專利名稱：作為趨化因子受體活性調節劑的環狀衍生物的制作方法
作為趨化因子受體活性調節劑的環狀衍生物
趨化因子為分子量為6-15kDa的趨化性細胞因子，其由多種 細胞釋放以吸引且活化(在其它細胞類型中)巨噬細胞、T和B淋巴細 胞、嗜酸性粒細胞、嗜堿性粒細胞和嗜中性粒細胞(綜述于Charo和 Rasonhoff, /2006, 35《610-621; Luster，1998， 335， 436-445;和Rollins,1997,卯，909-928中)。根據氨基酸序列中的前兩個半胱氨酸是否由單一氨基酸分隔(cxc)或相鄰 (cc)而定，存在兩種主要類型的趨化因子cxc和cc。 cxc趨化因子(例如介白素-8(IL-8)、嗜中性粒細胞-活化蛋白-2(>1^-2)和黑素瘤生長 刺激活性蛋白(MGSA))主要對嗜中性粒細胞和T淋巴細胞具趨化性， 而CC趨化因子(例如RANTES、 MIP-la、 MIP-ip、單核細胞趨化性蛋白(MCP-1、 MCP-2、 MCP-3、 MCP-4和MCP-5)和嗜酸性粒細胞趨 化因子(eotaxins)(-l和-2))對(在其它細胞類型中)巨噬細胞、T淋巴細 胞、嗜酸性粒細胞、樹突狀細胞和嗜4i性粒細胞具趨化性。也存在趨 化因子淋巴細胞趨化因子(lymphotactin)-1 、淋巴細胞趨化因子-2(兩者主要趨化因子亞家族的范圍內。
趨化因子與屬于G蛋白偶合的七跨膜域蛋白家族的特異性細 胞表面受體結合(綜述于Horuk， 7>e"A1994， 75, 159-165 中)，其被稱作"趨化因子受體"。在與其同源配體結合時，趨化因子受 體通過相關三聚G蛋白轉導胞內信號，使得(在其它反應中)胞內鈣濃度 迅速增加、細胞形狀改變、細胞粘著分子表達增加、細胞去顆粒和細 胞遷移促進。存在至少十種具有以下特征圖的與CC趨化因子結合或響 應CC趨化罔子的人趨化因子受體(綜述于Zlotnik和Oshie加附w"/zy 2000，/2, 121中)CCR-l(或"CKR畫r或"CC-CKR-l")[MIP隱la、 MCP-3、 MCP-4、 RANTES](Ben-Barruch等，CW/ 1993， 72, 415-425;和Luster, J 1998， 436-445); CCR-2A和CCR-2B(或"CKR畫2A"/"CKR畫2B" 或 "CC-CKR-2A7"CC-CKR-2B")[MCP畫1 、 MCP-2、 MCP-3、 MCP-4、 MCP曙5] (Charo等，Ato/. Jc^/. L 4 1994， 9厶2752-2756;和Luster， Wew 1998， 436-445);CCR-3(或"CKR-3"或"CC-CKR-3")[嗜酸性粒細胞趨化因子-l、嗜酸性 粒細胞趨化因子-2、 RANTES、 MCP-3、 MCP-4](Combadiere等， /所o/. Ozem. 1995, 270， 16491-16494;和Luster， iVew ■/ Met/. 1998， 436-445); CCR-4(或"CKR曙4"或"CC-CKR-4")[TARC、 MDC](Power等， / C&m. 1995， 270, 19495-19500;和Luster, TVew五"g. / Med 1998， 436-445); CCR-5(或"CKR-5"或"CC國CKR-5")[MIP畫la、 RANTES、 MIP-ip](Sanson等，5/0c/^m&fr7 1996， 35， 3362-3367); CCR-6(或 "CKR國6"或"CC-CKR-6")[LARC](Baba等，CAem. 1997， 272, 14893-14898); CCR-7(或"CKR-7"或"CC畫CKR-7")[ELC](Yoshie等，J！丄eidoc. 所o/. 1997， 62， 634-644) ; CCR-8(或"CKR-8"或 "CC-CKR-8")[I畫309](Napolitano等，J. Immunol., 1996, 157， 2759-2763); CCR-10(或"CKR-10"或"CC-CKR曙10")[MCP-1、 MCP-3](Bonini等，Z)iV^ Ce〃1997， 76， 1249-1256);和CCR-ll [MCP畫1、 MCP曙2和 MCP-4](Schweickert等，《/仏o/. Ozem. 2000， 275, 90550)。
患有2型糖尿病的患者通常表現為該疾病的標志特征之一的 胰島素抵抗。胰島素抵抗也與被稱作"代謝綜合征"或"X綜合征"的異常 群(其包括肥胖癥、動脈粥樣硬化、高血壓和血脂異常)相關(綜述于 Eckel等，丄a"cef 2005, 365, 1415中)。公認炎癥在2型糖尿病和"X綜合 征"病理的疾病進程的惡化中起作用(綜述于Chen，尸/zam^co/ogz'ca/ i &searc/z 2006， 53, 469; Neels和Olefsky, J C//". /"ve" 2006， 776， 33; Danadona和Aljada,爿m / G^&o/. 2002 90, 27G-33G; Pickup和Crook，Dfa&to/og/a 1998， W, 1241)。認為MCP-1在肥胖癥誘發的胰島素抵抗 中起作用。在培養中，人類前成脂肪細胞構成性地表達 MCP-l(Gerhardt, MoZ. Ce//.五"cfocn'"o/ogy 2001, 775， 81)。 CCR2表達于 脂肪細胞上；在活體外向分化脂肪細胞中添加MCP-1可降低胰島素剌 激的葡萄糖吸收和若干脂肪形成基因(LpL、降脂蛋白、GLU-4、 aP2、 卩3腎上腺素受體和PPAR力的表達(P. Sartipy和D. Loskutoff， ZVoc. Ato/.Sc/ 1999， 96， 6卯2)。患有2型糖尿病的患者具有比非糖尿病 對照患者的循環MCP-1更高的水平(S. Nomura等，C7/"./www"o/. 2000, /27， 437)，且MCP-1自脂肪組織的釋放可通過以抗糖尿病療法 (例如二曱雙胍或噻唑烷二酮)治療來減少(J. M. Bruun等， / C/z》. 五mfocn'"o/. Meto6. 2005,卯，2282)。同樣，MCP-1也在肥胖癥鼠科動物 實驗模型中過度表達，且主要由脂肪組織產生(Sartipy和Loskutoff, 尸rac. A^/. ^cad, 5W. WSL4 2003, 7M， 7265)。在肥胖小鼠中，MCP-1的 表達在胰島素抵抗開始之前和與其同時發生(H. Xu等，C"". /"ve". 2003， 772, 1821)。另一研究顯示MCP-1的表達與小鼠的圍生殖脂肪組 織的身體質量正性相關(Weisberg等， / C7/". /"ve" 2003, 〃2, l796)。 與這些資料一致，必/必小鼠中胰島素抵抗的發展通過MCP-1的遺傳缺 失或通過顯性陰性肽的基因誘導的表達而得以改善(H. Kanda等，乂 C"w. /wve並2006， 〃6， 1494)。邏輯轉換也可得到證明MCP-1在脂肪 組織中的過度表達促進胰島素抵抗(N. Kamei等， /所o/. Ozem. 2006， 2S厶26602)。也出現一項顯示MCP-1的遺傳缺失不影響必/必小鼠中胰 島素抵抗的矛盾結果(F. Y. Chow等，LtoZ^o/ogz'a 2007， 50, 471)。與關 于MCP-1的數據一致，以CCR2(MCP-1受體)進行的直接研究已顯示其 在肥胖癥和肥胖癥誘發的胰島素抵抗的形成中起作用。維持高脂肪々大 食可增加野生型小鼠(C. L. Tsou等， / C7i". 2007， "7, 902)和ApoE一小鼠(F. Tacke等，《/ C"". /"veW. 2007， 777, 185)中循環CCR2+炎 性單核細胞的數目。CCR2的遺傳缺失減少鼠科動物脂肪組織中活化 巨噬細胞的數目(C.N.Lumeng等，D/a&to 2007, 56, 16)，但不影響4皮認為維持"瘦弱"狀態的M2脂肪巨噬細胞的群體(C. N. Lumeng等， / C"". /"ve" 2007, /77, 175)。根據實驗條件而定(A. Chen等，Ofees. i 仏 2005, W， 1311)， CCR2的遺傳缺失減少飲食誘發的肥胖癥且改良飲食 誘發肥胖癥模型的胰島素敏感性(S. P. Weisberg等， / C//". /weW. 2006，風115; P Cornelius, RP Gladue, RS Sebastian, WO專利 2006/013427 A2， 2006)。給予小分子CCR2拮抗劑也改善此相同模型的 胰島素敏感性(S. P. Weisberg等， / C7/". /"ve" 2006， 7/(5, 115)。
其它研究已證明MCP-1/CCR2相互作用的拮抗作用在治療腎 病中的潛在治療價值。在腎小球腎炎鼠科動物模型中給予MCP-1的抗 體導致腎小球新月體形成和I型膠原蛋白沉積顯著減少(Clare M. Lloyd 等， /五xpU. 1997，船，1371)。另外，患有誘發性腎毒血清腎炎的 MCP-1 -Z-小鼠顯示比其MCP-l +/+對應者顯著更小的管狀損傷 (Gregory H. Tesch等，/ C7/". /歸"1999, 703， 73)。
