新的s1p受體調節劑的制作方法
【專利摘要】本發明的目的是提供具有S1P受體調節作用的化合物，其可有效地預防和治療自身免疫性疾病、變應性疾病等。本發明提供了式(I)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽。
【專利說明】新的S1P受體調節劑
[0001] 相關申請的交叉參考
[0002] 本申請要求享受2011年12月23日提交的在先日本專利申請No. 和 2011年4月26日提交的美國臨時申請US 61/638689的利益。通過引用將這些在先申請和 臨時申請的全部公開內容合并入本文作為本說明書的一部分。 發明領域
[0003] 本發明涉及具有1-磷酸鞘氨醇（下文稱作S1P)受體調節活性并且對S1P1受體極 佳選擇性的新噻唑衍生物，并且涉及包含所述新噻唑衍生物作為活性成分的藥物組合物。
【背景技術】
[0004] 盡管自身免疫性疾病（例如類風濕性關節炎和系統性紅斑狼瘡）和變應性疾病 (例如哮喘和特應性皮炎）的原因根據其病癥不同而不同，但是這些疾病使免疫學障礙發 展為在特定組織中或者全身性地具有癥狀，這是由因此異常的免疫應答所導致的。常規地， 抗炎藥例如留族化合物制劑和非留體抗炎藥（NSAID)已經被用于抑制由免疫系統的過度 應答所導致的炎性反應。然而，這些藥物僅用作對癥治療，它們的有利作用受限于并且伴隨 有不可忽視的有害效應。此外，已經知道通常用作類風濕性關節炎的治療劑的調節疾病的 抗風濕藥（DMARD)通過抑制在免疫應答中起主要作用的淋巴細胞的分化/增殖來發揮其作 用。然而，還已知的是由于它們非特異性地抑制各種細胞增殖，誘導了嚴重的有害效應例如 骨髓抑制。
[0005] 近來，被批準作為多發性硬化藥物的芬戈莫德（或FTY-720)作為具有新機制的藥 物受到了特別關注，所述新機制是通過控制淋巴細胞的定位來調節免疫性，同時不具有因 細胞死亡等造成的淋巴細胞耗竭。然而，芬戈莫德的應用已經變成有爭議的問題，因為已經 觀察到集中于心血管系統的嚴重的有害效應，例如心動過緩和心律失常（非專利文獻1)。
[0006] S1P受體是存在于細胞膜上的G蛋白偶聯受體，鑒定了該受體的5種亞型（S1P1、 S1P2、S1P3、S1P4、S1P5、AKA 內皮分化基因；EDG-l、EDG-5、EDG-3、EDG-6和EDG-8)。已知在 體內被磷酸化的芬戈莫德與S1P1、S1P3、S1P4和S1P5受體結合并且作為激動劑起作用。
[0007] 磷酸化的芬戈莫德通過誘導主要由S1P1受體介導的加速的細胞攝取而使淋巴細 胞匯集至二級淋巴組織，因此發揮強免疫抑制活性（非專利文獻2)。另一方面，已經證明磷 酸化的芬戈莫德誘導有害效應例如心動過緩，通過使用S1P1受體選擇性激動劑進行的動 物實驗或者通過使用S1P3受體選擇性拮抗劑的膜片鉗實驗、并且此外還通過使用S1P3受 體敲除動物模型推測其是由S1P3受體介導的（非專利文獻3&4)。更具體地，芬戈莫德的基 于其免疫抑制作用的效力主要通過控制S1P1受體而將在免疫應答中發揮關鍵作用的淋巴 細胞匯集至二級淋巴組織來實現。同時，有害作用例如心動過緩和心律失常更可能歸因于 芬戈莫德對S1P1受體之外的S1P3受體、S1P4受體、S1P5受體等的激動劑活性。因此，需要 開發S1P1受體選擇性化合物。
[0008] 已知存在對S1P1 (EDG-1)受體具有激動劑活性的5惡二唑衍生物（專利文獻1、專 利文獻2、非專利文獻5)、噻二唑衍生物、噻唑衍生物（專利文獻3)等。盡管已經描述了所 有這些化合物對S1P1受體和S1P3受體的選擇性，但是除了僅公開它們的測定操作之外沒 有報告它們對S1P4受體或S1P5受體的選擇性。此外，沒有報告公開分別在噻唑環的2位 和5位上帶有2個苯基、其中2位上的苯基通過烷基與環氨基連接的化合物。
[0009] 現有技術文獻
[0010] 專利文獻
[0011] 專利文獻 1 :W02003/105771
[0012] 專利文獻 2 :W02010/43000
[0013] 專利文獻 3 :W02011/134280
[0014] 非專利文獻
[0015] 非專利文獻 1 :Science, 296, 346-349 (2002)
[0016] 非專利文獻2 Journal of the American Society of Nephrology, 13 (4)，1073-1083(2002)
[0017] 非專利文獻3 Journal of Biological Chemistry, 279(14)，13839-13848(2004)
