專利名稱：作為趨化因子受體活性調節劑的哌啶基衍生物的前藥的制作方法
技術領域：
本發明大體上涉及趨化因子受體活性的哌啶基調節劑的前藥，含有所述前藥的藥物組合物，及使用所述前藥作為藥物來治療與預防炎性疾病(inflammatory disease)、變應性疾病(allergic disease)及自身免疫性疾病(autoimmune disease)且特別是類風濕性關節炎(rheumatoid arthritis)與移植排斥(transplant rejection)的方法。
背景技術：
趨化因子是分子量為6_15kDa的趨化性細胞因子，很多種細胞釋放所述趨化因子以在其它細胞類型中吸引及活化單細胞、巨噬細胞、T淋巴細胞與B淋巴細胞、嗜酸性細胞、嗜堿性細胞及嗜中性細胞。有兩種主要類別的趨化因子即CXC與CC，這取決于氨基酸序列中的最初兩個半胱氨酸是被單一氨基酸分隔(CXC)還是相鄰(CC) JXC趨化因子，諸如白細胞介素-8(IL-8)、嗜中性細胞活化蛋白-2(NAP-2)及黑色素瘤生長刺激活性蛋白(MGSA)，主要對嗜中性細胞與T淋巴細胞具有趨化性，而CC趨化因子，諸如RANTES、MIP-1 a、MIP-I ^、單核細胞趨化蛋白(MCP-1、MCP-2、MCP-3、MCP-4及MCP-5)及嗜酸性細胞活化趨化因子(eotaxin)(嗜酸性細胞活化趨化因子_1與嗜酸性細胞活化趨化因子_2)，在其它細胞類型中對巨噬細胞、T淋巴細胞、嗜酸性細胞、樹突細胞及嗜堿性細胞具有趨化性。所述趨化因子與歸屬于與G蛋白偶聯的具有七個跨膜功能域的蛋白質家族的特異性細胞表面受體相結合，其被稱為"趨化因子受體"。當結合其相關配體時，趨化因子受體通過所結合的三聚G蛋白來轉導胞內信號，這除其它響應外還導致胞內鈣濃度快速增加，細胞形狀發生變化，增加細胞粘連分子表達，引起去顆粒(degranulation),及促進細胞遷移。有至少十種人趨化因子受體與CC趨化因子結合或者響應于CC趨化因子，其具有下列特征型式CCR-1 (或者 “CKR-1” 或者 “CC-CKR-1”)[MIP-1 a、MCP-3、MCP-4、RANTES] ； CCR-2A 和 CCR-2B (或者“ CKR-2A ” / ” CKR-2B ” 或者“ CC-CKR-2A ” / ” CC-CKR-2B ”)[MCP-1、MCP-2、MCP-3、MCP-4、MCP-5] ;CCR_3 (或者 “CKR-3” 或者 “CC-CKR-3”)[嗜酸性細胞活化趨化因子-I、嗜酸性細胞活化趨化因子_2、RANTES, MCP-3、MCP-4] ;CCR_4(或者“CKR-4” 或者“CC-CKR-4”)[TARC、MDC] ;CCR_5 (或者“CKR-5” 或者“CC-CKR-5”)[MIP-1 a、RANTES、MIP-1 ^ ] ;CCR-6(或者 “CKR-6” 或者 “CC-CKR-6”)[LARC] ;CCR_7 (或者 “CKR-7”或者 “CC-CKR-7”)[ELC] ;CCR_8 (或者 “CKR-8” 或者 “CC-CKR-8”)[1-309] ;CCR_10 (或者“CKR-10” 或者 “CC-CKR-10”)[MCP-1、MCP-3];以及 CCR-Il [MCP-1、MCP-2 和 MCP-4]。除哺乳動物趨化因子受體外，已證實哺乳動物巨細胞病毒、皰疹病毒及痘病毒在受感染的細胞中表達蛋白質，其具有趨化因子受體的結合性質。人CC趨化因子，諸如RANTES與MCP-3，可導致鈣經由病毒所編碼的這些受體而發生快速移動。就感染而言，可通過破壞正常免疫系統對感染的監督及響應來允許受體表達。此外，就微生物(例如人類免疫缺陷病毒(HIV))感染哺乳動物細胞而言，人趨化因子受體，諸如CXCR4、CCR2、CCR3、CCR5及CCR8，可作為共受體。