兩篇報導描述MCP-1在患有炎性腸病的患者的腸上皮細胞和 腸粘膜中的過度表達(H. C. Reinecker等，C7aWrae"tera/ogy 1995， 40，和Michael C. Grimm等， /丄ewtoc. 5/。/. 1996， 59, 804)。0018
一項研究描述MCP-1基因中的啟動子多態現象與硬皮病(系統 性硬化癥)的聯系(S Karrer等，J/"v^ /Z)ermato/. 2005， 72《92)。在組 織纖維化的相關模型中，CCR2/MCP-1軸的抑制作用降低皮膚(T Yamamoto和K Nishioka, //"veW Z)e/7wato/ 2003, 72厶510; AM Ferreira 等，//"w"Derma/o/. 2006, "6, 1900)、肺(TOkuma等，/尸aAo/. 2004, 2W, 594; M Gharaee-Kermani等，C丼ofo'we 2003, 24, 266)、腎(KKitagawa等，J尸flAo/. 2004, 765， 237; T Wada等，J爿m 5bc A^p/zra/ 2004， 75， 940)、心臟(S Hayashidani等，Ocw/加'ow 2003， /0<§, 2134)和 肝(S Tsuruta等，/"//Mo/MW. 2004, ", 837)的纖維化。
已知單核細胞/巨噬細胞在神經病疼痛發展中起重要作用(Liu T， van Rooijen N, Tracey DJ，尸"/" 2000， 56， 25)。與此概念相一致，最 近已描述CCR2在治療炎性疼痛與神經病疼痛中的潛在作用。相對于 其WT對應物，CCR2一小鼠顯示改變的對炎性疼痛的反應，其包括在 腳掌內福爾馬林注射后疼痛行為減少且在腳掌內CFA注射后機械異常 性疼痛(allodynia)輕微減輕(C. Abbadie等，A^/. ^cad 5W., OS^ 2003， 700， 7947)。另外，在坐骨神經損傷后，CCRT 、鼠未顯示顯著 機械疼痛。同樣，在口服小分子CCR2拮抗劑后，機械疼痛減輕至原 損傷水平的約80% (C. Abbadie, J. A. Lindia和H. Wang, WO PCT 110376,2004)。
嘧啶-4-基)氨基)-2-氧代-l-吡咯烷基)-5-(異丙基(甲基)氨基)環己基)乙酰胺或其藥學上可接受的鹽。在一實施方案中，本公開涉及一種化合物，其為
AK(l凡2&5i )-5-(曱氨基)-2-((35)-2-氧代-3-((6-(三氟曱基)-4-喹唑啉基)
氨基)-l-吡咯烷基)環己基)乙酰胺或其藥學上可接受的鹽。在另一實施方案中，本公開涉及一種化合物，其為
AK(l/ ,2&5A)-5-(二甲氨基)-2-((35)-2-氧代-3-((6-(三氟曱基)-4-喹唑啉
基)氨基)-1 -吡咯烷基)環己基)乙酰胺或其藥學上可接受的鹽。在另一實施方案中，本公開涉及一種化合物，其為
^((17 ,2&5^)-5-(叔丁氨基)-2-((35>3-((6-叔丁基嘧啶并[5,4-《嘧啶-4-
基)氨基)-2-氧代-l-吡咯烷基)環己基)甲烷磺酰胺或其藥學上可接受的鹽。在另一實施方案中，本公開涉及一種化合物，其為豕(((1&2&5/ )-5-甲氧基-2-((36>2-氧代-3-((6-(三氟甲基)-4-喹唑啉基)氨基)-l-吡咯烷基)環己基)曱基)乙酰胺或其藥學上可接受的鹽。
另一實施方案為一種治療癌癥的方法，其中所述癌癥選自乳癌、肝癌、前列腺癌和黑素瘤。 另 一實施方案為一種調節由CCR5受體介導的MIP-1卩和RANTES活性的方法，其包括向有此需要的患者給予治療有效量的實施例的化合物。 如在本文中所使用，"藥學上可接受的鹽"系指所公開化合物的衍生物，其中母體化合物通過制備其酸式鹽或堿式鹽而改質。藥學上可接受的鹽的實例包括(但不限于)堿性殘基(例如胺)的無機酸鹽或
有機酸鹽；酸性殘基(例如羧酸)的堿性鹽或有機鹽等。藥學上可接受的鹽包括常規無毒鹽或(例如)由無毒無機酸或有機酸形成的母體化合物的季銨鹽。例如，這些常規無毒鹽包括由無機酸衍生的那些鹽，這些無機酸有例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等；和由有機酸制備的鹽，這些有機酸有例如乙酸、丙酸、丁二酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、雙羥萘酸、順丁烯二酸、羥基順丁烯二酸、苯基乙酸、谷氨酸、苯曱酸、水楊酸、對氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯曱酸、反丁烯二酸、曱M酸、甲烷磺酸、乙烷二磺酸、草酸、羥乙基磺酸等。"穩定化合物"和"穩定結構"意欲表示足夠穩固以便在自反應混合物中分離至有用純度和調配為有效治療劑后繼續存在的化合物。本發明意欲包含穩定化合物。VN摩爾濃度，N-正常，mii^分鐘，MHz=兆赫茲，tlc-薄層層析，v/v4積/體積比。
"a"、 "p"、 "R"和"S"為本領域技術人員所熟知的立體化學命名。
實施例l
iV-((l及，2&5及)-2-((3S)-3-((6-叔丁基嘧啶并[5，4-cn嘧夂-4-基)^J0-2-氧代-l-吡咯烷基)-5-(異丙基(曱基)絲)環己基)乙酰胺
0098實施例l，步驟l:將2-芐氧羰基氨基-7-氧代-6-氮雜-雙環[3.2.1]辛烷-6-甲酸(l/ ,2&5i )-叔丁酯(89.6g， 0.24 mol,參見P. H. Carter等，PCT申請WO 2005/021500)溶解于乙酸乙酯(1.5 L)中且用飽和NaHC03(2x0.45 L)和飽和NaCl (1x0.45 L)洗滌所得溶液。將溶液干燥(Na2S04),然后直接過濾入3頸3 L圓底燒瓶中。通過直接氮注射凈化溶液，其后在氮氣氛下向其中加入lQQ/()Pd/C (13.65 g)。將燒弁瓦抽空且回填氫；將此程序再重復兩次。向溶液中鼓泡通入氫氣30分鐘，然后在l atm H2 下攪拌反應18小時。將燒瓶抽空，回填氮，且加入新鮮催化劑(6g100/。 Pd/C)。向溶液中鼓泡通入氫氣30分鐘，然后在l atmH2下攪拌反應18 小時。將燒瓶抽空且回填氮。將混合物通過硅藻土過濾；隨后用乙酸 乙酯洗滌濾墊。將濾液(約1.6 L EtOAc體積)用乙腈(0.3 L)稀釋且連續 加XL曙iV-Cbz-甲硫氨酸(68 g， 0.24 mol)、 TBTU (77 g， 0.24 mol)和N,N-二異丙基乙胺(42mL， 0.24 mol)。將反應物在室溫下攪拌4小時，在此 期間其自懸浮液變為澄清溶液。通過添加飽和NH4Cl (0.75 L)和水(0.15 L)猝滅反應；用EtOAc (0.75 L)進一步稀釋混合物。將各相混合且分離， 用飽和Na2C03(2x0.9 L)和飽和NaCl (1x0.75 L)洗滌有機相。將溶液干 燥(Na2S04)，過濾且在真空中濃縮得到呈油狀的2-((5>2-(千氧羰基氨 基)_4-(曱硫基)丁酰氨基)-7-氧代-6-氮雜-雙環[3.2.1 ]辛烷-6-曱酸 (li ，2&5i )-叔丁酯，其不經進一步純化而用于下一步驟。LC/MS主峰 [M-Boc+H]+=406.3; [M+Na]+=528.3。 'H-NMR (400 MHz， d4-MeOH): 5 7.36 (m, 5H)， 5.11 (s, 2H), 4.32 (m， 1H)， 4.2 (m， 1H)， 4.0 (m, 1H), 2.5-2.7 (m, 3H)， 2.25 (m, 1H)， 2.11 (s, 3H), 2.05 (m, 4H), 1.9 (m， 1H)， 1.7 (m， 2H)， 1.54 (s, 9H)。也存在EtOAc [1.26 (t)， 2.03 (s), 4.12 (q)]和AyvyN^V-四曱基脲[2.83 (s)]。實施例l，步驟2:將2-((5>2-(芐氧羰基氨基)-4-(甲硫基)丁酰 氨基)-7-氧代-6-氮雜-雙環[3.2.1]辛烷-6-曱酸(l凡2&5/ )-叔丁酯的樣品 (假定0.24 mol;參見先前程序)溶于碘曱烷(1,250 g)中且在室溫下攪拌 48小時。在真空中濃縮反應物。將殘余物溶于二氯曱烷中且在真空中 濃縮。將此程序再重復兩次。將所得料泥(sludge)溶解于二氯曱烷(0.4 L)中且傾入迅速攪拌的MTBE溶液(4.0 L)中。將所得黃色固體通過抽 吸過濾收集且在高真空下干燥，得到锍鹽(179g)。此物質不經進一步 純化而用于下一步驟。LC/MS主峰[M-Me2S+H]+=458.4; [M]+=520.4。 !H-NMR (400 MHz， d4-MeOH): 5 7.35 (m， 5H)， 5.09 (s， 2H)， 4.33 (m, 1H), 4,28 (m, 1H)， 3.98 (m, 1H), 3.3-3.45 (m, 2H), 2.97 (s， 3H)， 2.94 (s, 3H), 2.78 (m, 1H), 2.0-2.3 (m, 4H), 1.7 (m， 2H), 1.52 (s, 9H)。也存在MTBE [1.18 (s)， 3.2 (s)]和痕量7V,A^V，7V-四甲基脲[2.81 (s)]。
