作為趨化因子受體調節劑的n-(6-((2r,3s)-3,4-二羥基丁-2-基氧基)-2-(4-氟芐基硫基 ...的制作方法
【專利摘要】本申請提供為(a)式(I)的嘧啶磺酰胺或(b)其藥用鹽的化合物、所述化合物的結晶形式、獲得所述化合物的方法、用在所述化合物制備中的藥物中間體和含有所述化合物的藥物組合物。所述化合物用在治療調節趨化因子受體活性是有利的疾病/病癥中。
【專利說明】作為趨化因子受體調節劑的N-(6-((2R, 3S)-3, 4- 二羥基丁 -2-基氧基)-2- (4-氟芐基硫基)嘧啶-4-基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-磺酰胺
【技術領域】
[0001]本發明涉及一些雜環化合物、它們制備中所使用的方法和中間體、含有它們的藥物組合物和它們在治療中的用途。
【背景技術】
[0002]趨化因子在各種疾病和病癥的免疫應答和炎性反應中起重要作用，這些疾病和病癥包括哮喘和變應性疾病及自身免疫病理(autoimmune pathology)如類風濕性關節炎(rheumatoid arthritis)和動脈粥樣硬化(atherosclerosis)。這些小的分泌出的分子屬于8-14kDa蛋白質的不斷增加的超家族，該超家族的特征為保守的半胱氨酸基序。目前，所述趨化因子超家族包括三個表現出特征性結構基序的組，即C-X-C、C-C和C-X3-C家族。所述C-X-C和C-C家族具有序列相似性并且根據NH-近端的半胱氨酸殘基對之間的單個氨基酸插入彼此區分。所述C-X3-C家族基于在NH-近端的半胱氨酸殘基對之間具有三個氨基酸插入而與其它兩個家族區分開。
[0003]C-X-C趨化因子包括嗜中性粒細胞的幾種強效化學引誘物和活化劑，例如白細胞介素-8 (IL-8)和嗜中性粒細胞活化肽2 (NAP-2)。
[0004]C-C趨化因子包括單核細胞和淋巴細胞(但不包括嗜中性粒細胞)的強效化學引誘物。實例包括人單核細胞趨化蛋白1-3(MCP-1、MCP-2和MCP-3)、RANTES (調節活化、正常T細胞表達和分泌的趨化因子(Regulated on Activation, Normal T Expressedand Secreted))、嗜酸性粒細胞活化趨化因子(eotaxin)和巨曬細胞炎癥蛋白Ia和I 3 (MIP-1 a 和 MIP-1 3 )。
[0005]C-X3-C趨化因子(也稱作fractalkine)為中樞神經系統(CNS)的小膠質細胞以及單核細胞、T細胞、NK細胞和肥大細胞中的強效化學引誘物和活化劑。
[0006]研究已經表明，趨化因子的作用是通過G蛋白偶聯受體的亞家族介導的，在這些受體中有稱為如下的受體:CCR1、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10 和 CCRll (對于 C-C 家族 y) ;CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4 和 CXCR5 (對于 C-X-C家族)和CX3CRl (對于C-X3-C家族)。由于調節這些受體的藥物可用于治療例如以上提及的那些病癥和疾病，因此這些受體是藥物開發的良好目標。
[0007]PCT 專利 申請 W02004/011443、W02006/024823 和 W02010/007427 披露了用作趨化因子受體的調節劑的嘧啶基磺酰胺衍生物。

【發明內容】

[0008]本發明現提供化合物，所述化合物為:(a)式(I)的吡啶磺酰胺，或(b)其藥用鹽。
【權利要求】
1.化合物，其為(a)式(I)的嘧啶磺酰胺，或(b)其藥用鹽:
2.權利要求1的化合物，其為式(I)化合物。
3.藥物組合物，其包含權利要求1或2的化合物和藥用助劑、稀釋劑或載體。
4.權利要求1或2的化合物，其用于治療。
5.權利要求1或2的化合物，其用于治療用藥物的制備。
6.權利要求1或2的化合物，其用于治療趨化因子介導的病癥。
7.權利要求1或2的化合物，其用于治療哮喘、過敏性鼻炎、慢性阻塞性肺病、炎癥性腸病、腸易激綜合征、骨關節炎、骨質疏松、類風濕性關節炎或牛皮癬。
8.在患有趨化因子介導的病癥或處于所述病癥風險的哺乳動物中治療所述趨化因子介導的病癥的方法，所述方法包括向需要所述治療的哺乳動物給藥治療有效量的權利要求1或2的化合物。
9.結晶形式的權利要求2的化合物。
10.權利要求9的結晶形式，特征在于用波長1.5418A的X-射線測量的X-射線粉末衍射圖，所述衍射圖具有選自以下位置(2-0 ° )的至少一個峰:8.5，9.7，10.6，17.1,19.9和 21.2。
11.權利要求9的結晶形式，特征在于用波長].541.S.A的X-射線測量的X-射線粉末衍射圖，所述衍射圖具有以下位置(2-0 ° )的至少兩個或多個峰:8.5，9.7，10.6，17.1，19.9和 21.2。
12.權利要求9的結晶形式，特征在于用波長1.5418美的X-射線測量的X-射線粉末衍射圖，所述衍射圖具有選自以下位置(2-0 ° )的至少三個峰:8.5，9.7，10.6，17.1,19.9和 21.2。
13.權利要求9的結晶形式，特征在于用波長丨,54的X-射線測量的X-射線粉末衍射圖，所述衍射圖具有選自以下位置(2-0 ° )的峰:8.5，9.7，10.6，17.1，19.9和21.2。
14.權利要求9的結晶形式，特征在于用波長1.5418人的X-射線測量的X-射線粉末衍射圖，所述衍射圖基本如圖1所示。
15.化合物，其為(a)式(VIII)的氮雜環丁烷磺酰胺，或(b)其鹽:
16.從式(XII)化合物制備式(VI)化合物的方法，其中式(VI)化合物為:
17.權利要求16的方法，其中式(XII)化合物是從式(XI)化合物制備的，式(XI)化合物為:
18.式(XI’)化合物或其鹽:
19.式(XII’)化合物或其鹽: 其中R’為CV4烷基。
【文檔編號】C07C69/92GK103781781SQ201280044385
【公開日】2014年5月7日 申請日期:2012年7月10日 優先權日:2011年7月12日
【發明者】S.康諾利, M.R.埃布登, T.蘭格, A.R.斯蒂文, C.R.斯圖爾特, P.M.湯姆林, I.A.S.沃爾特斯, A.J.威廉斯 申請人:阿斯利康(瑞典)有限公司