趨化因子及其相關受體是炎性、感染性及免疫調節性病癥與疾病的重要介質，這、些病癥與疾病包括哮喘與變應性疾病以及自身免疫性病理諸如類風濕性關節炎與動脈粥樣硬化(請參見 Carter, P. H.，Current Opinion in Chemical Bioogy 2002, 6, 510 ；Trivedi 等人,Ann. Reports Med. Chem. 2000, 35, 191 ；Saunders et al, Drug Disc. Today1999, 4, 80 ；Premack et al, Nature Medicinel996, 2，1174)。例如，趨化因子巨噬細胞炎性蛋白-I (MIP-Ia)及其受體CC趨化因子受體I (CCR-I)就吸引淋巴細胞至發炎位置及隨后活化這些細胞而言發揮重要作用。當趨化因子MIP-1 a與CCR-I結合時，其誘導胞內鈣濃度快速增加，增加細胞粘連分子表達，引起細胞去顆粒，及促進淋巴細胞遷移。此外，已經以實驗方式展示了 MIP-1 a在人類中的趨化性質。人類受試對象，當以皮內方式注射MIP-1 a時，出現淋巴細胞向注射位置快速且顯著地流入(Brummet，M. E.，J.Immun. 2000, 164, 3392-3401)。已通過用基因修飾小鼠進行的實驗展示了 MIP-1 a/CCR-I相互作用的重要性。MIP-1 a -/-小鼠具有正常數目的淋巴細胞，但在免疫激發后不能夠動員單核細胞至病毒發炎位置。最近，已證實MIP-1 a-/-小鼠對膠原抗體誘發的關節炎具有抵抗性。類似地，當 在體內用MIP-1 a進行激發時，CCR-I-/-小鼠不能夠動員嗜中性細胞；此外，無CCR-I的小鼠的外周血液嗜中性細胞不會響應于MIP-1 a而發生遷移，由此證實了 MIP-1 a /CCR-I相互作用的特異性。MIP-1 a -/_與CCR-I-/-動物的存活力與一般正常健康是值得注意的，即MIP-1 a /CCR-I相互作用的瓦解不會誘發生理驟變。總而言之，這些數據所得出的結論是，阻斷MIP-Ia作用的分子可用于治療多種炎性與自身免疫性病癥。如下文所述，目前已在多種不同的動物疾病模型中確認了此項假說。已知MIP-1 a在類風濕性關節炎患者的滑液與血液中是提高的。此外，數項研究已證實對MIP-1 a /CCRl相互作用的拮抗在治療類風濕性關節炎中具有潛在的治療價值。還應該注意的是，CCR-I也是趨化因子 RANTES、MCP-3、HCC-1、Lkn-1/HCC-2、HCC-4及MPIF-I 的受體(Carter, P. H.，Curr. Opin Chem. Bio. 2002，6，510-525)。由于假設本申請所描述的具有式(I)的新化合物通過與CCR-I受體結合來拮抗MIP-1 a，故這些化合物也可有效地拮抗CCR-I所介導的上述配體的作用。因此，當本申請稱〃拮抗MIP-1 a 〃時，假定其等價于〃拮抗趨化因子對CCR-I的刺激作用"。最近,多個研究小組已描述MIP-1 a的小分子拮抗劑的開發(請參見Carson, K.G. et al. , Ann. Reports Med. Chem. 2004, 39, 149-158)。

發明內容
因此，本發明提供了 MIP-1 a或者CCR-I受體活性的拮抗劑或者部分激動劑/拮抗劑的前藥或者其藥用鹽。本發明提供了藥物組合物，其包含藥用載體和治療有效量的本發明化合物的前藥或者其藥用鹽形式。本發明提供了治療類風濕性關節炎和移植排斥的方法，所述方法包括向需要此治療的患者給藥治療有效量的一種或者多種本發明化合物的前藥或者其藥用鹽形式。本發明提供了治療炎性疾病的方法，所述方法包括向需要此治療的患者給藥治療有效量的一種或者多種本發明化合物的前藥或者其藥用鹽形式。本發明提供了哌啶基衍生物的前藥，其用于治療。
本發明提供了哌啶基衍生物的前藥在制備用于治療炎性疾病的藥物中的用途。