辛烷-6-曱酸(l及，2&5i )-叔丁酯(90.8 g， 83°/。)，其不含四曱基脲 雜質。LC/MS主峰[M-Boc+H]+=358.4; [M+Na]+=480.4。 'H-NMR(400 MHz， d4-MeOH): 5 7.35 (m, 5H)， 5.12 (s， 2H), 4.35 (m, 2H)， 4.2 (m, 1H)， 3.6 (m， 1H), 3.3 (m， 1H)， 2.64 (m， 1H)， 2.28-2.42 (m, 2H), 2.15 (m, 1H), 1.7-2.0 (m, 5H)， 1.55 (s,9H)。需要時，可通過溶解于MTBE (l體積)中、 添加至庚烷(3.3體積)中，收集所得沉淀物分離為固體的此物質。
辛烷-6-曱酸(1 i ,2&5i )-叔丁酯(108 g ， 0.236 mol)于THF (1 L)中的攪拌溶液中加入單水合氫氧化鋰(21.74 g， 0.519 mol)。緩慢添加水(0.3L),以使溫度不超過20。C。將反應物在室 溫下攪拌過夜且于真空中除去揮發物。通過添加1N HC1 (450 mL)和 NaH2P04將pH值調節至約4。將所得白色沉淀物通過過濾收集且以水 (2xlL)洗滌。將固體溶解于二氯曱烷(1.5L)和水(約1L)中。將有機層 干燥(Na2S04)，過濾且在真空中濃縮。將殘余物溶解于EtOAc (0.7 L) 中且將所得溶液在回流下加熱l小時。冷卻至室溫后分離固體，通過 過濾收集。通過于異丙醇中再結晶純化這些固體，得到呈白色固體狀 的所需(l凡2S,5i )-2-(CS)-3-(芐氧羰基氨基)-2-氧代吡咯烷-l-基)-5-(叔 丁氧羰基氨基)環己烷曱酸(104.5 g， 93%產率)。LC/MS主峰 [M-tBu+H]+=420.2; [M-Boc+H]+=376.2; [M+H]+=476.2。 ^-NMR(400 MHz， d4-MeOH): 5 7.35 (m， 5H)， 5.11 (s， 2H), 4.35 (m, 2H), 3.71 (m, 1H)， 3.45-3.6 (m, 2H), 2.99 (m， 1H), 2.41 (m， 1H), 2.15 (m, 1H)， 2.0 (m，2H), 1.6-1.9 (m， 4H)， 1.46 (s, 9H)。
實施例1 ， 步驟5 : 向3 L圓底燒瓶中加入
(l凡2&5i )-2-((5)-3-(芐氧羰基氨基)-2-氧代吡咯烷-l-基)-5-(叔丁氧羰 基氨基)環己烷曱酸(75.5g, 0.158 mol)、 EDOHC1 (33.5 g， 0.175 mol)、 1-羥基苯并三唑(23.6 g, 0.175 mol)和二氯曱烷(l L)。在室溫下攪拌反 應2小時，在此期間其自白色懸浮液變為澄清溶液。將氨(氣)鼓入該溶 液中直至pH值為強堿性(試紙)且攪拌反應IO分鐘；重復加入氨且另外 攪拌反應10分鐘。添加水。將有機相用飽和NaHC03、 NaH2P04和鹽水 洗滌，其后在真空中濃縮。將殘余物以乙腈(0.5 L)制成漿料，然后濃 縮得到呈白色固體狀的(li ,2&5i )-2-((5)-3-(芐氧羰基氨基)-2-氧代吡 咯烷-1-基)-5-(叔丁氧羰基氨基)環己烷甲酰胺(75.9 g，約100%),其不 經進一步純化而用于下一步驟中。LC/MS主峰[M-Boc+H]+=375.3; [M+H]+=475.4; [M-tBu+H]+=419.3。 'H畫NMR (400 MHz, d4-MeOH): 5 7.35 (m， 5H)， 5.11 (s, 2H)， 4.25 (m， 2H)， 3.70 (m， 1H)， 3.6 (m， 1H), 3.45 (m， 1H)， 2.91 (m， 1H)， 2.38 (m， 1H), 2.12 (m， 1H), 1.9-2.05 (m, 2H)， 1.65-1.9 (m， 4H), 1.46 (s, 9H)。+=489.4; [M-tBu+H]+=433.3。 'H-NMR (400 MHz, d4-MeOH): 5 7.3-7.4 (m, 5H)， 5.11 (s， 2H)， 4.35 (m， 1H)， 4.15 (m， 1H)， 4.04 (m， 1H)， 3.8 (m， 1H)， 3,6 (m， 2H), 2.44 (m, 1H)， 2.12 (m， 1H)， 1.87-2.05 (m， 4H), 1.87 (s， 3H)， 1.55-1,7 (m， 2H), 1.46 (s, 9H)。如圖l所 示，通過此化合物的X射線晶體結構分析，證實霍夫曼重排(Hofmann rearrangement)的立體化學真實性(fidelity)。^389.4。 ^曙NMR (400 MHz, d4-MeOH): S 7.3-7.4 (m， 5H)， 5.12 (s, 2H)， 4.41 (br. s， 1H), 4.15 (m, 1H)， 4.00 (t，盧9.3 Hz, 1H)， 3.81 (t， /=9.1 Hz, 1H)， 3.65 (q, /=8.4 Hz， 1H)， 3.3-3.4 (m， 1H), 2.45 (m， 1H)， 1.95-2.24 (m， 5H)， 2.00 (s, 3H), 1.6-1.8 (m， 2H)。\4+司+=431.45。 'H-NMR (400 MHz， d4-MeOH): S 7.3-7.4 (m, 5H)， 5.12 (s， 2H)， 4.31 (m, 1H)， 4.24 (t， /=9.4 Hz, 1H), 4.11 (m, 1H), 3.61 (t， /=9.1 Hz, 1H)， 3.52 (q, /=8.6 Hz, 1H), 3.04 (br. s， 1H)， 2.96 (sep, /=6.3 Hz, 1H)， 2.40 (m, 1H), 2.15 (m, 1H)， 1.92 (s, 3H), 1.7-1.9 (m, 5H), 1.65 (m, 1H), 1.12 (app. dd,風3， 1.1 Hz, 6H)。+=445.4。 ^-NMR (400 MHz， d4-MeOH): 5 7.3-7.4 (m， 5H)， 5.12 (s, 2H), 4.33 (br. s, 1H), 4.25 (t， >9.2 Hz， 1H)， 4.11 (br. s, 1H)， 3.5-3.6 (m, 2H)， 2.77 (v br s, 2 H)， 2.41 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.0-2.1 (m， 2H), 1.92 (s， 3H), 1.7-1.9 (m, 5H)， 1.10 (app. dd， /=17, 6.4 Hz， 6H)。
乜311.47。 ^-NMR (400 MHz, d4-MeOH): S 4.39 (br. s, 1H)， 4.00 (m， 1H), 3.3-3.5 (m， 4H)， 2.73 (m， 1H)， 2.38 (m， 1H), 2.25 (s, 3H)， 2.0-2.2 (m, 3H), 1.94 (s, 3H), 1.6-1.75 (m, 4H), 1.07 (app. dd, /=21， 6.4 Hz, 6H)。
嘧啶(49 mg， 1.1 eq,參見P.H. Carter等，PCT申請WO 2005/021500)和三乙胺(40.4 mg， 2叫)。在室溫下攪拌混合物l小時。減壓除去溶劑。通過制備型 HPLC純化殘余物，得到呈其TFA鹽的標題化合物(125 mg， 86.3%)。 LC/MS實測值[M+H]^497。 'H-NMR (400 MHz, CD3OD)， 5 ppm: 9.31 (1 H, s), 8.67 (1 H, s), 5.07 (1 H， t, J=9.92 Hz)， 4.14-4.31 (2 H, m), 3.57-3.89 (4 H, m), 2.78 (3 H， s), 2.58-2.67 (1 H， m), 2.38-2.50 (1 H, m), 1.94-2.29 (6 H, m)， 1.92 (3 H, s)， 1.51 (9 H, s), 1.41 (3 H, d， 7=6.61 Hz)， 1.34 (3 H， dd，^6.36，3.81 Hz)。
實施例2
iV-((l及，2&5及)-5-(異丙氨基)-2-((35)-2-氧代-3-((6-(三氟曱基)-4-喹唑啉 基)M)-l-吡咯烷基)環己基)乙酰胺<formula>formula see original document page 0</formula>
實施例2，步驟l:向(5>1-((1&2及,4^)-2-乙酰氨基-4-(異丙氨 基)環己基)-2-氧代吡咯烷-3-基氨基曱酸千酯(30 mg， 0.07 mmol;參見 實施例l，步驟8)于曱醇(3 mL)中的溶液中添加10。/。 Pd/C (30 mg 50%濕催化劑)。將燒瓶抽空且自氫氣球回填氫氣。在室溫、1 atm氫氣下 攪拌混合物1.5小時，然后通過過濾除去催化劑。在真空中濃縮濾液。 將殘余物溶解于異丙醇(3 mL)中且依次加入4-氯-6-(三氟曱基)喹唑啉 (19.4 mg， 12eq)和二異丙基乙胺(18mg， 2叫)。在室溫下攪拌混合物 1小時。減壓除去溶劑。通過制備型反相HPLC純化殘余物，得到呈其 TFA鹽的標題化合物(47 mg， 93°/。)。 LC/MS實測值[M+H]+=493 。 !H-NMR (400 MHz， CD3OD)， 5 ppm: 8.90 (1 H, s)， 8.81 (1 H, s), 8.25-8.29 (1 H， m), 7.96 (1 H, d， /=8.65 Hz)， 5.44 (1 H， t，聲9.92 Hz)， 4.42 (1 H， d， J-2.54 Hz), 4.15-4.24 (1 H, m)， 3.90 (1 H， t, /=8.65 Hz)， 3.70-3.79 (1 H, m)， 3.46-3.62 (2 H， m), 2.56-2.67 (1 H, m)， 2.33-2.47 (1 H， m)， 1.70-2.23 (9 H， m)， 1.35 (6 H， d， J=6.10 Hz)。
