專利名稱：E-選擇蛋白和cxcr4趨化因子受體的異雙功能抑制劑的制作方法
技術領域：
本發明通常涉及用于治療癌癥和炎性疾病以及增強細胞在釋放到循環血液中后的保留的化合物、組合物和方法。更具體而言，本發明涉及抑制E-選擇蛋白和CXCR4趨化因子受體的異雙功能化合物及其用途。相關技術描述如果能在癌癥離開原發部位之前進行治療，很多癌癥的可治療性都很高。然而，通常一旦癌癥從原發部位散播，治療選擇就很有限了，并且存活的統計數據顯著下降。骨是癌癥離開腫瘤原發部位后浸潤的常見部位。乳腺癌和前列腺癌是遷移至骨的癌癥的實例。甚至連起源于血流的白血病細胞也可以返回骨髓。一旦癌癥存在于骨中，通常會給個體造成疼痛。此外，一旦癌細胞存在于骨髓中，其可能對化療產生抵抗。此外，如果具體侵襲的骨是骨髓中血液細胞產生的來源，則個體可能會發展出多種血液細胞相關病癥。因此，需要防止癌細胞離開原發部位或防止癌細胞從血流外滲并浸潤其它組織。將癌細胞保留在血流中使細胞對諸如化療的治療的敏感性更強。某些癌癥全部或部分起源于骨中。對于此類癌癥，需要使癌細胞從骨移動到血流中，并防止這些細胞(以及血流中已經存在的任何癌細胞)返回骨或離開血流。將癌細胞保留在血流中(或使癌細胞移動到血流中然后保留在血流中)使細胞對諸如化療的治療的敏感性更強。造血干細胞(HSC)也存在于骨髓中，并且是細胞治療的原料。HSC粘附于骨髓中的基質，并且HSC為了能被收獲，必須破壞這些粘附并移出骨髓。需要促進劑來增加可收獲的 HSC。所述HSC可用于移植。因此，在本領域中需要治療可能離開原發部位的癌癥和全部或部分起源于骨中的癌癥，并且需要幫助制備治療級干細胞的改進方法。本發明滿足了這些需要，并還提供了其它相關優勢。發明概述簡而言之，提供了用于治療疾病和用于改進E-選擇蛋白和CXCR4趨化因子受體發揮作用的方法的化合物、組合物和方法。在本發明中，化合物是異雙功能化合物，其中E-選擇蛋白抑制劑連接于CXCR4趨化因子受體抑制劑。所述化合物可以與藥學可接受的載體或稀釋劑組合而形成藥物組合物。所述化合物可用于治療癌細胞可能離開原發部位的癌癥， 或用于治療疾病中發生細胞的粘附或遷移的炎性疾病，或用于將諸如干細胞(例如，骨髓祖細胞)的細胞釋放到循環血液中并增強所述細胞在血液中的保留(例如，使細胞移出骨髓并將所述細胞保留在外周血流中)。本發明提供用于抑制E-選擇蛋白和CXCR4趨化因子受體的異雙功能化合物，其包含E-選擇蛋白抑制劑-連接子-CXCR4趨化因子受體抑制劑，或其生理上可接受的鹽。在化合物的一個實施方案中，E-選擇蛋白抑制劑由以下組成
權利要求
1.用于抑制E-選擇蛋白和CXCR4趨化因子受體的異雙功能化合物，其包含E-選擇蛋白抑制劑-連接子-CXCR4趨化因子受體抑制劑，或其生理上可接受的鹽。
2.如權利要求1所述的化合物，其中E-選擇蛋白抑制劑由以下組成
3.如權利要求2所述的化合物，其中E-選擇蛋白抑制劑由以下組成
4.如權利要求2所述的化合物，其中E-選擇蛋白抑制劑由以下組成
5.如權利要求2所述的化合物，其中E-選擇蛋白抑制劑由以下組成
6.如權利要求2所述的化合物，其中E-選擇蛋白抑制劑由以下組成
7.如權利要求1所述的化合物，其中CXCR4趨化因子受體抑制劑由以下組成