具體實施例方式在一個實施方案中，本發明提供新穎的式(I)的化合物的前藥或者其立體異構體或者藥用鹽
權利要求
1.下式的化合物或者其藥用鹽形式
2.下式的化合物或者其藥用鹽形式
3.藥物組合物，其包含藥用載體和治療有效量的一種或者多種權利要求I的化合物。
4.藥物組合物，其包含藥用載體和治療有效量的一種或者多種權利要求2的化合物。
5.用于調節趨化因子或者趨化因子受體活性的方法，所述方法包括向需要所述調節的患者給藥治療有效量的一種或者多種權利要求I的化合物。
6.權利要求5的方法，其中所述趨化因子或者趨化因子受體活性為CCR-I或者CCR-I受體活性。
7.用于治療病癥的方法，所述方法包括向需要所述治療的患者給藥治療有效量的一種或者多種權利要求I的化合物，其中所述病癥選自骨關節炎、動脈瘤、熱病、心血管作用、克羅恩病、充血性心力衰竭、自身免疫性疾病、HIV感染、HIV相關癡呆、牛皮癬、特發性肺纖維化、移植物動脈硬化、物理或者化學誘發的腦損傷、神經性疼痛、炎性腸病、齒槽炎、潰瘍性結腸炎、系統性紅斑狼瘡、腎毒血清腎炎、腎小球腎炎、哮喘、多發性硬化、動脈粥樣硬化、類風濕性關節炎、再狹窄、器官移植、多發性骨髓瘤、結腸直腸癌、肝細胞癌和其它癌癥。
8.用于治療炎性疾病的方法，所述方法包括向需要所述治療的患者給藥治療有效量的一種或者多種權利要求I的化合物。
9.制備用于治療病癥的藥物的方法，所述方法包括配制一種或者多種權利要求I的化合物，其中所述病癥選自骨關節炎、動脈瘤、熱病、心血管作用、克羅恩病、充血性心力衰竭、自身免疫性疾病、HIV感染、HIV相關癡呆、牛皮癬、特發性肺纖維化、移植物動脈硬化、物理或者化學誘發的腦損傷、神經性疼痛、炎性腸病、齒槽炎、潰瘍性結腸炎、系統性紅斑狼瘡、腎毒血清腎炎、腎小球腎炎、哮喘、多發性硬化、動脈粥樣硬化和類風濕性關節炎。
10.用于治療需要治療的患者的方法，所述方法包括向需要所述治療的患者給藥治療有效量的一種或者多種權利要求I的化合物。
11.用于治療病癥的方法，所述方法包括向需要所述治療的患者給藥治療有效量的權利要求3的組合物，其中所述病癥選自骨關節炎、動脈瘤、熱病、心血管作用、克羅恩病、充血性心力衰竭、自身免疫性疾病、HIV感染、HIV相關癡呆、牛皮癬、特發性肺纖維化、移植物動脈硬化、物理或者化學誘發的腦損傷、神經性疼痛、炎性腸病、齒槽炎、潰瘍性結腸炎、系統性紅斑狼瘡、腎毒血清腎炎、腎小球腎炎、哮喘、多發性硬化、動脈粥樣硬化、類風濕性關節炎、再狹窄、器官移植、多發性骨髓瘤、結腸直腸癌、肝細胞癌和其它癌癥。
12.用于治療炎性疾病的方法，所述方法包括向需要所述治療的患者給藥治療有效量的權利要求3的組合物。
13.制備用于治療病癥的藥物的方法，所述方法包括將權利要求3的組合物配制為有效的藥物劑型，其中所述病癥選自骨關節炎、動脈瘤、熱病、心血管作用、克羅恩病、充血性心力衰竭、自身免疫性疾病、HIV感染、HIV相關癡呆、牛皮癬、特發性肺纖維化、移植物動脈硬化、物理或者化學誘發的腦損傷、神經性疼痛、炎性腸病、齒槽炎、潰瘍性結腸炎、系統性紅斑狼瘡、腎毒血清腎炎、腎小球腎炎、哮喘、多發性硬化、動脈粥樣硬化和類風濕性關節炎。
14.用于治療需要治療的患者的方法，所述方法包括向需要所述治療的患者給藥治療有效量的權利要求3的組合物。
全文摘要
本申請描述了式(I)的化合物的前藥或者其立體異構體或者藥用鹽。此外，本申請還披露了使用本發明的前藥化合物來治療和預防炎性疾病諸如哮喘和變應性疾病以及自身免疫性病理諸如類風濕性關節炎的方法。
文檔編號C07D211/52GK102648179SQ201080055421
公開日2012年8月22日 申請日期2010年10月7日 優先權日2009年10月7日
發明者J.B.桑特拉, J.S.瓦里爾, J.V.鄧西亞, J.海因斯, L.A.M.科內利厄斯, P.H.卡特, S.奈爾, T.G.M.達爾, 吳紅 申請人:百時美施貴寶公司