實施例3
iV-((l及，2&5及)-S-(甲>^)-2-((35>2-氧代-3-((6-(三氟甲基>4-喹唑啉 基)JUO小吡咯烷基)環己基)乙酰胺+=389.5。 實施例3，步驟2:將(S)-l-((lS，2R,4R)-2-乙酰氨基-4-氨基環 己基)-2-氧代吡咯烷-3-基氨基曱酸芐酯樣品(34.8 g,約90 mmol)溶解于 曱醇(400 ml)中。將燒瓶用氮氣凈化且加入三乙胺(15.61 ml， 112 mmol)，接著加入4-曱氧基苯甲醛(13.62 ml， 112mmo1)。在室溫下攪 拌反應14小時，此時反應的LC/MS顯示伯胺完全消耗且形成所需亞胺 (LC/MS實測值[M+H]^507.4)。將反應冷卻至0。C且經1分鐘分次加入 硼氫化鈉(5.08g, 134mmo1)。在30分鐘后除去冰浴且另外攪拌溶液3.5 小時。將反應在真空中濃縮得到白色固體/膠狀物，將其溶解于400mL 飽和NaHC03和1200 mL EtOAc中。將各相劇烈混合，然后分離。用 2x800 mL 0.5 N HC1洗滌有機相(注釋在第一次萃取中，少量的第三 油相在底部；連同酸相一起取得)。合并酸洗液，用固體NaOH 成化至 pH13，冷卻至室溫，然后用EtOAc(lxl000mL; 2x600mL)萃取。合 并有機萃取物，用鹽水(lxl20 mL)洗滌，干燥(MgS04)，過濾且在真 空中濃縮。將殘余物溶解于二氯甲烷中且濃縮；重復此程序，在高真 空下抽吸后得到呈流動微晶固體狀的(S)-1 -((1 S，2R，4R)-2-乙酰氨棊 _4-(4-曱氧基卡氨基)環己基)-2-氧代吡咯烷-3-基氨基曱酸節酯(43.68 g， 86mmo1， 96%產率)。LC/MS實測值[M+H]^509.6。
洗滌 有機相。合并酸性洗液，然后用6 N NaOH (80 mL)和飽和NaHC03(70mL)堿化。用EtOAc (3x500 mL)萃取混合物。合并有機萃取物，用鹽 水(lx100 mL)洗滌，干燥(MgS04)，過濾且在真空中濃縮。將殘余物 溶解于二氯曱烷中且濃縮；將此程序重復兩次，在高真空下抽吸后得 到呈強烈白色微晶泡沫狀的(S)-l-((lS,2R,4R)-2-乙酰氨基-4-((4-曱氧 基芐基)(曱基)氨基)環己基)-2-氧代吡咯烷-3-基氨基曱酸芐酯(54.14 g， 104mmo1， 97%產率)。LC/MS實測值[M+H]^523.6。
^269。
、551。 實施例4，步驟3:向(lR，3R,化)-3-乙酰氨基斗((S)-厶氧代 -3-(6-(三氟曱基)喹唑啉-4-基氨基)他咯烷-l-基)環己基氨基曱酸叔丁 酯(1.65 g， 3 mmol)于二氯曱烷(8 mL)中的攪拌溶液中加入三氟乙酸(4 mL)。將反應物在室溫下攪拌l小時且在真空中濃縮。將殘余物溶解于 1 mL曱醇與5 mL二氯曱烷的混合物中。在攪拌下將所得溶液逐滴添加 至80 mL叔丁基曱基醚中。將所形成的固體通過過濾收集且干燥，得 到呈其TFA鹽形式的標題化合物(1.75 g， 86%)。 LC/MS實測值 [M+H]+=451。 ^-NMR (400 MHz， CD3OD)， 5 ppm: 8.82 (1 H, s), 8.77 (1 H, s)， 8.20-8.27 (1 H， m)， 7.95 (1 H, d, /=8.65 Hz), 5.32 (1 H, t, Hz), 4.36(1 H, t, Hz), 4.16-4.23 (1 H, m)， 3.87 (1 H， t，/=9.16 Hz)，
3.70-3.79 (1 H, m), 3.39 (1 H， s)， 2.54-2.67 (1 H， m)， 2.32-2.45 (1 H， m)， 2.08-2.23 (2 H， m)， 1.88-2.04 (6H,m)， 1.73-1.87(1 H，m)。
實施例5
7V-((l及，2&5及)-5-(異丙基(曱基)絲)-2-((3^S)-3-((l-氧化-6-(三氟甲 基)-4-全唑啉基)^J0-2-氧代-l-吡咯烷基)環己基)乙酰胺
<formula>formula see original document page 40</formula> 實施例S，步驟l:通過反相HPLC純化(lR，3R^S)J-乙酰氨基-4-((S)-2-氧代-3-(6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基氨基)吡咯烷-1 -基)環己基氨 基甲酸叔丁酯樣品(參見實施例4，步驟2)。將所得TFA鹽溶解于EtOAc 中且依次用1NNaOH和飽和NaCl洗滌。將有機萃取物干燥(Na2S04)， 過濾且在真空中濃縮。將所得游離堿(117mg， 0.21 mmol)溶解于二氯 曱烷(4 mL)中且向所得溶液中加入間氯過氧苯曱酸(105 mg 77%純度 的商業試劑)。溶液在5分鐘內變為黃色。攪拌反應3小時，隨后通過添 加Na2S203水溶液中止反應。用EtOAc稀釋混合物且分離各層。將有機 相依次用飽和NaHC03和鹽水洗滌，隨后干燥(Na2S04)，過濾且在真空 中濃縮得到呈黃色固體狀的4-((5)-1-((15，211,411)-2-乙酰氨基-4-(叔丁 氧羰基氨基)環己基)-2-氧代吡咯烷-3-基氨基)-6-(三氟曱基)喹唑淋1-氧化物。LC/MS實測值[M+H;T-567。將此物質全部溶解于二氯甲烷(6 mL)中且用三氟乙酸(2.5 mL)處理。使所得溶液靜置3小時，隨后在真 空中濃縮。將殘余物再溶解于二氯曱烷(6 mL)中且用三氟乙酸(2.5 mL) 處理。使所得溶液靜置0.5小時，隨后在真空中濃縮。通過反相HPLC 純化殘余物，在凍干后得到呈黃色粉末狀的4-((S)-l-((lS，2R,4R)-2-乙 酰氨基-4-氨基環己基)-2-氧代吡咯烷-3-基氨基)-6-(三氟甲基)喹唑啉1 -氧化物的TFA鹽(13.6 mg)。 LC/MS實測值[M+H]^467.3。
^509.3。此物質未經分離而是進一步反應向溶 液中加入37%曱醛水溶液(0.06 mL)且攪拌30分鐘，此時LC/MS分析顯 示產生所需4-((S)-1 -((1 S,2R，4R)-2_乙酰氨基4-(異丙基(曱基)氨基)環 己基)-2-氧代吡咯烷-3-基氨基)-6-(三氟曱基)喹唑啉l-氧化物， [M+H]+=523.3。用氮氣流減少體積且通過反相HPLC純化所得殘余物
41得到呈黃色粉末狀的標題化合物的TFA鹽(1.7 mg)。 LC/MS實測值 [M+H]+=523.3。
實施例5的替代性制備
^+印+=307.06。
實施例5，替代性制備，步驟3:向N-((lR,2S,5R)-2-((S)-3-氨 基-2-氧代吡咯烷-1-基)-5-(異丙基(曱基)氨基)環己基)乙酰胺(50 mg, 0.161 mmol;參見實施例l,步驟10)和4-苯氧基-6-(三氟甲基)全唑啉1-氧化物(99 mg， 0.161 mmol)于i-PrOH(2 mL)中的溶液中添加N,N-二異 丙基乙胺(0.056ml， 0.322 mmol)。將容器于氬氣下密封且于微波中在 120。C下加熱l小時。LC/MS實測值(M+H)+=523.3，作為主要產物峰。 將混合物濃縮且通過自動快速層析(40 g珪膠，以8:92 10% cNH40H/MeOH洗脫)純化。合并含有所需產物的流分且在真空中濃
縮。將殘余物自CH2Cl2和己烷中結晶。合并兩批產物且在真空下干燥，得到標題化合物4-((S)-l-((lS,2R，4R)-2-乙酰氨基-4-(異丙基(曱基)氨 基)環己基)-2-氧代吡咯烷-3-基氨基)-6-(三氟曱基)喹唑啉1-氧化物(93 mg)。通過iH-NMR分析顯示此物質含有約0.75摩爾當量的CH2Cl2。 iH-NMR (400 MHz, d4-MeOH): S 8.99 (s， 1H), 8.81 (s， 1H)， 8.62 (d, 7=8.9 Hz， 1H), 8.32 (dd， W.O, 1.5 Hz， 1H)， 5.28 (t， /=8.4 Hz, 1H)， 4.59 (br, s， 1H)， 4.05 (m， 1H)， 3.55-3.65 (m， 2H)， 3.43 (m， 1H), 2.75 (br. s， 1H), 2.55 (m, 1H), 2.27 (s, 3H)， 2.1-2.3 (m, 3H)， 2.02 (s， 3H)， 2.0 (m, 1H)， 1.65-1.7 (m， 3H), 1.12 (d， 7=6.0 Hz， 3H), 1,06 (d， J—.0 Hz， 3H)。 LC/MS 實測值[M+H]+=523.33。
