專利名稱：作為趨化因子受體活性調節劑的螺環化合物的制作方法
技術領域：
本發明大體上涉及作為趨化因子受體活性調節劑的螺環化合物，含有所述化合物的藥物組合物，及使用所述化合物作為藥物來治療與預防炎癥性疾病(inflammatorydisease)、變態反應性疾病(allergic disease)及自身免疫性疾病(autoimmune disease)且特別是類風濕性關節炎(rheumatoid arthritis)與移植排斥(transplant rejection)的方法。
背景技術：
趨化因子是分子量為6_15kDa的趨化性細胞因子，很多種細胞釋放所述趨化因子以吸引及激活眾多類型細胞包括單核細胞、巨噬細胞、T淋巴細胞與B淋巴細胞、嗜酸性粒細胞、嗜堿性粒細胞及嗜中性粒細胞。有兩種主要類別的趨化因子即CXC與CC，這取決于氨基酸序列中的最初兩個半胱氨酸是被單一氨基酸分隔(CXC)還是相鄰(CC)t5CXC趨化因子，諸如白細胞介素-8 (IL-8)、嗜中性粒細胞活化蛋白-2(NAP-2)及黑色素瘤生長刺激活性蛋白(MGSA)，主要對嗜中性粒細胞與T淋巴細胞具有趨化性，而CC趨化因子，諸如RANTES、MIP-I a、MIP-I P、單核細胞趨化蛋白(MCP-1、MCP-2、MCP-3、MCP-4 及 MCP-5)及嗜酸性粒細胞活化趨化因子(eotaxin)(嗜酸性粒細胞活化趨化因子_1與嗜酸性粒細胞活化趨化因子-2)對眾多細胞類型包括巨噬細胞、T淋巴細胞、嗜酸性粒細胞、樹突細胞及嗜堿性粒細胞具有趨化性。所述趨化因子與歸屬于與G蛋白偶聯的具有七個跨膜功能域的蛋白質家族(其被稱為"趨化因子受體")的特異性細胞表面受體相結合。當結合其相關配體時，趨化因子受體通過所結合的三聚G蛋白來轉導胞內信號，這導致眾多響應包括胞內鈣濃度快速增加，細胞形狀發生變化，細胞粘連分子表達增加，脫粒(degranulation)，及促進細胞遷移。有至少十種人趨化因子受體與CC趨化因子結合或者響應于CC趨化因子，其具有下列特征型式:CCR-1 (或者“CKR-1” 或者“CC-CKR-1”)[MIP-1 a、MCP-3、MCP-4、RANTES]；CCR-2A 和 CCR-2B (或者 “CKR-2A” /” CKR-2B” 或者 “CC-CKR-2A” /” CC-CKR-2B”) [MCP-1、MCP-2、MCP-3、MCP-4、MCP-5] ；CCR-3 (或者 “CKR-3” 或者 “CC-CKR-3”)[嗜酸性粒細胞活化趨化因子-I、嗜酸性粒細胞活化趨化因子-2、RANTES、MCP-3、MCP-4] ;CCR_4(或者“CKR-4” 或者“CC-CKR-4”)[TARC、MDC] ;CCR_5 (或者“CKR-5” 或者“CC-CKR-5”)[MIP-1 a、RANTES、MIP-1 ^ ] ;CCR-6(或者 “CKR-6” 或者 “CC-CKR-6”)[LARC] ;CCR_7 (或者 “CKR-7”或者 “CC-CKR-7”)[ELC] ;CCR_8 (或者 “CKR-8” 或者 “CC-CKR-8”)[1-309] ;CCR_10 (或者“CKR-10” 或者 “CC-CKR-10”)[MCP-1、MCP-3];以及 CCR-Il [MCP-1、MCP-2 和 MCP-4]。除哺乳動物趨化因子受體外，已證實哺乳動物巨細胞病毒、皰疹病毒及痘病毒在受感染的細胞中表達具有趨化因子受體結合性質的蛋白質。