[0018] 非專利文獻 4 :Molecular Pharmacology, 58, 449-454 (2000)
[0019] 非專利文獻 5 :Journal of Medicinal Chemistry, 48, 6169-6173 (2005)
[0020] 發明概述
[0021] 發明人已經發現了具有以下化學結構特征的新化合物：在噻唑環的2位上包含通 過烷基與環氨基連接的苯基，在噻唑環的5位上包含苯基。具體地，式（I)所示的化合物或 其藥學上可接受的鹽：
[0022] [化合物1]
[0023]
【權利要求】
1. 下面的式（I)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽： [化合物1]
其中 A表示4-7元環胺； m表示0-5的整數； η表示1-3的整數； Ρ表示1-3的整數； q表示0-4的整數； R1表不燒基、燒氧基、苯基、苯氧基、苯基Cg燒基氧基、1?素原子、1?代Cg燒 基或氰基（當m是2或更大的整數時，R1可以各自獨立地相同或不同）； R2表示COOH、C00R6、CONR7R8或四唑基（當η是2或更大的整數時，R 2可以各自獨立地 相同或不同）； R3表不氧原子或(V6燒基； R4表不氧原子或(V6燒基； 或者R3和R4可以一起形成氧代基團（當ρ是2或更大的整數時，R3和R 4可以各自獨 立地相同或不同）； R5表不Ci_6燒基、Ci_6燒氧基、1?素原子、1?代Ci_ 3燒基、氛基、輕基或氣基（當q是2或 更大的整數時，R5可以各自獨立地相同或不同）； R6表不Ch。燒基；且 R7和R8各自獨立地表示氫原子或(^1(|烷基。
2. 根據權利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中η是1 ;且ρ是1。
3. 根據權利要求1或2所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中 Α表示4-6元環胺； m表示0-2的整數； η是1 ; Ρ是1 ; q是0_1的整數； R1表不(V6燒基、Ci_6燒氧基、苯氧基、節基氧基、齒素原子、齒代Ci_ 3燒基或氛基（當m 是2時，R1可以各自獨立地相同或不同）； R2 表示 COOH、C00R6、CONR7R8 或四唑基； R3表不氫原子或甲基； R4表示氫原子或甲基； R5表不(V6燒基、(^_6燒氧基、1?素或1?代Cu燒基； R6表不(V6燒基；且 R7和R8各自獨立地表示氫原子或甲基。
4. 根據權利要求1-3中任意一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R2表示 COOH。
5. 藥物組合物，其包含權利要求1-4中任意一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽 作為活性成分。
6. 根據權利要求5所述的藥物組合物，其用于預防和/或治療由S1P1受體介導的臨床 病癥。
7. 根據權利要求6所述的藥物組合物，其中所述的由S1P1受體介導的臨床病癥選自移 植物排斥反應、自身免疫性疾病和變應性疾病。
8. 根據權利要求5所述的藥物組合物，其是S1P1受體激動劑。
9. 根據權利要求5所述的藥物組合物，其是免疫抑制劑。 10. S1P1受體激動劑，其包含權利要求1-4中任意一項所述的化合物或其藥學上可接 受的鹽作為活性成分。
11. 治療和/或預防由S1P1受體介導的臨床病癥的方法，其包括給包括人在內的哺乳 動物施用預防上或治療上安全且有效的量的權利要求1-4中任意一項所述的化合物或其 藥學上可接受的鹽。
12. 根據權利要求11所述的方法，其中所述的由S1P1受體介導的臨床病癥選自移植物 排斥反應、自身免疫性疾病和變應性疾病。
13. 權利要求1-4中任意一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽在制備藥劑中的用 途，所述藥劑用于治療和/或預防由S1P1受體介導的臨床病癥。
14. 根據權利要求13所述的用途，其中所述的由S1P1受體介導的臨床病癥選自移植物 排斥反應、自身免疫性疾病和變應性疾病。
【文檔編號】A61P37/06GK104144927SQ201280063859
【公開日】2014年11月12日 申請日期:2012年12月21日 優先權日:2011年12月23日
【發明者】吉田諭, 二宮智尚 申請人:明治制果藥業株式會社