iV隱((l及，2&5及)-5-(異丙氨基)-2-((35)-3-((l-氧化-6-(三氟曱基)-4-喹唑啉 基)氨基)-2-氧代-l-吡咯烷基)環己基)乙酰胺<formula>formula see original document page 43</formula>
+=432。實施例7，步驟3:在0。C下向(lR,2S，5R)-2-((S)-3-(芐氧羰基氨 基)-2-氧代吡咯烷-1-基)-5-(異丙基(甲基)氨基)環己烷曱酸(15.0 g， 0.0348 mol)于l，4-二氧六環(200 mL)中的攪拌溶液中加入N-曱基嗎淋 (5.26 g, 1.5 eq)和DPPA(14.3 g, 1.5 eq)。在室溫下攪拌混合物2小時。 向該混合物中加入2-(三曱基硅烷基)乙醇(6.16g, 1.5叫)，然后在氮保 護下在85。C下攪拌2.5小時。將反應冷卻至室溫且減壓除去溶劑。將所 得殘余物溶解于乙酸乙酯(250 mL)中且用飽和NaHC03(3x80 mL)和鹽 水(3x80mL)洗滌。將溶液經無水Na2S04干燥，過濾且在真空中濃縮。 通過以于二氯曱烷中的1%和2.5%甲醇洗脫的硅膠柱層析純化所得殘 余物，得到(lR，2S,5R)-2-((S)-3-芐氧羰基氨基-2-氧代吡咯烷小 基)-5-(異丙基(曱基)氨基)環己基氨基曱酸2-(三甲基硅烷基)乙酯(9.3g， 49%)。 1^服5實測值[1^+司+=547。^403。
〖00130實施例7，步驟5:向460mg(10mmol)曱酸中添加乙酸酐(204 mg， 2 mmol)。在室溫下攪拌混合物2小時。隨后在0。C下在攪拌下將 上述溶液的五分之一添加至(S)-l-((lS，2R，4R)-^氨基4-(異丙基(曱基) 氨基)環己基)-2-氧代吡咯烷-3-基氨基甲酸千酯(60 mg， 0.149 mmol)于 二氯甲烷(3mL)和三乙胺(62.3 ^d， 3eq)中的混合物中。在室溫下攪拌 反應l小時且添加l ml水以中止反應。將混合物以二氯曱烷(60 mL)稀 釋且以飽和NaHCO3(20mL)洗滌。將溶液經無水Na2S04干燥，過濾且 在真空中濃縮得到(S)-l-((lS，2R，4R)-2-曱酰氨基-4-(異丙基(甲基)氨基) 環己基)-2-氧代吡咯烷-3-基氨基曱酸卡酯(50 mg, 78°/。)。 LC/MS實觀'J 值[M+H;T-431。 實施例7，步驟7:向N-((lR，2S,5R)-2-((S)-3-氨基-2-氧代吡咯 烷-1-基)_5-(異丙基(曱基)氨基)環己基)曱酰胺(34 mg， 0.115 mmol)于異 丙醇(3 mL)中的溶液中添加4-氯-6-(三氟曱基)喹唑啉(32 mg, 1.2 eq, 參見P. H. Carter等，PCT申請WQ 2005/021500)和三乙胺(29.1 mg， 2,5 eq)。在室溫下將混合物攪拌過夜。減壓除去溶劑。通過制備型HPLC 純化殘余物得到呈其TFA鹽形式的標題化合物(76 mg, 91.7°/。)。 LC/MS 實測值[M+Hf-493。 ^-NMR (400 MHz, CD3OD)， S ppm: 8.73-8.90 (2 H, m), 8.26 (1 H, d,風65 Hz), 8.09 (1 H， s), 7.96 (1 H， d， Hz)， 5.35 (1 H， t, Hz)， 4.30 (2 H, s)， 3.57-3.92 (4 H, m)， 2.77-2.83 (3 H,
m)， 2.56-2.68 (1 H， m)， 1.91-2.46 (6H， m)， 1.29-1.48 (6H, m)。
實施例8
7V-((l及，2&5及)-5-(二甲氨基)-2-((35)-2-氧代-3-((6-(三氟曱基)-4-喹唑啉 基)M)-l-吡咯烷基)環己基)乙酰胺^ 389.4。 'H-NMR (400 MHz， d4-MeOH): S 7.3-7.4 (m， 5H)， 5.12 (s, 2H)， 4.41 (br. s， 1H)， 4.15 (m, 1H)， 4.00 (t， /=9.3 Hz， 1H), 3.81 (t， 《/=9.1 Hz, 1H), 3.65 (q, /=8.4 Hz, 1H), 3.3-3.4 (m, 1H), 2.45 (m， 1H)， 1.95-2.24 (m， 5H), 2.00 (s, 3H)， 1.6-1.8 (m, 2H)。+=417。實施例8，步驟3:向(S)-l-((lS,2R，4R)-2-乙酰氨基-4-(二曱氨 基)環己基)-2-氧代吡咯烷-3-基氨基曱酸千酯(70 mg)與10。/D Pd/C (30 mg的50。/。濕催化劑)的混合物中添加EtOAc (50 mL)，然后將燒瓶抽空 且用氫氣回填。在l atm H2下攪拌混合物16小時且通過經石圭藻土過濾 除去催化劑。在真空中濃縮濾液得到呈白色固體狀的 N-((lR，2S，5R)-2-((S)-3-氨基-2-氧代吡咯烷-l-基)-5-(二曱氨基)環己基) 乙酰胺(40 mg， 85%產率)，其不經進一步純化而用于下一步驟中。 LC/MS實測值[^1+司+=283 。+=479。 ！H-NMR (400 MHz, CD3OD)， 5 ppm: 8.87 (s， 1H), 8.72 (s， 1H)， 8.22 (m， 1H)， 7.87 (m, 1H), 5.49 (m， 1H)， 4.23 (m, 1H), 4.2 (m， 1H)， 4.12 (m, 1H), 3.75 (m, 1H)， 3.65 (m， 1H), 3.38 (m， 1H)， 2.82 (s, 6H)， 2.51 (m， 1H), 2.35 (m, 1H)， 2.15 (m， 1H), 2.14-1.86 (m, 5H), 1.84 (s, 3H)。實施例9
7\^((35>1-((1&2及，4及)-2-乙酰氨基-4-(異丙基(曱基)M)環己基)-2-氧 代-3-吡咯烷基)-6-叔丁基-2-吡咬甲酰胺^487.45。 'H-NMR (400 MHz， CD3OD), 5 ppm: 7.9 (m， 2H)， 7.67 (m, 1H)， 4.47 (m, 1H)， 4.38 (t， 1H)， 4.24 (m， 1H)， 3.97-3.74 (m, 3H)， 3.64 (m, 1H), 2.82 (s， 3H), 2.6 (m， 1H), 2.34 (m， 2H), 2.25-2.05 (m, 2H)， 2.01 (s， 3H), 1.95-1,8 (m, 2H)， 1.45 (s, 9H)， 1.37 (m， 3H)。
實施例10
iV-((li ，2&5及)-5-^J^2-((35)-2-氧代-3-((6-(三氟曱基)-4-喹唑啉基)氨
基)-l-吡咯烷基)環己基)丙酰胺
49
實施例IO，步驟2:向(lR，3R，4S)-3-氨基-4-((S)-3-芐氧羰基氨 基-2-氧代吡咯烷-1-基)環己基氨基曱酸叔丁酯(1.8 g, 4.03 mmol)于3 mLDMF中的溶液中添加丙酸(0.285 g， 3.85 mmol)、 BOP(1.704g， 3.85 mmol)和三乙胺(0.059 mL, 0.423 mmol)。將混合物在室溫下攪拌1.5 小時，然后傾入水(75 mL)中。用EtOAc (2x60 mL)萃取所得混合物。 合并有機相且用飽和NaHC03 (2x40 mL)和鹽水(50 mL)洗滌。隨后將有 機相干燥(MgS04)，過濾且在真空中濃縮。將殘余物分散于乙醚中。 將沉淀固體通過過濾收集，用乙醚(2x40mL)洗滌，且在真空中干燥得 到(l/ ，3/ ，4S)-4-(CS)-3-(千氧羰基氨基)-3-丙酰氨基-2-氧代吡咯烷-l-基) 環己基氮基曱酸叔丁酯(1.6g， 3.18 mmol， 79%產率)。LC/MS實測值 [M+H]+=503。
00141實施例IO，步驟3:向(1凡37 ，45>4-((5)-3-(芐氧羰基氨基)-3-丙酰氨基-2-氧代吡咯烷-1-基)環己基氨基曱酸叔丁酯(900 mg， 1.79 mmol)于10 mL MeOH中的溶液中添加20%的氫氧化釔/碳(340 mg，2.42mmol)。將混合物抽空且用氫氣嚢回填氫氣。在latmH2下在室溫 下攪拌混合物1.5小時。過濾接著減壓濃縮得到(lR,3R,4S)-4-((S)-3-氨 基-2-氧代吡咯烷-1-基)-3-丙酰氨基環己基氨基甲酸叔丁酯(650 mg, 1.764 mmol, 99%產率)，其不經進一步純化而用于下一步驟中。LC/MS 實測值|>1+司+=369。^465。 'H-NMR (400 MHz， CD3OD), 5 ppm: 8.77 (1 H， s), 8.57 (1 H, s)， 8.03 (1 H， dd,聲9.16, 2.03 Hz)， 7.88 (1 H, d， 《/=8.65 Hz)， 5.24 (1
H, t,風65 Hz), 4.55 (1 H, d, /=3.56 Hz)， 3.97-4.05 (1 H, m), 3.52-3.67 (2 H， m), 3.35-3.41 (1 H， m), 2.47-2.58 (1 H， m), 2.20-2.34 (3 H, m)，
I. 62-2.04 (6 H， m), 1.14 (3 H， t，風63 Hz)。
實施例ll
