有以下結構:



4.如權利要求1所述的化合物，其中Y1和Y2為不存在，Z為-C(O)-，且A為5元或6元非芳香雜環基基團。
5.如權利要求4所述的化合物，其中所述化合物具有以下結構:

6.如權利要求1所述的化合物，其中Y1和Y2為不存在，Z為-C(0)-，且C為芳基。
7.如權利要求6所述的化合物，其中所述化合物具有以下結構:
8.如權利要求1所述的化合物，其中Y1和Y2為不存在，Z為-C(0)-，且C為雜環基。
9.如權利要求8所述的化合物，其中所述化合物具有以下結構:

10.如權利要求1所述的化合物，其中Y1和Y2為不存在，Z為-C(O)-，且B為芳基或芳基烷基。
11.如權利要求10所述的化合物，其中所述化合物具有以下結構:
12.如權利要求1所述的化合物，其中Y1和Y2為不存在，Z為-C(O)-，且B為雜環基或雜環基烷基。
13.如權利要求12所述的化合物，其中所述化合物具有以下結構:


14.如權利要求1所述的化合物，其中Y1和Y2為不存在，Z為-S(O)2_。
15.如權利要求14所述的化合物，其中所述化合物具有以下結構:
16.如權利要求1所述的化合物，其中Y1為不存在，Y2為-0-，且Z為-C(O)-。
17.如權利要求16所述的化合物，其中所述化合物具有以下結構:
18.如權利要求1所述的化合物，其中Y1為NH，Y2為不存在，且Z為-C(O)-。
19.如權利要求18所述的化合物，其中所述化合物具有以下結構:
20.藥物組合物，其包含權利要求1的化合物以及至少一種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
21.藥物組合，其包含權利要求1的化合物和第二藥物。
22.如權利要求21所述的藥物組合，其中所述第二藥物是胰高血糖素受體、GIP受體、GLP-2受體、PTH受體或胰高血糖素樣肽I (GLP-1)受體的激動劑或調節劑。
23.如權利要求21所述的藥物組合，其中所述第二藥物為艾塞那肽、利拉魯肽、他司魯肽、阿必魯肽或利西拉肽。
24.如權利要求21所述的藥物組合，其中所述第二藥物為DPPIV抑制劑。
25.激活、增強、調節或激動胰高血糖素樣肽I受體的方法，其包括將所述受體與有效量的權利要求1的化合物或權利要求20的藥物組合物或權利要求22的藥物組合接觸。
26.在有需要的個體中激活、增強、調節或激動胰高血糖素樣肽I(GLP-1)受體的方法，所述方法包括將權利要求1的化合物或權利要求20的藥物組合物或權利要求22的藥物組合給予至所述患者。
27.治療患者的醫療上需要胰高血糖素樣肽I受體的激活、增強、調節或激動的病癥的方法，其包括以足以為所述患者提供有益效果的頻率和持續時間將有效量的權利要求1的化合物給予至所述患者。
28.如權利要求27所述的方法，其中所述病癥是I型糖尿病、II型糖尿病、妊娠期糖尿病、肥胖、食欲過盛、飽腹感不足或代謝紊亂。
29.如權利要求27所述的方法，其中所述病癥為I型糖尿病或II型糖尿病。
30.用作藥物的權利要求1-19的化合物或權利要求20的藥物組合物。
31.用于治療患者的醫療上需要胰高血糖素樣肽I受體的激活、增強、調節或激動的病癥的權利要求1-19的化合物或權利要求20的藥物組合物。
32.如權利要求31所述的化合物或組合物，其中所述病癥是I型糖尿病、II型糖尿病、妊娠期糖尿病、肥胖、食欲、飽腹感不足或代謝紊亂。
33.如權利要求 31所述的化合物或組合物，其中所述病癥為I型糖尿病或II型糖尿病。
【文檔編號】C07D413/12GK104080767SQ201280060896
【公開日】2014年10月1日 申請日期:2012年12月12日 優先權日:2011年12月12日
【發明者】馬庫斯·F·勃姆, 埃絲特·馬丁伯勒, 瑪妮莎·穆爾加尼, 田宮淳子, 黃黎明, 亞當·R·耶格爾, 埃努格爾斯伊·布拉哈馬查理, 托馬斯·福勒, 安德魯·諾瓦克, 拉姆基·瑪格哈尼, 邁克爾·科奈格斯 申請人:瑞塞普托斯公司