8.如權利要求1所述的化合物，具有下式其中L=連接子的鍵的末端。的一個或多個進行取代的芳基或NHX，其中X = H、C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基、鹵化 C1-C8烷基、可用Me、0Me、鹵化物或OH中的一個或多個進行取代的芳基；C( = 0)0X、用C(= 0)0X取代的烷基、C( = 0)ΝΗΧ、用C( = 0)NHX取代的烷基，其中X = HX1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基、鹵化C1-C8烷基、可用Me、0Me、鹵化物或OH中的一個或多個進行取代的芳基； C( = 0)X、OX、NHX、NHC( = 0)X，其中 X = H、C1-C8 烷基、C1-C8 烯基、C1-C8 炔基、鹵化 C1-C8 燒基、可用Me、OMe,鹵化物或OH中的一個或多個進行取代的芳基；
9.如權利要求1所述的化合物，具有下式
10.如權利要求1所述的化合物，具有下式
11.如權利要求1所述的化合物，具有下式
12.如權利要求1所述的化合物，具有下式
13.如權利要求1-12中任一項所述的化合物，其中連接子是-C( = 0)-NH-(CH2)2-NH-。
14.如權利要求1-12中任一項所述的化合物，其中連接子是-CH2-NH-CH2-。
15.如權利要求1-12中任一項所述的化合物，其中連接子是_C(= 0)-NH-CH2-0
16.治療癌細胞可能離開需要治療的個體中的原發部位的癌癥的方法，包括給予所述個體治療有效量的化合物，其中所述化合物如權利要求1所述，并且伴有或不伴有藥學可接受的載體或稀釋劑。
17.如權利要求16所述的方法，其中所述化合物如權利要求2所述，并且伴有或不伴有藥學可接受的載體或稀釋劑。
18.如權利要求16所述的方法，其中所述化合物如權利要求3所述，并且伴有或不伴有藥學可接受的載體或稀釋劑。
19.如權利要求16所述的方法，其中所述化合物如權利要求4所述，并且伴有或不伴有藥學可接受的載體或稀釋劑。
20.如權利要求16所述的方法，其中所述化合物如權利要求5所述，并且伴有或不伴有藥學可接受的載體或稀釋劑。
21.如權利要求16所述的方法，其中所述化合物如權利要求6所述，并且伴有或不伴有藥學可接受的載體或稀釋劑。
22.如權利要求16所述的方法，其中所述化合物如權利要求7所述，并且伴有或不伴有藥學可接受的載體或稀釋劑。
23.如權利要求16所述的方法，其中所述化合物如權利要求8所述，并且伴有或不伴有藥學可接受的載體或稀釋劑。
24.如權利要求16所述的方法，其中所述化合物如權利要求9所述，并且伴有或不伴有藥學可接受的載體或稀釋劑。
25.如權利要求16所述的方法，其中所述化合物如權利要求10所述，并且伴有或不伴有藥學可接受的載體或稀釋劑。
26.如權利要求16所述的方法，其中所述化合物如權利要求11所述，并且伴有或不伴有藥學可接受的載體或稀釋劑。
27.如權利要求16所述的方法，其中所述化合物如權利要求12所述，并且伴有或不伴有藥學可接受的載體或稀釋劑。
28.如權利要求16所述的方法，其中所述化合物如權利要求13所述，并且伴有或不伴有藥學可接受的載體或稀釋劑。
29.如權利要求16所述的方法，其中所述化合物如權利要求14所述，并且伴有或不伴有藥學可接受的載體或稀釋劑。
30.如權利要求16所述的方法，其中所述化合物如權利要求15所述，并且伴有或不伴有藥學可接受的載體或稀釋劑。
31.治療希望在需要治療的個體中使癌細胞從部位移動到血流中并將所述癌細胞保留在所述血流中的癌癥的方法，包括給予所述個體治療有效量的化合物，其中所述化合物如權利要求1所述，并且伴有或不伴有藥學可接受的載體或稀釋劑。
32.如權利要求31所述的方法，其中所述化合物如權利要求2所述，并且伴有或不伴有藥學可接受的載體或稀釋劑。
33.如權利要求31所述的方法，其中所述化合物如權利要求3所述，并且伴有或不伴有藥學可接受的載體或稀釋劑。