2-叔丁基-N-((S)-l-((lS，2R，4R)-4-(叔丁氨基)-2-(曱基磺酰絲)環己 基)-2-氧代吡咯烷-3-基)嘧啶-4-曱酰胺
^547.31。
實施例ll，步驟5:將來自步驟4的產物(510 mg， 0.933 mmol) 溶解于CH2Cl2(2 ml)和三氟乙酸(2.87 ml， 37.3mmol)中。30分鐘后， 將該溶液濃縮得到呈與其4S非對映異構體的混合物形式的 (S)-l-((lS,2R，4R)-2-氨基-4-(叔丁氨基)環己基)-2-氧代吡咯烷-3-基氨基 曱酸千酯的雙TFA鹽(520mg， 0.825 mmol, 880/0產率)。LC/MS實測值 [M+H]+=403.25。"^347.3。
實施例ll，步驟7:將來自步驟7的產物胺(190 mg, 0.548 mmol)溶解于二氯曱烷(3 mL)中。添加2-叔丁基嘧啶-4-曱酸(196 mg， 1.09mmol;參見P.H. Carter等，PCT申請WO 2005/021500)、 EDC(210 mg， 1.097 mmol)和N-甲基嗎啉(0.247 ml， 2.193 mmol),隨后添加HOBt (364 mg， 2.7 mmol)。將此混合物攪拌過夜。將該溶液濃縮，過濾且TFA鹽(123 mg， 0.198 mmol， 36%)。 1/:/\18實測值[1^+司+=509.35。 iH畫NMR (400 MHz, CD3OD), S ppm: 9.36 (br d, 1H)， 8.97 (d, 1H)， 7.88 (d, 1H), 4.49 (m, 2H)， 3.94-3.75 (m, 3H)， 3.64 (m, 1H)， 3.04 (s, 3H)， 2.58 (m, 1H)， 2.33 (m, 2H)， 2.2-1.96 (m， 4H)， 1.88 (m, 1H), 1.48 (s， 9H)， 1.44 (s, 9H)。
實施例12
2-叔丁基-AH(35)-l-((l&2及，4/ )-4-(叔丁絲)-2-(丙酰基絲)環己 基)-2-氧代-3-吡咯烷基)-4-嘧啶曱酰胺<formula>formula see original document page 55</formula>
^413.4。
實施例12，步驟2:將來自上述步驟l的產物(139.4mg， 0.338 mmol)溶解于CH2Cl2(3 mL)中。向該溶液中依次加入2-叔丁基嘧啶-4-曱酸(122mg， 0.676 mmol)、 1H-苯并[d][l，2，3]三唑-l-醇(91 mg, 0.676 mmol)和4-曱基嗎啉(0.149ml， 1.351 mmol)。隨后向該溶液中加入1-(3-二甲氨基)丙基)-3-乙基-碳化二亞胺鹽酸鹽(130 mg， 0.676 mmol)。將 此混合物攪拌過夜。將溶液濃縮，過濾且通過制備型反相 HPLC(Phenomenex 21x250 mm，經30分鐘，含有0.1%三氟乙酸的0%至100%曱醇-水，15mL/min, 220 nM，產物保留時間=29.9分鐘)純化 得到(lR,2S，5R)-5-(叔丁氨基)-2-((S)-3-(2-叔丁基嘧啶-4-曱酰氨基)-2-氧代吡咯烷-l-基)環己基氨基甲酸2-(三甲基硅烷基)乙酯的TFA鹽(92 mg， 0.134 mmol， 39.5°/。產率)。LC/MS實測值[M+H]^575.5。
、431.37。
^487.45。 !H-NMR (400顧z， CD3OD), S ppm: 8.84 (d, 1H), 7.73 (d， 1H)， 4.57 (t， 1H)， 4.29 (m, 1H)， 3.95 (m, 1H), 3.51 (m， 2H), 2.97 (m， 1H), 2.42 (m， 1H), 2.12 (q， 2H)， 2.06 (m, 1H), 1.9 (m, 1H), 1.75-1.55 (m, 5H)， 1.36 (s, 9H), 1.36-1.02 (m, 12H)。
實施例13
^"國((1及，2&5及)-5-(叔丁^^)-2-((35)誦3誦((6-叔丁基嘧啶并5，4-^1嘧咬-4-基)絲)-2-氧代-l-吡咯烷基)環己基)甲烷磺酰胺
嘧啶(45.8 mg， 0.206 mmol;參見 P.H. Carter等，PCT申請WO 2005/021500)。攪拌2小時后，濃縮溶液。 通過制備型反相HPLC(Phenomenex Luna 5u C18 21.2x100 mm,含有 0.1%三氟乙酸的％曱醇-水，經12分鐘的梯度，20mL/min， 220 nM，產物保留時間=8.2分鐘)來純化殘余物得到呈TFA鹽形式的產物。將其 溶解于二氯曱烷中且用20%Na2C03溶液洗滌。濃縮有機層得到標題化 合物(18mg， 0.034mmol, 24.66%產率)。LC/MS實測值[M+H]^533.3。 'H-麗R (400固z， CD3OD), S ppm: 9.15 (s， 1H)， 8.47 (s, 1H), 5.16 (m， 1H)， 3.91 (m, 2H), 3.83 (m， 1H)， 3.55 (m, 1H), 3.14 (m, 1H)， 2.91 (s, 3H), 2.53 (m， 1H), 2.1 (m， 2H)， 1.9 (m, 1H)， 1.77-1.55 (m, 4H)， 1.40 (s， 9H), 1.07 (s， 9H)。
實施例14
7V國((l及，2&5及)-5-(叔丁絲)-2-((3S)-3-((l-氧化-6-(三氟曱基)-4-喹唑啉 基)氨基)-2-氧代-l-吡咯烷基)環己基)乙酰胺。
。 實施例14，步驟5:向N-((lR，2S，5R)-2-((S)-3-氨基-2-氧代吡 咯烷-1-基)-5-(叔丁氨基)環己基)乙酰胺(50mg, 0.161 mmol,如上文所 述制備)和4-苯氧基-6-(三氟曱基)喹唑啉l-氧化物(99mg, 0.161 mmol; 參見實施例5，替代性制備，步驟2)于"PrOH(2 mL)中的溶液中添加 N,N-二異丙基乙胺(0.056ml， 0.322 mmol)。將容器在氬氣氛下密封且 于微波中在120。C下加熱1小時。LC/MS實測值(M+H)+= 523.3，為主 要產物峰。于另一容器中以相同規模重復反應。合并兩份反應物且蒸 發得到油狀殘余物，通過自動快速層析(40 g硅月交)由8:92 (于MeOH中 的10% cNH40H)洗脫來純化該殘余物。將含有所需產物的流分匯集且 在真空中濃縮。將殘余物自CH2Cl2和己烷結晶。將兩批產物組合且在 真空下干燥得到4-((S)-l-((lS,2R，4R)-2-乙酰氨基-4-(叔丁氨基)環己 基)_2_氧代吡咯烷_3-基氨基)-6-(三氟曱基)喹唑啉1-氧化物(101 mg)。通 過'H-NMR分析顯示此物質含有約0.6摩爾當量的CH2Cl2。 LC/MS實測值[M+H]+=523.30。 'H-NMR (400 MHz， CD3OD)， S ppm: 9.00 (s， 1H), 8.80 (s, 1H)， 8.61 (d， J=9.0 Hz, 1H), 8.32 (dd，片0， 1.6 Hz, 1H)， 5.28 (t, 7=8.3 Hz, 1H), 4.57 (brs， 1H), 4.02 (brd， 1H), 3.65-3.51 (m， 2H), 3.24 (brs， 1H)， 2.59-2.51 (m， 1H)， 2.34-2.20 (m, 1H)， 2.04 (s， 3H)， 2.04(m， 1H), 1.89 (brs, 3H)， 1.74 (brs, 2H)， 1.20 (s, 9H)。
實施例15
AKai&Z&Si^-S-甲氧基-2-((35)-2-氧代-3-((6-(三氟曱基)4-喹唑啉基) 氨基)-l-吡咯烷基)環己基)曱基)乙酰胺
00162實施例15，步驟l:在室溫下將(lR，2S，5R)-7-氧代-6-氧雜雙 環[3.2.1]辛-2-基氨基甲酸千酯樣品(9 g， 32.7mmol;參見P. H. Carter 等，PCT申請WO 2005/021500)溶解于THF (50 mL)和水(16.67 mL)中， 隨后添加硼氬化鈉(1.237g, 32.7mmo1)。攪拌反應混合物22小時。以 飽和NaHC03溶液猝滅反應。用1:9 MeOH-CH2Cl2混合物(5x)萃取反應 混合物。隨后將合并的有機層用鹽水洗滌且經無水MgS04干燥。獲得 呈白色泡沫狀固體的所需產物(1 S,2R，4R)-4-羥基-2-(羥曱基)環己基氨 基甲酸節酯(8.75 g， 31.3 mmol， 96%產率)。LC/MS實測值 [M+H]+=280.30。\4-司-=520.2 (AP/CI)。 'H-NMR (400固z， CDC13) 5, ppm 7.4 (d, 7=7.12 Hz, 6H)， 7.19-7.34 (m, 15H), 5.25-5.31 (m， 1H), 4.98-5.09 (m， 2H), 3.92 (s， 1H)， 3.66 (bs, 1H), 3.14-3.24 (m, 1H)， 2.97 (dd， /=9.41, 4.83 Hz， 1H), 1.98-2.08 (m, 1H)， 1.91 (d， /=11.9 Hz, 2 H), 1.76-1.84 (m, 1H)， 1.36-1.49 (m， 2H)， 1.39-1.43 (m, 1H), 1.19-1.30 (m， 1H)。也獲得少量不 需的異構體(lS，2R,4R)-2-(羥曱基)-4-(三苯曱基氧基)環己基氨基曱酸 節酯(U7 g， 2.243 mmol, 3.06%產率)。MS實驗值[M-H]^520.2 (AP/CI)。 'H-醒R (400 MHz, CDC13) S， ppm 7.48 (d， 《/=7.12 Hz, 6H)， 7.32-7.40 (m， 5H)， 7.21-7.32 (m， IOH)， 5.05-5.14 (m, 2H), 4.96 (d， /=8.65 Hz, 1H), 3.89 (dd， 《/=8.39, 2.8 Hz， 1H), 3.84 (dd， J=10.7， 4.58 Hz， 1H)， 3.46 (ddd, J=14.5, 9.92， 4.07 Hz, 1H), 3.07 (ddd, /=15.26, 10.43， 4.3 Hz, 1H)， 1.66 (dd, J=14.24, 3.05 Hz)， 1.43-1.51 (m， 1H), 1.30-1.40 (m， 2H)， 1,14-1.23 (m, 1H)， 0.79-0.91 (m, 1H), 0.72-0.79 (m， 1H)。