人CC趨化因子，諸如RANTES與MCP-3，可導致鈣經由病毒所編碼的這些受體而發生快速動員。就感染而言，可通過破壞正常免疫系統對感染的監督及響應來允許受體表達。此外，就微生物(例如人類免疫缺陷病毒(HIV))感染哺乳動物細胞而言，人趨化因子受體，諸如CXCR4、CCR2、CCR3、CCR5及CCR8，可作為共受體。趨化因子及其相關受體是炎癥性、感染性及免疫調節性病癥與疾病的重要介質，這些病癥與疾病包括哮喘與變態反應性疾病以及自身免疫性病理諸如類風濕性關節炎與動脈粥樣硬化(請參見Carter, P. H.，Current Opinion in Chemical Bioogy 2002, 6, 510 ；Trivedi 等人,Ann. Reports Med. Chem. 2000, 35, 191 ；Saunders et al, Drug Disc. Today1999, 4, 80 ；Premack et al, Nature Medicine 1996,2,1174)。例如，趨化因子巨噬細胞炎性蛋白-I (MIP-1 a)及其受體CC趨化因子受體I (CCR-I)就吸引淋巴細胞至發炎位置及隨后激活這些細胞而言發揮重要作用。當趨化因子MIP-Ia與CCR-I結合時，其誘導胞內鈣濃度快速增加，細胞粘連分子表達增加，弓I起細胞脫粒，及促進淋巴細胞遷移。 此外，已經以實驗方式證明MIP-1 a在人類中的趨化性質。當以皮內方式注射MIP-Ia時，人類受試者出現淋巴細胞向注射位置快速且顯著地流入(Brummet，M. E.，J.Immun. 2000, 164, 3392-3401)。已通過用遺傳修飾小鼠進行的實驗證明了 MIP-1 a /CCR-I相互作用的重要性。MIP-1 a -/-小鼠具有正常數目的淋巴細胞，但在免疫激發后不能夠動員單核細胞至病毒發炎位置。最近，已證實MIP-1 a -/_小鼠對膠原抗體誘發的關節炎具有抵抗性。類似地，當在體內用MIP-1 a進行激發時，CCR-I-/-小鼠不能夠動員嗜中性粒細胞；此外，無CCR-I的小鼠的外周血液嗜中性粒細胞不會響應于MIP-1 a而發生遷移，由此證實了 MIP-1 a /CCR-I相互作用的特異性。MIP-1 a -/-與CCR-I-/-動物的存活力與一般正常健康狀況是值得注意的，因MIP-1 a /CCR-I相互作用的瓦解不會誘發生理驟變。總而言之，這些數據所得出的結論是，阻斷MIP-1 a作用的分子可用于治療多種炎癥性與自身免疫性病癥。如下文所述，目前已在多種不同的動物疾病模型中確認了此項假說。已知MIP-1 a在類風濕性關節炎患者的滑液與血液中是提高的。此外，數項研究已證實對MIP-1 a /CCRl相互作用的拮抗在治療類風濕性關節炎中具有潛在的治療價值。還應該注意的是，CCR-I也是趨化因子 RANTES、MCP-3、HCC-1、Lkn-1/HCC-2、HCC-4及MPIF-I 的受體(Carter, P. H.，Curr. Opin Chem. Bio. 2002，6，510-525)。由于認為本申請所描述的具有式(I)的新化合物通過與CCR-I受體結合來拮抗MIP-1 a，故這些化合物也可有效地拮抗CCR-I所介導的上述配體的作用。因此，當本申請稱〃拮抗MIP-1 a 〃時，認為其等價于〃拮抗趨化因子對CCR-I的刺激作用"。最近,多個研究小組已描述MIP-1 a的小分子拮抗劑的開發(請參見Carson, K.G. et al. , Ann. Reports Med. Chem. 2004, 39, 149-158)。