34.如權利要求31所述的方法，其中所述化合物如權利要求4所述，并且伴有或不伴有藥學可接受的載體或稀釋劑。
35.如權利要求31所述的方法，其中所述化合物如權利要求5所述，并且伴有或不伴有藥學可接受的載體或稀釋劑。
36.如權利要求31所述的方法，其中所述化合物如權利要求6所述，并且伴有或不伴有藥學可接受的載體或稀釋劑。
37.如權利要求31所述的方法，其中所述化合物如權利要求7所述，并且伴有或不伴有藥學可接受的載體或稀釋劑。
38.如權利要求31所述的方法，其中所述化合物如權利要求8所述，并且伴有或不伴有藥學可接受的載體或稀釋劑。
39.如權利要求31所述的方法，其中所述化合物如權利要求9所述，并且伴有或不伴有藥學可接受的載體或稀釋劑。
40.如權利要求31所述的方法，其中所述化合物如權利要求10所述，并且伴有或不伴有藥學可接受的載體或稀釋劑。
41.如權利要求31所述的方法，其中所述化合物如權利要求11所述，并且伴有或不伴有藥學可接受的載體或稀釋劑。
42.如權利要求31所述的方法，其中所述化合物如權利要求12所述，并且伴有或不伴有藥學可接受的載體或稀釋劑。
43.如權利要求31所述的方法，其中所述化合物如權利要求13所述，并且伴有或不伴有藥學可接受的載體或稀釋劑。
44.如權利要求31所述的方法，其中所述化合物如權利要求14所述，并且伴有或不伴有藥學可接受的載體或稀釋劑。
45.如權利要求31所述的方法，其中所述化合物如權利要求15所述，并且伴有或不伴有藥學可接受的載體或稀釋劑。
46.將細胞釋放到循環血液中并增強所述細胞在需要治療的個體的血液中的保留的方法，包括給予所述個體治療有效量的化合物，其中所述化合物如權利要求1所述，并且伴有或不伴有藥學可接受的載體或稀釋劑。
47.如權利要求46所述的方法，還包括收集釋放的細胞的步驟。
48.如權利要求47所述的方法，其中所述收集步驟利用單采血液成分法。
49.如權利要求46所述的方法，其中所述細胞是骨髓祖細胞。
50.如權利要求46所述的方法，其中所述化合物如權利要求2所述，并且伴有或不伴有藥學可接受的載體或稀釋劑。
51.如權利要求46所述的方法，其中所述化合物如權利要求3所述，并且伴有或不伴有藥學可接受的載體或稀釋劑。
52.如權利要求46所述的方法，其中所述化合物如權利要求4所述，并且伴有或不伴有藥學可接受的載體或稀釋劑。
53.如權利要求46所述的方法，其中所述化合物如權利要求5所述，并且伴有或不伴有藥學可接受的載體或稀釋劑。
54.如權利要求46所述的方法，其中所述化合物如權利要求6所述，并且伴有或不伴有藥學可接受的載體或稀釋劑。
55.如權利要求46所述的方法，其中所述化合物如權利要求7所述，并且伴有或不伴有藥學可接受的載體或稀釋劑。
56.如權利要求46所述的方法，其中所述化合物如權利要求8所述，并且伴有或不伴有藥學可接受的載體或稀釋劑。
57.如權利要求46所述的方法，其中所述化合物如權利要求9所述，并且伴有或不伴有藥學可接受的載體或稀釋劑。
58.如權利要求46所述的方法，其中所述化合物如權利要求10所述，并且伴有或不伴有藥學可接受的載體或稀釋劑。
59.如權利要求46所述的方法，其中所述化合物如權利要求11所述，并且伴有或不伴有藥學可接受的載體或稀釋劑劑。
60.如權利要求46所述的方法，其中所述化合物如權利要求12所述，并且伴有或不伴有藥學可接受的載體或稀釋劑。
61.如權利要求46所述的方法，其中所述化合物如權利要求13所述，并且伴有或不伴有藥學可接受的載體或稀釋劑。
62.如權利要求46所述的方法，其中所述化合物如權利要求14所述，并且伴有或不伴有藥學可接受的載體或稀釋劑。