^294.41。乜319.5。
+=293.25。
00167實施例15,步驟6:將來自步驟5的產物樣品溶解于MeOH (100 mL)中。將把/碳(0.185 g, 1.743 mmol)添加至該溶液中且在50 psi 氫氣下攪拌反應混合物2小時。通過硅藻土以EtOAc過濾反應混合物。 將所得溶液在真空中濃縮得到呈透明油狀的(18,28,511)-2-氨基-5-曱氧 基環己基)曱基氨基曱酸叔丁酯，其不經任何進一步純化而使用。呈現 最大量產率。！^艦8實測值|>/1+司+=259.41。+=524.31 。
^476.4。、 284.24。^480,4。 'H-NMR (400 MHz, CDC13)， 5 ppm: 8.6 (s， 1H)， 8.51 (s, 1H)， 7.92 (br. s, 1H), 7.87-7.82 (m, 2H), 6,28 (br. s， 1H)， 5.00 (dd, /=16.02, 8.65 Hz, 1H)， 4.36-4.35 (m， 1H), 3.72-3.68 (m， 1H), 3.63-3.56 (m, 1H)， 3.37-3.23 (m, 2H)， 3.31 (s， 3H)， 3.18-3.13 (m， 1H)， 2.69-2.66 (m， 1H)， 2.12-2.07 (m， 1H), 2.06-1.89 (m， 4H)， 1.96 (s， 3H), 1.74-1.67 (m, 1H)， 1.57-1.51 (m, 1H)， 1.30-1.28 (m， 1H)。
比較性藥理學特性
也參見Yoshimum等，/wmw"o/. 1990， 〃5, 292。人CCR2 結合檢測使用^I-人MCP-1作為示蹤配體由人外周血液單核細胞 (hPBMC)建立。hPBMC通過Ficoll-Hypaque (Mediatech Cellgro)使用標 準方案自人leukopak (Biological Specialty Inc.)分離。將分離的hPBMC 洗滌且于結合緩沖液(RPMI-1640、 0.1%BSA、 20mMHepes, pH 7,4) 中稀釋至1 x 107/ml。將1251-]^0 -1 (NEN/ Perk Elmer)于結合緩沖液中稀 釋至0.45 nM。將化合物于結合緩沖液中稀釋為結合檢測中所用最終濃 度的3倍。使用96孔過濾板(Millipore)進行結合檢測。總^I-MCP-1結 合評估如下向總體積為150 pl的每一反應中添加5xl()S個細胞、0.15 nM ^I-MCP-1和化合物以使得最終濃度在0 nM至100 nM范圍內。將 板在室溫下培養30分鐘，接著使用一真空歧管過濾(Millipore),用 RPMI-1640、 0.1% BSA、 0.4 M NaCl、 20 mM Hepes (pH 7.4)洗滌三次。 洗滌后，在室溫下將該板風干60分鐘。此后接著向每一孔中添加25 pi Microscint 20。將板密封且于Trilux上計數l分鐘。在300 nM冷 MCP-l(PeproTech Inc.)存在下測定非特異性結合。以總結合與非特異 性結合的差來計算特異性^I-MCP-1。所有條件均重復測試兩次。IC50
hERG通量
00175使穩定表達hERG通道的HEK293細胞在培養箱中于經10% Sigma胎牛血清、非必需氨基酸、2mML-谷氨酸和500iag/mlG418補 充的Dulbecco，s改良Eagle，s培養基(Dulbecco's Modified Eagle's Media) 中生長(37。C， 5%C02)。使用細胞解離緩沖液自燒瓶萃取細胞，隨后 將其以每孔2x 104個細胞的密度(20 pl)接種于涂覆有聚-D-賴氨酸的 384孔Coming黑色/透明板中的10。/。血清培養基中，且在37。C下于一50/0 C02培養箱中培養15-24小時直至獲得融合細胞單層。
-MIP-l (3(Perkin Elmer;物質被稀 釋于結合緩沖液中以使得添加每孔50微升得到最終濃度為0.1 nM的 [125I]-MIP-1 (3)來啟動結合檢測。將板密封且使其在室溫下靜置4-6小 時，隨后于Packard TopCount上計數。使用陰性對照和陽性對照界定 每一 實驗的窗口來計算測試物品的結合百分比。 基于熒光成#41讀出儀(FLIPR)的功能檢測本發明^是供治療多種非癌性增生性疾病的方法。
分別給予或于同樣的藥用組合物中給予的可與本發明的化 合物組合的其它活性成分的實例包括(但不限于)(a)整聯蛋白拮抗劑， 例如選擇蛋白、ICAM和VLA-4的拮抗劑；(b)甾族化合物，例如倍氯 米松、曱潑尼龍、倍他米松、潑尼松、地塞米松和氫化可的松；(c)免 疫抑制劑，例如環孢菌素、他克莫司、雷帕霉素及其它FK-506型免疫 抑制劑；(d)抗組胺劑(Hl-組胺拮抗劑)，例如溴苯那敏、樸爾敏、右氯 苯那敏、曲普利啶、氯馬斯汀、苯海拉明、二苯拉林、曲吡那壽文、羥 。秦、曱地嗪、異丙嗪、阿利馬溱、阿扎他定、賽庚啶、安他唑啉、非 尼拉敏、美吡拉敏、阿司咪唑、特非那定、氯雷他定、西替利溱、 非索非那定、地氯雷他定(descarboethoxyloratadine)等；(e)非類固醇 止喘藥，例如b2-激動劑(特布他林、奧西那林、非諾特羅、異他林、 沙丁胺醇(albuteral)、比托特羅和吡布特羅、茶堿、色甘酸鈉、阿托品、 異丙托溴銨、白三烯拮抗劑(扎魯司特、孟魯司特、普侖司特 (pranlukast)、伊拉司特、泊比司特、SKB-102，203)、白三烯生物合成抑制劑(齊留通、BAY-1005); (f)非類固醇抗炎藥(NSAID)，例如丙酸衍生物(阿明洛芬、苯嚼洛芬、布氯酸、卡洛芬、芬布芬、非諾洛芬、氟洛芬、氟比洛芬、布洛芬、吲哚洛芬、酮洛芬、咪洛芬、萘普生、嗨丙嗓、吡洛芬、普4i洛芬、舒洛芬、噻洛芬酸和硫嗯洛芬)、乙酸衍生物(巧l哚美辛、阿西美辛、阿氯芬酸、環氯茚酸、雙氯芬酸、芬氯酸、芬克洛酸、芬替酸、呋羅芬酸、異丁芬酸、伊索克酸、奧昔平酸(oxpinac)、舒林酸、硫平酸、托美丁、齊多美辛和佐美酸)、芬那酸(fenamicacid)衍生物(氟芬那酸、曱氯芬那酸、曱芬那酸、尼氟酸和托芬那酸)、聯苯甲酸衍生物(二氟尼柳和氟苯柳)、昔康類藥物(oxicams)(伊索昔康、吡羅昔康、舒多昔康和替諾昔康(tenoxican))、水楊酸鹽(乙酰基水楊酸、柳氮磺胺吡啶)和吡唑啉酮(阿扎丙宗、芐哌立隆(bezpiperylon)、非普拉宗、莫非布宗、羥布宗、苯基丁氮酮)；(g)環加氧酶J(COX-2)抑制劑；(h)IV型磷酸二酯酶(PDE-IV)抑制劑；(i)趨化因子受體的其它拮抗劑；(j)膽固醇降低劑，例如HMG-COA還原酶抑制劑(洛伐他汀、辛伐他汀和普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀及其它他汀類藥物(statins))、螯合劑(考來烯胺和考來替泊(colestipol))、煙酸、非諾貝酸衍生物(吉非貝特、氯貝丁酯(clofibrat)、非諾貝特和苯扎貝特(benzafibmte))和丙丁酚；(k)抗糖尿病劑，例如胰島素、磺酰脲、雙胍(二曱雙胍)、a-葡糖苷酶抑制劑(阿卡波糖)和格列酮類藥物(glitazones)((曲格列酮和吡格列酮)；(1)干擾素制劑(干擾素aJa、干擾素JB、干擾素a-N3、干擾素P-la、干擾素(3-lb、干擾素"lb); (m)抗病毒化合物，例如依法韋侖、奈韋拉平、茚地那韋、更昔洛韋、拉米夫定、泛昔洛韋和扎西他濱；(o)其它化合物，例如5-氨基水楊酸及其前藥、抗代謝物(例如碌u唑噤呤和6-巰。票呤)和細胞毒性癌癥化學治療劑。本發明的化合物與第二活性成分的重量比可改變且應纟見每一成分的有效劑量而定。
激動劑和拮抗劑)；胰島素樣生長因子
87(IGF)/胰島素樣生長因子受體(IGFR)系統調節劑(包括IGFR1抑制劑)；整聯蛋白-信號抑制劑；激酶抑制劑(包括多激酶抑制劑和/或Src激酶或Src/abl的抑制劑、細胞周期蛋白依賴性激酶[CDK]抑制劑、panHer、Her-1和Her-2抗體、VEGF抑制劑(包括抗VEGF抗體)、EGFR抑制劑、有絲分裂原活化蛋白[MAP]抑制劑、MEK抑制劑、Aurora激酶抑制劑、PDGF抑制劑及其它酪氨酸激酶抑制劑或絲氨酸/蘇氨酸激酶抑制劑；