發明內容
因此，本發明提供了下式的MIP-1 a或者CCR-I受體活性的新的拮抗劑或者部分
激動劑/拮抗劑或者其立體異構體或者藥用鹽
權利要求
1.式(I)的化合物或者其立體異構體或者藥用鹽形式(R4)m (R3)mR (R4)m 陶m
2.式(Ia)的化合物
3.式(Ib)的化合物
4.權利要求I的化合物或者其立體異構體或者藥用鹽形式，其中所述化合物選自 (2R) -N- ((R)-I-((S) -4- (4-氯苯基)-4-羥基-3，3- 二甲基哌啶-I-基)_3_ 甲基-I-氧代-丁 -2-基)-7-氧代-8-氧雜-6-氮雜螺[4. 5]癸烷-2-甲酰胺， (2R) -N- ((R)-I-((S) -4- (4-氯苯基)-4-羥基-3，3- 二甲基哌啶-I-基)_3_ 甲基-I-氧代-丁-2-基)-7-氧代-6，8-二氮雜螺[4. 5]癸烷-2-甲酰胺， N-((R)-I-((S) -4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3- 二甲基哌啶-I-基)-3-甲基-I-氧代-丁 -2-基)-7-氧代-6-氧雜-8-氮雜螺[4. 5]癸烷-I-甲酰胺， (7R) -N- ((R)-I-((S) -4- (4-氯苯基)-4-羥基-3，3- 二甲基哌啶-I-基)_3_ 甲基-I-氧代-丁 -2-基)-2-氧代-I-氧雜-3-氮雜螺[4. 4]壬烷-7-甲酰胺， (2R) -N- ((R)-I-((S) -4- (4-氯苯基)-4-羥基-3，3- 二甲基哌啶-I-基)_3_ 甲基-I-氧代-丁-2-基)-7-氧代-6-氧雜-8-氮雜螺[4. 5]癸烷-2-甲酰胺， (3R) -N- ((R)-I-((S) -4- (4-氯苯基)-4-羥基-3，3- 二甲基哌啶-I-基)_3_ 甲基-I-氧代-丁 -2-基)_3’ -甲基-6’ -氧代-2’，5’，6’，7’ -四氫-螺[環戊烷-1，4’ -吡唑并[3，4-b]吡啶]-3_甲酰胺， (7R) -N- ((R)-I-((S) -4- (4-氯苯基)-4-羥基-3，3- 二甲基哌啶-I-基)_3_ 甲基-I-氧代-丁 -2-基)_2，4- 二氧代-1，3- 二氮雜螺[4. 4]壬烷-7-甲酰胺，(7R) -N- ((R)-I-((S) -4- (4-氯苯基)-4-羥基-3，3- 二甲基哌啶-I-基)_3_ 甲基-I-氧代-丁 -2-基)-1_甲基_2，4- 二氧代-1，3- 二氮雜螺[4. 4]壬烷-7-甲酰胺，(7R) -3-氯-N- ((R)-I-((S) -4- (4-氯苯基)_4_ 羥基-3，3- 二甲基哌啶-I-基)_3_ 甲基-I-氧代-丁 -2-基)-1_氮雜螺[4. 4]壬烷-7-甲酰胺， (7R)-1-乙酰基-N-((R)-I-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3,3- 二甲基哌啶-I-基)-3-甲基-I-氧代-丁 -2-基)-I-氮雜螺[4. 4]壬烷-7-甲酰胺， N- ((R)-I-((S) -4- (4-氯苯基)-4-羥基-3，3- 二甲基哌啶-I-基)-3-甲基-I-氧代-丁 -2-基)-1_氧雜螺[2. 4]庚烷-5-甲酰胺，和 N- ((R)-I-((S) -4- (4-氯苯基)-4-羥基-3，3- 二甲基哌啶-I-基)-3-甲基-I-氧代-丁 -2-基)-1_氧雜螺[3. 4]辛烷-6-甲酰胺。