63.如權利要求46所述的方法，其中所述化合物如權利要求15所述，并且伴有或不伴有藥學可接受的載體或稀釋劑。
64.治療需要治療的個體的疾病中發生細胞粘附或遷移的炎性疾病的方法，包括給予所述個體治療有效量的化合物，其中所述化合物如權利要求1所述，并且伴有或不伴有藥學可接受的載體或稀釋劑。
65.如權利要求64所述的方法，其中所述化合物如權利要求2所述，并且伴有或不伴有藥學可接受的載體或稀釋劑。
66.如權利要求64所述的方法，其中所述化合物如權利要求3所述，并且伴有或不伴有藥學可接受的載體或稀釋劑。
67.如權利要求64所述的方法，其中所述化合物如權利要求4所述，并且伴有或不伴有藥學可接受的載體或稀釋劑。
68.如權利要求64所述的方法，其中所述化合物如權利要求5所述，并且伴有或不伴有藥學可接受的載體或稀釋劑。
69.如權利要求64所述的方法，其中所述化合物如權利要求6所述，并且伴有或不伴有藥學可接受的載體或稀釋劑。
70.如權利要求64所述的方法，其中所述化合物如權利要求7所述，并且伴有或不伴有藥學可接受的載體或稀釋劑。
71.如權利要求64所述的方法，其中所述化合物如權利要求8所述，并且伴有或不伴有藥學可接受的載體或稀釋劑。
72.如權利要求64所述的方法，其中所述化合物如權利要求9所述，并且伴有或不伴有藥學可接受的載體或稀釋劑。
73.如權利要求64所述的方法，其中所述化合物如權利要求10所述，并且伴有或不伴有藥學可接受的載體或稀釋劑。
74.如權利要求64所述的方法，其中所述化合物如權利要求11所述，并且伴有或不伴有藥學可接受的載體或稀釋劑。
75.如權利要求64所述的方法，其中所述化合物如權利要求12所述，并且伴有或不伴有藥學可接受的載體或稀釋劑。
76.如權利要求64所述的方法，其中所述化合物如權利要求13所述，并且伴有或不伴有藥學可接受的載體或稀釋劑。
77.如權利要求64所述的方法，其中所述化合物如權利要求14所述，并且伴有或不伴有藥學可接受的載體或稀釋劑。
78.如權利要求64所述的方法，其中所述化合物如權利要求15所述，并且伴有或不伴有藥學可接受的載體或稀釋劑。
79.權利要求1-15中任一項所述的化合物，其用于治療癌細胞可能離開原發部位的癌癥。
80.權利要求1-15中任一項所述的化合物在制備用于治療癌細胞可能離開原發部位的癌癥的藥物中的用途。
81.權利要求1-15中任一項所述的化合物，其用于治療希望使癌細胞從部位移動到血流中并將癌所述細胞保留在所述血流中的癌癥。
82.權利要求1-15中任一項所述的化合物在制備用于治療希望使癌細胞從移動到血流并將所述癌細胞保留在所述血流中的癌癥的藥物中的用途。
83.權利要求1-15中任一項所述的化合物，其用于將細胞釋放到循環血液中并增強所述細胞在所述血液中的保留。
84.權利要求1-15中任一項所述的化合物在制備用于將細胞釋放到循環血液中并增強所述細胞在所述血液中的保留的藥物中的用途。
85.權利要求1-15中任一項所述的化合物，其用于治療疾病中發生細胞粘附或遷移的炎性疾病。
86.權利要求1-15中任一項所述的化合物在制備用于治療疾病中發生細胞粘附或遷移的炎性疾病的藥物中的用途。
全文摘要
提供了用于治療癌癥和炎性疾病、將諸如干細胞(例如，骨髓祖細胞)的細胞釋放到循環血液中并增強細胞在血液中的保留的化合物、組合物和方法。更具體而言，描述了抑制E-選擇蛋白和CXCR4趨化因子受體的異雙功能化合物。
文檔編號C07H15/207GK102421441SQ201080019051
公開日2012年4月18日 申請日期2010年4月27日 優先權日2009年5月1日
發明者約翰·L·麥格納尼, 阿朗·K·薩卡 申請人:糖模擬物有限公司