微管破裂劑，例如海鞘素(ecteinascidin)或其類似物和衍生物；微管穩定劑，例如紫杉烷(taxanes)，和天然存在的大環內酯類抗腫瘤藥(epothilones)及其合成和半合成類似物；
微管結合、去穩定劑(包括長春花生物堿(vinca alkaloids));和
拓樸異構酶抑制劑；異戊烯基(prenyl)蛋白轉移酶抑制劑；柏配位復合物；信號轉導抑制劑；和用作抗癌劑和細胞毒性劑的其它藥物，例如生物反應調節劑、生長因子和免疫調節劑。00224另外，本發明的化合物可與因其在處理與前述病癥相關的副作用中的特定有用性而經選定的其它治療劑一起調配或共同給予。例如，本發明的化合物可與藥物一起調配以預防惡心、過敏和胃刺激，例如止吐藥和Hi和H2抗組胺藥。
當與本發明的化合物組合使用時，上文其它治療劑可以(例如)以臨床醫師案頭參考書(Physicians' Desk Reference) (PDR)中指示或如由本領域普通技術人員所確定的那些量使用。 這些化合物以治療有效量給予哺乳動物。"治療有效量"意謂當單獨或與另 一治療劑組合給予哺乳動物時可有效預防或改善疾病癥態或疾病進程的本發明的化合物的量。
劑量和制劑 本發明的化合物也可以脂質體傳遞系統(例如單層小微脂粒、單層大微脂粒和多層微脂粒)的形式給予。脂質體可由多種磷脂(例如膽固醇、十八胺或磷脂酰膽石威)形成。 —旦理解本發明，則本領域技術人員將易于了解，使無論是以單一劑型給予或以分開的形式由相同方式同時給予的本發明的組
合產物的組分之間的接觸最小化的這些方式以及其它方式。
嘧啶-4-基)氨基)-2-氧代-1-吡咯烷基)-5-(異丙基(甲基)氨基)環己基)乙酰胺；N-((1R，2S，5R)-5-(甲氨基)-2-((3S)-2-氧代-3-((6-(三氟甲基)-4-喹唑啉基)氨基)-1-吡咯烷基)環己基)乙酰胺；N-((1R，2S，5R)-5-(異丙基(甲基)氨基)-2-((3S)-2-氧代-3-((6-(三氟甲基)-4-喹唑啉基)氨基)-1-吡咯烷基)環己基)甲酰胺；N-((1R，2S，5R)-5-(二甲氨基)-2-((3S)-2-氧代-3-((6-(三氟甲基)-4-喹唑啉基)氨基)-1-吡咯烷基)環己基)乙酰胺；N-((3S)-1-((1S，2R，4R)-2-乙酰氨基-4-(異丙基(甲基)氨基)環己基)-2-氧代-3-吡咯烷基)-6-叔丁基-2-吡啶甲酰胺；N-((1R，2S，5R)-5-氨基-2-((3S)-2-氧代-3-((6-(三氟甲基)-4-喹唑啉基)氨基)-1-吡咯烷基)環己基)丙酰胺；2-叔丁基-N-((3S)-1-((1S，2R，4R)-4-(叔丁氨基)-2-(甲烷磺酰基氨基)環己基)-2-氧代-3-吡咯烷基)-4-嘧啶甲酰胺；2-叔丁基-N-((3S)-1-((1S，2R，4R)-4-(叔丁氨基)-2-(丙酰基氨基)環己基)-2-氧代-3-吡咯烷基)-4-嘧啶甲酰胺；N-((1R，2S，5R)-5-(叔丁氨基)-2-((3S)-3-((6-叔丁基嘧啶并[5，4-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-氧代-1-吡咯烷基)環己基)甲烷磺酰胺；和N-(((1S，2S，5R)-5-甲氧基-2-((3S)-2-氧代-3-((6-(三氟甲基)-4-喹唑啉基)氨基)-1-吡咯烷基)環己基)甲基)乙酰胺；或(ii)(i)的藥學上可接受的鹽。
2. 權利要求l的化合物，其為AK(l凡2&S及)J-((3Q-3-((6-叔丁基嘧 啶并[5,4-，密啶-4-基)氨基)-2-氧代-1-吡咯烷基)-5-(異丙基(曱基)氨基) 環己基)乙酰胺或其藥學上可接受的鹽。
3. 權利要求l的化合物，其為^-((1凡2&5"-5-(甲氨基)-2-((31$>2-氧代-3-((6-(三氟曱基)-4-喹唑啉基)氨基)-l-吡咯烷基)環己基)乙酰胺 或其藥學上可接受的鹽。
4. 權利要求l的化合物，其為AK(l凡2&5/ )-5-(異丙基(曱基)氨 基)-2-((3Q-2-氧代-3-((6-(三氟甲基)-4-喹唑啉基)氨基)-l-吡咯烷基)環 己基)曱酰胺或其藥學上可接受的鹽。
5. 權利要求1的化合物，其為AK(l及,2&57 )-5-( 二曱氨 基)-2-((35>2-氧代-3-((6-(三氟曱基)-4-喹唑啉基)氨基)-l-吡咯烷基)環 己基)乙酰胺或其藥學上可接受的鹽。
6. 權利要求l的化合物，其為iV-((35)-l-((l&2凡4i )-2-乙酰氨基 _4-(異丙基(曱基)氨基)環己基)-2-氧代-3-吡咯烷基)-6-叔丁基-2-吡啶曱 酰胺或其藥學上可接受的鹽。
7. 權利要求l的化合物，其為7V-((l凡2&5i )-5-氨基-2-((35)-2-氧代 -3-((6-(三氟曱基)-4-喹唑啉基)氨基)-1-吡咯烷基)環己基)丙酰胺或其 藥學上可接受的鹽。
8. 權利要求l的化合物，其為2-叔丁基-iV-((35)-l-((l&2i ,4i )-4-(叔 丁氨基)-2-(曱烷磺酰基氨基)環己基)-2-氧代-3-吡咯烷基)-4-嘧啶曱酰 胺或其藥學上可接受的鹽。
9. 權利要求l的化合物，其為2-叔丁基-AH(35)-l-((l&2及，4i )-4-(叔 丁氨基)-2-(丙酰基氨基)環己基)-2-氧代-3-吡咯烷基)-4-嘧啶曱酰胺或 其藥學上可接受的鹽。
10. 權利要求1的化合物，其為iV-((l凡2&5i )-5-(叔丁氨 基)-2-((3Q-3-((6-叔丁基嘧啶并[5,4-《嘧啶-4-基)氨基)-2-氧代-l-吡咯 烷基)環己基)曱烷^黃酰胺或其藥學上可接受的鹽。
11. 權利要求l的化合物，其為AK((l&2&5i )-5-曱氧基-2-((35)-2-氧代-3-((6-(三氟曱基)-4-喹唑淋基)氨基)-l-吡咯烷基)環己基)甲基)乙 酰胺或其藥學上可接受的鹽。
12. —種化合物，其選自(i) #-((17 ，2&5及)-5-(異丙氨基)-2-((35>2-氧代-3-((6-(三氟曱基)-4-喹唑啉基)氨基)-l-吡咯烷基)環己基)乙酰胺；AK( 1凡2&5/ )-5-氨基-2-((36>2-氧代-3-((6-(三氟曱基)-4-喹唑啉 基)氨基)-l-吡咯烷基)環己基)乙酰胺；AH(l凡^，^)-5-(異丙基(曱基)氨基)-2-((35>3-((1-氧化-6-(三氟曱 基)-4-喹唑啉基)氨基)-2-氧代-l-吡咯烷基)環己基)乙酰胺；iV-((l/ ,2&5/ )-5-(異丙氨基)-2-((3Q-3-((l-氧化-6-(三氟曱基)-4-喹 唑啉基)氨基)-2-氧代-l-吡咯烷基)環己基)乙酰胺；和7V畫((l凡2&5i )-5-(叔丁氨基)-2-((35)-3-((l-氧化-6-(三氟曱基)-4-喹 唑啉基)氨基)-2-氧代-l-吡咯烷基)環己基)乙酰胺；或(ii) (i)的藥學上可接受的鹽。
13. —種藥用組合物，其包含權利要求1-12中任一項的化合物和 藥學上可接受的載體或稀釋劑。
14. 一種治療哺乳動物的疾病的方法，其包括向所述哺乳動物給 予治療有效量的權利要求1-12中任一項的化合物，其中所述疾病選自 糖尿病、肥胖癥、代謝綜合征、中風、神經病疼痛、缺血性心肌病、 牛皮癬、高血壓、硬皮病、骨關節炎、動脈瘤、發熱、心血管疾病、 克羅恩氏病、充血性心臟衰竭、自身免疫性疾病、fflV-感染、HIV相 關癡呆、牛皮癬、特發性肺纖維化、移植性動脈硬化、物理或化學誘 發的腦損傷、炎性腸道疾病、肺泡炎、結腸炎、全身性紅斑^^瘡、腎 毒性血清腎炎、腎小球性腎炎、哮喘、多發性硬化、動脈粥樣硬化、 血管炎、易損斑塊、類風濕性關節炎、再狹窄、靜脈新生血管內膜增 生、透析移植物新生血管內膜增生、動靜脈分流血管內膜增生、器官 移植、慢性同種異體移植腎病變和癌癥。
15. 權利要求14的方法，其中所述疾病選自糖尿病、肥胖癥、克 羅恩氏病、全身性紅斑狼瘡、腎小球性腎炎、多發性硬化、動脈粥樣 硬化、再狹窄和器官移植。
16. 權利要求14或15的方法，其中所述疾病選自多發性硬化、動 脈粥樣硬化、克羅恩氏病和糖尿病。
17. 權利要求14-16中任一項的方法，其中所述疾病為糖尿病。
18. 權利要求14-16中任一項的方法，其中所述疾病為動脈粥樣硬化。
19. 權利要求14-16中任一項的方法，其中所述疾病為克羅恩氏病。
20. 權利要求14-16中任一項的方法，其中所述疾病為多發性硬化。
全文摘要
本發明一般涉及具有意外的所需藥理學性質組合的趨化因子受體活性調節劑。本發明也涉及含有這些調節劑的藥用組合物，及使用該調節劑作為治療和預防炎性疾病、過敏性疾病、自身免疫性疾病、代謝性疾病、癌癥和/或心血管疾病、尤其是糖尿病、克羅恩氏病、動脈粥樣硬化及多發性硬化的藥物的方法，以及制備化合物及其中間體的方法。在本文中也提供活性化合物的代謝物，也提供藥用組合物及其用途。
文檔編號C07D403/12GK101568532SQ200780036308
公開日2009年10月28日 申請日期2007年7月26日 優先權日2006年7月28日
發明者A·斯里瓦斯塔瓦, J·海尼斯, M·G·楊, P·H·卡特, R·J·榭尼, 肖自力, 高壽成 申請人:百時美施貴寶公司