5.藥物組合物，其包含藥用載體和治療有效量的一種或者多種權利要求I的化合物。
6.調節趨化因子或者趨化因子受體活性的方法，所述方法包括向有此需要的患者給藥治療有效量的一種或者多種權利要求I的化合物。
7.權利要求6的方法，其中所述趨化因子為CCR-I，所述趨化因子受體活性為CCR-I受體活性。
8.治療障礙的方法，所述方法包括向有此需要的患者給藥治療有效量的一種或者多種權利要求I的化合物，其中所述病癥選自骨關節炎、動脈瘤、發熱、心血管作用、克羅恩病、充血性心力衰竭、自身免疫性疾病、HIV感染、HIV相關癡呆、牛皮癬、特發性肺纖維化、移植物動脈硬化、物理或者化學誘發的腦損傷、炎癥性腸病、肺泡炎、結腸炎、系統性紅斑狼瘡、腎中毒血清腎炎、腎小球腎炎、哮喘、多發性硬化癥、動脈粥樣硬化、類風濕性關節炎、再狹窄、器官移植和癌癥。
9.治療炎癥性疾病的方法，所述方法包括向有此需要的患者給藥治療有效量的一種或者多種權利要求I的化合物。
10.治療至少部分由CCR-I介導的炎癥性疾病的方法，所述方法包括向有此需要的患者給藥治療有效量的一種或者多種權利要求I的化合物。
11.制備用于治療病癥的藥物的方法，所述方法包括配制一種或者多種權利要求I的化合物，其中所述病癥選自骨關節炎、動脈瘤、發熱、心血管作用、克羅恩病、充血性心力衰竭、自身免疫性疾病、HIV感染、HIV相關癡呆、牛皮癬、特發性肺纖維化、移植物動脈硬化、物理或者化學誘發的腦損傷、炎癥性腸病、肺泡炎、結腸炎、系統性紅斑狼瘡、腎中毒血清腎炎、腎小球腎炎、哮喘、多發性硬化癥、動脈粥樣硬化和類風濕性關節炎。
12.治療需要治療的患者的方法,所述方法包括向有此需要的患者給藥治療有效量的一種或者多種權利要求I的化合物。
13.調節CCR-I受體活性的方法,所述方法包括向有此需要的患者給藥治療有效量的權利要求5的組合物。
14.治療障礙的方法，所述方法包括向有此需要的患者給藥治療有效量的權利要求5的組合物，其中所述病癥選自骨關節炎、動脈瘤、發熱、心血管作用、克羅恩病、充血性心力衰竭、自身免疫性疾病、HIV感染、HIV相關癡呆、牛皮癬、特發性肺纖維化、移植物動脈硬化、物理或者化學誘發的腦損傷、炎癥性腸病、肺泡炎、結腸炎、系統性紅斑狼瘡、腎中毒血清腎炎、腎小球腎炎、哮喘、多發性硬化癥、動脈粥樣硬化、類風濕性關節炎、再狹窄、器官移植和癌癥。
15.治療炎癥性疾病的方法，所述方法包括向有此需要的患者給藥治療有效量的權利要求5的組合物。
全文摘要
本申請描述了式(I)的趨化因子受體活性調節劑或者其立體異構體或者藥用鹽。此外，本申請還披露了使用式(I)的調節劑來治療和預防炎癥性疾病諸如哮喘和變態反應性疾病以及自身免疫性病理諸如類風濕性關節炎和移植排斥的方法。
文檔編號A61K31/4427GK102648193SQ201080055502
公開日2012年8月22日 申請日期2010年10月6日 優先權日2009年10月7日
發明者D.S.加德納, J.V.鄧西亞, J.海因斯, T.G.M.達爾, 郭偉巍 申請人:百時美施貴寶公司